RANELATO DE ESTRONCIO DRA. CARMEN TROYA de SOTO GINECÓLOGA OBSTETRA

Presentación del tema: "RANELATO DE ESTRONCIO DRA. CARMEN TROYA de SOTO GINECÓLOGA OBSTETRA"— Transcripción de la presentación:

1 RANELATO DE ESTRONCIO DRA. CARMEN TROYA de SOTO GINECÓLOGA OBSTETRA
MSPOG, MCOPOS,FACOG,FASCCP, FIMS

2 CICLO DE REMODELADO ÓSEO
seno endosteal monocito Pre-osteoclasto Pre-osteoblasto Osteoclasto Osteoblasto Cèlula de revestimiento Osteocito Macròfago Osteoide Hueso Nuevo Hueso viejo

3 OSTEOBLASTO: JUGADOR ESTRELLA EN LA OSTEOPOROSIS
SON RESPONSABLES DE LA FORMACIÓN ÓSEA CONTROLAN LA FORMACIÓN Y LA ACTIVIDAD DE LOS OSTEOCLASTOS

4 FACTOR NUCLEAR-KAPPA B ( NF-kB)
Factor de transcripción nuclear identificado en capaz de unirse específicamente a secuencias de las cadena Kappa de las inmunoglobulinas Controla la expresión de muchos otros genes involucrados en la respuesta inmune e inflamatoria Previene la apoptosis o muerte celular

5 RANKL : EL LIGANDO (LIGANDO DEL RECEPTOR DEL ACTIVADOR DEL FACTOR NUCLEAR KAPPA-B)
-FACTOR EN LA MEMBRANA DE LAS CÉLULAS OSTEOBLÁSTICAS INMADURAS -MIEMBRO DE LA FAMILIA DE LIGANDOS DEL FNT -POLIPÉPTIDO DE 317 AA -SU MAYOR PRODUCCIÓN EN EL HUESO Y EN LA MO Y TEJIDO LINFOIDE -EL MRNA SE ENCUENTRA ADEMÁS EN CEREBRO , CORAZÓN, RIÑÓN, MÚSCULO ESQUELÉTICO, PIEL. -PRODUCCIÓN MÁXIMA EN LAS CÉLULAS INDIFERENCIADAS DEL ESTROMA Y SE REDUCE A MEDIDA QUE MADURA EL FENOTIPO OSTEOBLÁSTICO

6 RANKL SE REQUIERE PARA LA ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN OSTEOCLÁSTICA
ESTIMULA LA DIFERENCIACIÓN, SOBREVIDA Y FUSIÓN DE CÉLULAS PRECURSORAS DE LOS OSTEOCLÁSTOS ACTIVA OSTEOCLASTOS MADUROS Y PROLONGA SU LAPSO DE VIDA POR INHIBICIÓN DE LA APOPTOSIS. AUMENTA EL POOL DE OSTEOCLASTOS ACTIVOS CAPACES DE FORMAR LAGUNAS DE RESORCIÓN ÓSEA AUMENTAR EL RANKL: OSTEOPOROSIS SEVERA, SEVERA HIPERCALCEMIA SE REQUIERE PARA LA ACTIVACIÓN Y DIFERENCIACIÓN OSTEOCLÁSTICA SU EFECTO ESTÁ MEDIADO POR SU UNIÓN A UN RECEPTOR AL QUE ACTICAN: EL RANK

7 RANK : EL RECEPTOR (RECEPTOR DEL ACTIVADOR DEL FACTOR NUCLEAR KAPPA-B)
PROTEÍNA TRANSMEMBRANA DE 616 AA. SU EXPRESIÓN ESTÁ DADA POR LOS OSTEOCLASTOS, CÉLULAS B Y T, CÉLULAS DENDRÍTICAS Y FIBROBLASTOS SU ACTIVACIÓN INDUCE LA OSTEOCLASTOGÉNESIS SU PRESENCIA ES ESENCIAL PARA LA DIFERENCIACIÓN Y ACTIVACIÓN OSTEOCLÁSTICA

