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La regulación del pH sanguíneo es crucial porque si aumenta o disminuye se alteran funciones como: La actividad enzimática Los sistemas de transporte.

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2 La regulación del pH sanguíneo es crucial porque si aumenta o disminuye se alteran funciones como: La actividad enzimática Los sistemas de transporte La contractilidad muscular, incluida la del corazón La concentración plasmática de calcio ionizado La proliferación celular La resistencia vascular La interacción entre la Hb y el O 2

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6 Manejo tubular del bicarbonato A.Túbulo proximal; B. Célula intercalada alfa. C. Célula intercalada beta. H+ATPasa puede generar un gradiente de 3 unidades de pH y el NHE de 1. PKA inhibe y PKC estimula al NHE Tipo 2 Tipo 4 En el TP: se reabsorben 2/3 debido al NHE3 y 1/3 a la bomba.

7 Topology of NBCe1-A J Am Soc Nephrol 17: 2368–2382, 2006

8 Dendrograma de los transportadores de bicarbonato de la familia SLC4 J Am Soc Nephrol 17: 2368–2382, 2006 En TCP En cels intercaladas del TC. También en los GR. En RAGAH y TCD Un Na +, 2 bicarbonatos (en misma dirección que el Na + ) y un Cl - en dirección opuesta. Regulan pHic. En RAGAH

9 Acidez Titulable Excreción de amonio pKa´s: buffer fosfatos: 6.8 buffer creatinina: 5 buffer ac. úrico: 5.75 α

10 Ammonia transport along the various renal epithelial segments. Ammonia is primarily produced in the proximal tubule. It is preferentially secreted into the luminal fluid through mechanisms which involve NHE-3-mediated Na + /NH 4 + exchange, NH 4 + transport through Ba 2+ -inhibitable K + channels, and an uncharacterized NH 3 transport pathway. Ammonia is reabsorbed by the TAL through a process primarily involving Na + -K + -2Cl cotransporter (NKCC2)-mediated NH 4 + reabsorption. Recycling of ammonia through secretion in the DTL results in ammonia delivery to the turn of the loop of Henle that exceeds total excreted ammonia. NH 4 + reabsorption in the TAL, however, results in total ammonia delivery to distal nephron segments that accounts for only a minority of total excreted ammonia. Ammonia secretion in the collecting duct involves parallel H + and NH 3 secretion. Numbers in blue reflect proportion of total urinary ammonia delivered to indicated sites. Specific details of ammonia secretion in each of these nephron segments are provided in the text.

11 Am J Physiol Renal Physiol January; 300(1): F11–F23. Texto de la figura anterior

12 Ammonia transport in the proximal tubule. Ammonia is produced in the proximal tubule primarily from metabolism of glutamine and occurs primarily in the mitochondria. The enzymatic details of ammoniagenesis are not shown. Three transport mechanisms appear to mediate preferential apical ammonia secretion. These include Na + /NH 4 + exchange via NHE-3, parallel NH 3 secretion and NHE-3-mediated Na + /H + exchange, and a Ba 2+ -sensitive NH 4 + conductance likely mediated by apical K + channels. HCO 3 is produced in equimolar amounts as NH 4 + in the process of ammoniagenesis and is primarily transported across the basolateral plasma membrane by NBCe1. Minor components of basolateral NH 4 + uptake via Na + -K + -ATPase and by basolateral K + channels are not shown Ammonia reabsorption in the TAL. The primary mechanism of ammonia reabsorption in the TAL is via substitution of NH 4 + for K + and transport by NKCC2. Electroneutral K + /NH 4 + exchange and conductive K + transport are also present, but are quantitatively less significant components of apical K + transport. Diffusive NH 3 transport across the apical plasma membrane is present, but is not quantitatively significant. Cytosolic NH 4 + can exit via basolateral NHE-4. A second mechanism of basolateral NH 4 + exit may involve dissociation to NH 3 and H +, with NH 3 exit via an uncharacterized, presumably diffusive, mechanism and buffering of intracellular H + released via sodium-bicarbonate cotransporter NBCn1-mediated HCO 3 entry Transporte del NH 3 /NH 4 + en el TP Transporte del NH 3 /NH 4 + en la RAGAH