8 OPG : OSTEOPROTEGERINA ( FACTOR INHIBIDOR DE LA OSTEOCLASTOGÉNESIS)
PERTENECE A SUPERFAMILIA DE RECEPTORES DE FNT GEN EN CROMOSOMA 8Q23-24 PROPÉPTIDO DE 401 AA, PR 380 AA NO TIENE DOMINIO TRANSMEMBRANA EN HUESO, ES PRODUCIDA PRINCIPALMENTE POR CÉLULAS DE LA LÍNEA OSTEOBLÁSTICA, CON MÁS PRODUCCIÓN EN CÉLULAS MÁS DIFERENCIADAS AMGEN,INC,GROUP,USA SNOW BRAND MILK GROUP,JAPON INHIBE LA MADURACIÓN DE LOS OSTEOCLASTOS Y SU ACTIVACIÓN, INDUCIENDO SU APOPTOSIS SOBRE EXPRESIÓN DE OPG: OSTEOPETROSIS

9 INTERRELACIÓN OSTEOBLASTO-OSTEOCLASTO
PARA DIFERENCIARSE Y MADURAR LAS CÉLULAS DE EXTIRPE OSTEOCLÁSTICAS DEBEN TENER CONTACTO DIRECTO CON LOS OSTEOBLASTOS ESTA INTERRELACIÓN SE LOGRA MEDIANTE LA UNIÓN DE UN RECEPTOR A SU LIGANDO, PRESENTES EN SUS RESPECTIVAS MEMBRANAS SI HAY SUFICIENTE OPG EN EL MEDIO, SE UNIRÁ AL RANKL DE LOS OSTEOBLASTOS IMPIDIENDO SU INTERACCIÓN CON EL RANK DE LOS PRECURSORES OSTEOCLÁSTICOS ESTA ACCIÓN FRENARÁ EL PROCESO DE FUNCIONALIZACIÓN OSTEOCLÁSTICA

10 CICLO DE REMODELADO ÓSEO
seno endosteal monocito PRE-OSTEOCLASTO (RANK) Pre-osteoblasto (RANK-L) OSTEOCLASTO (RANK) OSTEOCITO (INICIA SEÑAL) OSTEOBLASTO: (OPG) Cèlula de revestimiento Macròfago OSTEOIDE: Osteocito inicia señal Hueso Nuevo Hueso viejo

11 RANELATO DE ESTRONCIO

12 ¿QUÉ ES EL RANELATO DE ESTRONCIO?
Introducción a Ranelato de Estroncio ¿QUÉ ES EL RANELATO DE ESTRONCIO? Pero, ¿qué es el Ranelato de Estroncio?: El Ranelato de Estroncio es un fármaco innovador para el tratamiento de la osteoporosis. El la sal diestróncica del ácido 5-[bis(carboximetil)amino]-2-carboxi-4-ciano-3-tiofenoacético. Se trata de una sal divalente de estroncio, cuya estructura molecular aparece en la diapositiva de arriba. Contiene 2 átomos de estroncio estable por molécula y una parte orgánica, el ácido ranélico. ES UNA SAL DIVALENTE DE ESTRONCIO: C11 H6 N2 O3 S SR2, UN COMPUESTO QUE CONTIENE 2 ÁTOMOS DE ESTRONCIO ESTABLE (NO RADIOACTIVOS) POR MOLÉCULA ORGÁNICA (ÁCIDO RANÉLICO) 12

13 Introducción a Ranelato de Estroncio
¿QUÉ ES EL ESTRONCIO ? PARTE ACTIVA DEL RANELATO DE ESTRONCIO Be Mg UN OLIGOELEMENTO NATURAL - QUÍMICAMENTE SIMILAR AL CALCIO Y AL MAGNESIO PRESENTE EN TEJIDOS BLANDOS, SANGRE, DIENTES Y HUESO Ca El Estroncio es la parte activa de la molécula de Ranelato de Estroncio. El estroncio es un oligoelemento, químicamente similar al Calcio y al Magnesio y está situado en la misma columna de la tabla periódica que ellos. (Número atómico del Estroncio: 38. Peso atómico = 87,62. Símbolo: Sr.) El estroncio se puede encontrar en el agua, en la tierra, en las plantas e incluso en el cuerpo humano (existen trazas de estroncio en tejidos blandos, sangre, dientes y hueso): - Una dieta normal contiene entre y µmol de estroncio. - Niveles fisiológicos del estroncio en el plasma humano son de entre 0.11 y 0.31 µmol/l. Ya en 1910, se describió por primera vez que el Estroncio tenía efectos sobre el metabolismo óseo. Sr 1910: 1ª REFERENCIA A LA ACTIVIDAD DEL SR SOBRE EL METABOLISMO ÓSEO Ba Ra 13

14 Introducción a Ranelato de Estroncio ¿QUÉ ES EL ÁCIDO RANÉLICO?
PARTE INACTIVA DE LA MOLÉCULA  INCREMENTA LA BIODISPONIBILIDAD DEL SR FUE ELEGIDO ENTRE 24 SALES DIFERENTES POR SUS PROPIEDADES FÍSICOQUÍMICAS, FARMACOLÓGICAS Y TOXICOLÓGICAS METABOLISMO Y FARMACOCINÉTICA: APENAS SE ABSORBE: BIODISPONIBILIDAD DEL 2,5 - SE ELIMINA POR HECES El Ácido Ranélico es la parte orgánica de la molécula del Ranelato de Estroncio. El Ácido Ranélico no tiene ninguna actividad farmacológica pero es necesario para facilitar la absorción del Estroncio, de hecho contribuye en buena parte a la eficacia de Protelos puesto que incrementa la biodisponibilidad del estroncio. El Ácido Ranélico fue elegido por sus propiedades fisicoquímicas (estabilidad e hidratación ), farmacológicas y toxicológicas. La mayor parte del Ácido Ranélico no se absorbe (Biodisponibilidad del 2,5) siendo eliminado por heces. La poca cantidad que es absorbida se elimina casi toda por orina. 14

15 ACTIVIDAD FORMADORA ÓSEA
RANELATO DE ESTRONCIO Mecanismo de acción FORMACIÓN ÓSEA RESORCIÓN ÓSEA RANELATO DE ESTRONCIO + Pre-OB Pre-OC REPLICACIÓN RANELATO DE ESTRONCIO DIFERENCIACIÓN OB OB OB OC RANELATO DE ESTRONCIO - Las propiedades de Protelos pueden ser comprendidas fácilmente con este esquema, a partir de los estudios llevados a cabo por el Prof. Marie: Protelos estimula la diferenciación y la replicación de los pre-osteoblastos, aumentando así la actividad de los osteoblastos maduros que conduce a un aumento en la síntesis de matriz ósea (más formación ósea). Por otro lado, Protelos inhibe la diferenciación de los pre-osteoclastos en osteoclastos y disminuye así la actividad de resorción del hueso por parte de estos (menos destrucción ósea). En definitiva, PROTELOS tiene un innovador mecanismo de acción porque aumenta la formación ósea a la vez que disminuye la resorción ósea. - Es importante resaltar que las dosis utilizadas a nivel experimental en cada uno de los modelos son equivalentes a la dosis terapéutica de Protelos utilizada en humanos en los ensayos clínicos. ACTIVIDAD FORMADORA ÓSEA ACTIVIDAD RESORTIVA ÓSEA + RANELATO DE ESTRONCIO HUESO PJ Marie y cols. Calcif Tissue Int. 2001;69: 15

16 RECEPTORES DE CANALES DE CALCIO (CALCIUM SENSING RECEPTOR: CaSR)
OSTEOBLASTO OSTEOCLASTO DISMINUYE RANKL AUMENTA OPG DIFERENCIACIÓN OSTEOBLASTOS SÍNTESIS COLÁGENO TIPO I MINERALIZACIÓN ÓSEA INHIBICIÓN LA DIFERENCIACIÓN Y ACTIVIDAD DEL OSTEOCLASTO AUMENTA LA APOPTOSIS DEL OSTEOCLASTO