13 Model of collecting duct ammonia secretion. In the interstitium, NH 4 + is in equilibrium with NH 3 and H +. NH 3 is transported across the basolateral membrane through both Rhesus glycoproteins Rhbg and Rhcg. In the IMCD, basolateral Na + -K + -ATPase is a major mechanism of basolateral NH 4 + uptake, followed by dissociation of NH 4 + to NH 3 and H + (grey lines). Intracellular NH 3 is secreted across the apical membrane by apical Rhcg. H + secreted by H + -ATPase and H + -K + -ATPase combine with luminal NH 3 to form NH 4 +, which is trapped in the lumen. In addition, there may also be minor components of diffusive NH 3 movement across both the basolateral and apical plasma membranes (dotted lines). The intracellular H + that is secreted by H + -ATPase and H + -K + -ATPase is generated by carbonic anhydrase (CA) II-accelerated CO 2 hydration that forms carbonic acid, which dissociates to H + and HCO 3. Basolateral Cl /HCO 3 exchange transports HCO 3 across the basolateral membrane; HCO 3 combines with H + released from NH 4 +, to form carbonic acid, which dissociates to CO 2 and water. This CO 2 can recycle into the cell, supplying the CO 2 used for cytosolic H + production. The net result is NH 4 + transport from the peritubular space into the luminal fluid. In the non-A, non-B cell, which lacks substantial basolateral Rhcg expression, Rhbg is likely the primary basolateral NH 3 transport mechanism. The B-type intercalated cell, which lacks detectable Rhbg and Rhcg expression, likely mediates transcellular ammonia secretion through mechanisms only involving lipid-phase NH 3 diffusion and thus transports ammonia at significantly slower rates. Expression of Rhbg and Rhcg in different intercalated cell populations. The expression and localization of Rhbg and Rhcg differ in the type A, type B, and non-A, non-B intercalated cells. The type A intercalated cell, characterized by apical H + -ATPase and basolateral AE1, expresses apical and basolateral Rhcg and basolateral Rhbg. The type B intercalated cell, characterized by apical pendrin and basolateral H + -ATPase, does not express either Rhbg or Rhcg detectable by immunohistochemistry. The non-A, non-B intercalated cell, characterized by apical pendrin and apical H + -ATPase, expresses apical, but not basolateral, Rhcg and expresses basolateral Rhbg. This figure is based on a drawing originally prepared by Dr. Ki-Hwan Han. Transporte del NH 3 /NH 4 + en el TC

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15 ENAR = V o ([NH 4 + ] + AT - [ HCO 3 - ])

16 Esta regulación ocurre sobre todo en el TP y TC. En el TP: 1. Factores que estimulan al NHE también favorecen la reabsorción de HCO 3 - : contracción del LEC, ANGII, pHic, SS. Factores que inhiben NHE disminuyen reabsorción de HCO 3 - : pHic. 2. MF de HCO 3 - = reabsorción 3. Actividad de AC 4. Producción de amonio cuando pHic y por los GCs 5. Pa CO2 secreción de H+ y la reabsorción de HCO [K+]p: activa NHE y el NBCe1 por efecto en pHic. Estimula síntesis de amonio 7. ET-1 y GCs (ambos liberados ante acidosis ic): estimulan al NHE3 y al NBCe1. 8. PTH: la reabsorción de fosfatos en el TP

17 En TC: 1. Aldosterona favorece la acidificación urinaria 2. [K+]p en c. intercaladas alfa: activa H+/K+ATPasa 3. En acidosis se estimulan los Rhbg y Rhcg. En alcalosis: c. intercaladas alfa beta.