17 RANELATO DE ESTRONCIO EN LA PROLIFERACIÓN DE LOS OSTEOBLASTOS: PAPEL DE LOS RECEPTORES
CaSR+/+ osteoblastos PROLIFERACION ? ERK1/2 CaSR CaSR-/- osteoblastos Methods In vitro study performed using osteoblastic cells from mouse calvariae expressing or not CaSR Assessment of cell proliferation using BrDU Elisa assays Assessment of ERK1/2 phosphorylation by western blot analysis Results: Protelos induced pre-osteoblast replication in presence and also in absence of CaSR expression.  a distinct mechanism from CaSR may be involved in the effect of Protelos on preosteoblast proliferation. UN RECEPTOR DIFERENTE DE EL CASR PUEDE ESTAR ENVUELTO EN EL EFECTO DEL RANELATO DE ESTRONCIO SOBRE LA PROLIFERACIÓN. AMBOS RECEPTORES PUEDEN ACTUAR SIMULTANEAMENTE. Fromingué O et al. Osteoporos Int. 2006;17:S P342.

18 RANELATO DE ESTRONCIO Mecanismo de acción
Replicación Pre-osteoblasto Pre-osteoclastos  Formación ósea Osteoblastos  Resorción ósea Osteoclastos Actividad Síntesis de matriz ósea Efecto dual de in vitro Diferenciación CaSR + ¿Otros? Apoptosis  OPG RANK RANKL libre - En este esquema podemos ver con más detalle los distintos niveles a los que actúa Protelos: Aumenta la formación ósea al actuar a nivel del CaSR (receptor sensor del calcio) del preosteoblasto, aunque se ha visto que tiene que haber más receptores implicados. Actúa también aumentando la expresión de OPG (osteoprotegerina) por parte del osteoblasto, la cual compite con el sistema RANK-RANKL, lo que lleva a una disminución de la diferenciación de los preosteoclastos, lo que se traduce en una disminución de la resorción ósea. A nivel de la disminución de la resorción ósea, Protelos disminuye también directamente la propia diferenciación de los osteoclastos. 18

19 ↘ Resorción (actividad)
MECANISMO DE ACCIÓN + ↗ Formación de hueso ↘ Resorción (actividad) ⊝ RE - OSTEOPROTEGERINA Pre-OB Pre-OC  CaSR OC OB Único doble mecanismo de acción Marie 2001 OC: Osteoclast OB: Osteoblast CaSR: Calcium Sensing Receptor

20 Proteína no-colágeno (10-3 dpm/well)
RANELATO DE ESTRONCIO INCREMENTA LA SÍNTESIS DE COLÁGENO Y PROTEÌNA NO COLÀGENA POR LOS PRE-OSTEOBLASTOS Y LOS OSTEOBLASTOS Proteína no-colágeno (10-3 dpm/well) control 10-5M 10-4M 10-3M RE * Colágeno (10-3 dpm/well) control 10-5M 10-4M 10-3M RE * The last part of the study leaded to validate the ability of PROTELOS to increase collagen or non-collagen protein synthesis by 35% in preosteoblasts and osteoblasts. Osteoblastos Pre-osteoblastos Mean±SEM * :p<0.05 vs. control Canalis E et al. Bone

21 Determinantes de la calidad ósea  DE LA RESISTENCIA ÓSEA
RANELATO DE ESTRONCIO Calidad ósea Determinantes de la calidad ósea DENSIDAD MINERAL ÓSEA MICROARQUITECTURA TRABECULAR GEOMETRÍA CORTICAL - Además de la densidad mineral ósea (DMO) recordemos que otros determinantes fundamentales de la calidad ósea son: La microarquitectura trabecular: varios parámetros como el volumen óseo trabecular, el número y grosor de las trabéculas así como las conexiones y espacios de separación entre estas son fundamentales para asegurar la resistencia del tejido óseo. La geometría cortical: dimensiones, grosor, etc. Y por último, la estructura de los cristales y los procesos de mineralización ósea, que es fundamental preservarlos para evitar problemas a largo plazo:  Una hipermineralización podría conducir a un aumento de la fragilidad del hueso (lo que ocurre con el hueso congelado).  Una hipomineralización podría conducir a unos huesos fácilmente deformables (osteomalacia). Vamos a ver como actúa Protelos sobre cada uno de estos factores. MINERALIZACIÓN ÓSEA Y ESTRUCTURA DE LOS CRISTALES  DE LA RESISTENCIA ÓSEA 21

22 RANELATO DE ESTRONCIO AUMENTA LA DMO SOBRE 8 AÑOS
TROPOS Columna lumbar DMO Cuello Femoral DMO Cambios relativos del basal (%) Cambios relativos del basal (%) Ranelato de Estroncio Ranelato de Estroncio + 20.2% + 11.3% *** *** Placebo Placebo Reginster JY, et al. Arthritis Rheum. 2008;58(6): ***P<0.001

23 µCT 3D : MICROESTRUCTURA DE HUESO TRABECULAR Y CORTICAL A LOS 36 MESES
RANELATO DE ESTRONCIO Calidad ósea µCT 3D : MICROESTRUCTURA DE HUESO TRABECULAR Y CORTICAL A LOS 36 MESES A partir de biopsias transiliacas obtenidas en pacientes de los estudios SOTI y TROPOS, se pudieron examinar 41 biopsias y obtener imágenes 3D- micro CT. En comparación con placebo, se pudo ver que PROTELOS, de una forma estadísticamente significativa: disminuye la separación trabecular en un 16%. aumenta el grosor cortical en un 18%. aumenta el número de trabéculas en un 14%. Placebo RANELATO DE ESTRONCIO Nº TRABECULAS: + 14% SEPARACIÓN TRABECULAR:-16% 3D-micro CT images courtesy of Y. Jiang, University of California, VAMC, San Francisco, CA, USA and H.K. Genant, Synarc, Inc, San Francisco, CA, USA. Jiang Y, et al. Osteoporos Int. 2006;18:2(OC40). 23

24 RE ASEGURA UNA MINERALIZACIÓN
RANELATO DE ESTRONCIO Calidad ósea RANELATO DE ESTRONCIO NO ALTERA LA ESTRUCTURA Y TAMAÑO DE LOS CRISTALES LA MAYOR PARTE DEL ESTRONCIO SE ADSORBE A LA SUPERFICIE DE LOS CRISTALES ÓSEOS  NO SE ABSORBE SÓLO UN CA. DE CADA 10 PUEDE SER REEMPLAZADO POR EL ESTRONCIO. LA CONCENTRACIÓN DE ESTRONCIO EN EL MINERAL ÓSEO NUNCA EXCEDE DEL 1,6% EL MANTENIMIENTO DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LOS CRISTALES DEMUESTRA LA SEGURIDAD ÓSEA DE RE RE ASEGURA UNA MINERALIZACIÓN ÓSEA NORMAL - El hecho de que la mayor parte del estroncio no pase a formar parte de los cristales (no se absorbe) sino que se mantenga adsorbido a su superficie es una garantía para asegurar la estructura de estos cristales. - Sólo una pequeña porción de estroncio se introduce en los cristales sustituyendo como máximo a uno de cada 10 calcios, lo cual no afecta a la estructura, forma y tamaño de los cristales. Lógicamente este proceso de sustitución se produce fundamentalmente en el hueso nuevo. Farlay D & Boivin G et al. J. Bone Miner. Res. 2005 24

25 RANELATO Calidad ósea RANELATO DE ESTRONCIO: NO PRODUCE CAMBIOS EN EL GRADO DE MINERALIZACIÓN ÓSEA 0 Mg./Kg./d 200 Mg./Kg./d 500 Mg./Kg./d 1250 Mg./Kg./d % del nº de medidas - Para estudiar el grado de mineralización (g/cm3) ósea se evaluaron microrradiografías cuantitativas en cuatro grupos de monos. - Se obtuvo una curva de distribución (curva de Gauss), en la que se puede ver que el grado medio de mineralización no cambia en función de la dosis: las curvas (incluida la del placebo) se superponen entre si.   - Esto demuestra la ausencia de hipermineralización con el tratamiento con PROTELOS (y por tanto la ausencia de riesgo de producir un hueso más frágil).  Si Protelos hubiera aumentado el grado de mineralización como lo hacen los bisfosfonatos, la curva del incremento de dosis estaría desplazada a la derecha. Por otra parte, si el mismo experimento se hubiese realizado con un tratamiento de teriparatida (PTH) el hueso se habría mineralizado menos y la curva estaría desplazada a la izquierda.   Por tanto, PROTELOS preserva el proceso de mineralización ósea.  - En este mismo estudio se demostró también que, después de seguir un tratamiento con PROTELOS, no hubo cambios significativos en las características de los cristales. (g/cm3) Monos, 1-año de tratamiento Microrradiografía – cresta Iliaca Farlay D & Boivin G et al. J. Bone Miner. Res. 2005 25