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20 BufferpKaBufferpKa HCO 3 - /CO 2 6.1Lact - /Ac láctico3.9 NH 3 /NH Acet - /Ac acet3.6 HPO 4 2- /H 2 PO 4 - Para otros 2: 6.8 (2.1 y 12.4) Hb oxigenada Hb desoxigenada Citr 3- /Citr OH but - /OH butírico 4.8 Urato - /Ac úrico5.75Creat - /Creat5.0

21 Capacidad buffer total de la sangre ( ): aproximadamente 80 sl (mEq/L/unidad pH): 55 sl del buffer de bicarbonato abierto (si fuera cerrado sería solo 2.6 sl) y 25 de los no bicarbonato. Del plasma, no bicarbonato: 5 sl. Estos dependen del rango de titulación. Recordar que buffer del bicarbonato (abierto) : 2.3 sl/mmol y el de HPO 4 2- (cerrado) 0.58 sl/mmol.

22 LICLEC Bicarbonato36%86% No bicarbonato64%14% Distribución de la capacidad buffer según tipo y ubicación de los buffers En el organismo el estado de los buffers se determina según el principio isohídrico: [H+] = K a1 [H 2 CO 3 ]/[HCO 3 - ] = K a2 [H 2 PO 4 - ]/[HPO 4 2- ] = K a3 [ProtH + ]/[Prot - ]

23 PromedioRango Sangre arterial pH P CO2 (mmHg) [HCO 3 - ] Sangre venosa pH P CO2 (mmHg) [HCO 3 - ] Valores normales de los gases sanguíneos

24 Valores normales de los gases sanguíneos se ven modificados ante ciertas situaciones como: posición acostada P aCO2 tiende a estar de 3 a 4 mmHg más alta que en posición de pie o sentada. Las mujeres durante la fase luteínica del ciclo ovárico presentan P aCO2 de 2 a 4 mmHg más baja que durante la fase proliferativa. Durante el embarazo se desarrolla una hipocapnia marcada, especialmente en el último trimestre del embarazo: P aCO mmHg. Con la edad: niños P aCO mmHg (hasta los 3 años de edad), idénticas a la del adulto después de los 17 años. Dieta: carnívora: descenso en concentración de bicarbonato. Altura a la que se habita: hipocapnia por hiperventilación.

25 4 Chronic

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30 Nomograma de Davemport (instrumento gráfico de cálculo)

31 Brecha Aniónica o Anion Gap AG = [Na+] p - ([Cl-] p + [HCO 3 - ] p ) valor normal: 9-13 mEq/L Se utiliza en AcM: Con AG nl con [Cl - ]: acidosis tubulares renales, AcM secundarias a diarrea Con AG y normocloremia: ac. láctica, cetoacidosis, intoxicación por salicilato.

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33 Estos factores aumentan la ENAR cuando existe una acidosis Tanto la ET-1 como los GCs se liberan ante la pHic. ET-B R= NHE3 y NBCe1 ARNm de NHE3 y NBCe1 Fosfatos en orina = AT Probablemente ET-1 y GCs estimulan transportadores involucrados en reabsorción de bicarbonato

34 TrastornoTiempo para alcanzar la compensación Límite de la compensación Ac Metab12-24 hPaco 2 de 10 mmHg Alk Metab24-36 hPaco 2 de 55 mmHg Ac R Ag5-10 min[HCO 3 -] de 30 mEq/L Ac R Cr72-96 h[HCO 3 -] de 45 mEq/L Alk R Ag5-10 min[HCO 3 -] de mEq/L Alk R Cr48-72 h[HCO 3 -] de mEq/L Tiempo necesario para alcanzar la compensación y límite de esta según el tipo de trastorno ácido-base Kraut JA, Madias NE. Approach to patients with acid-base disorders. Respiratory Care (4)

35 [Lactato]p = 1-2 mEq/L [C. cetónicos]p = mg/dL Osmolal gap: diferencia entre la osmolalidad medida y la calculada d-lactic acid: producido por bacterias Gram (+) Algoritmo para el estudio de pacientes con acidosis metabólica Ethylene glycol

36 xq [H+]ic = reabs HCO 3 -, NH 4 +, H+/K+ ATPasa

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