26 RANELATO DE ESTRONCIO ES CAPTADO PRINCIPALMENTE EN EL HUESO RECIÉN FORMADO
EL HUESO TRATADO CON RANELATO DE ESTRONCIO TIENE UNA MINERALIZACIÓN HETEROGÉNEA: LA CAPTACIÓN DEL ESTRONCIO OCURRE DENTRO DEL HUESO CORTICAL Y TRABECULAR CONCENTRACIONES MAYORES DE ESTRONCIO EN EL HUESO NUEVO QUE EN EL VIEJO Microradiograph of an iliac bone section from a monkey having received strontium ranelate (1250 mg/kg/day for 52 weeks), illustrating the diversity of the degree of mineralisation of bone in the different basic structural units (several recently deposited bone packets show a low degree of mineralisation and are located close to interstitial oldest bone tissue having a high degree of mineralisation). Farlay D et al. JBMR 2005

27 OBJETIVOS PRINCIPALES
RANELATODE ESTRONCIO OBJETIVOS PRINCIPALES SOTI TROPOS Demostrar la eficacia de RE, 2 g/día, en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales Demostrar la eficacia de RE, 2 g/día, en la reducción del riesgo de fracturas no vertebrales Criterios principales de inclusión SOTI TROPOS - Los objetivos principales de estos estudios ya se han mencionado anteriormente. - Las diferencias en los criterios de inclusión entre SOTI & TROPOS están basadas en la edad en que ocurren las fracturas estudiadas y en el principal criterio de valoración. En el estudio SOTI, las pacientes tenían que tener al menos una fractura vertebral previa. En TROPOS este requisito no era necesario. Mujer caucásica > 74 años (ó > 70 años con factores de riesgo) DMO del cuello femoral < g/cm2 Mujer caucásica > 50 años Al menos una fractura vertebral previa DMO de la espina lumbar < g/cm2 27

28 RANELATO DE ESTRONCIO Fase III
DISEÑO DE LOS ESTUDIOS Estudios aleatorios, doble-ciego, controlados con placebo 12 paises (Europa y Australia), 75 centros 2g/dia de RANELATO DE ESTRONCIO por via oral Los pacientes recibieron suplementos de Ca/vitamin D M0 M12 M24 M36* M48 M (meses) SOTI (FX Vertebral) N = 1649 R ANELATO Placebo - Se trata de estudios aleatorios, doble ciego y controlados con placebo. Las pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D en función de las necesidades detectadas en el estudio FIRST. - El periodo de tiempo en que se realizó el estudio FIRST varió entre 2 semanas y 6 meses, seleccionando las mejores candidatas en función a la conformidad que mostraron con el estudio y teniendo en cuenta los criterios de inclusión de SOTI y TROPOS. - Los estudios SOTI y TROPOS se diseñaron con 2 grupos de tratamiento en paralelo: uno tratado con 2gr/día de Protelos y el otro tratado con placebo. En el estudio SOTI, en el cuarto año de seguimiento la mitad de las pacientes tratadas con Protelos pasan a ser tratadas con placebo para evaluar los efectos del fármaco tras la retirada del tratamiento. - Los dos estudios fueron previstos para 5 años con un análisis principal a los tres años cuyos datos vamos a presentar a continuación: Análisis resultados SOTI. Análisis resultados TROPOS. Análisis de resultados IAE: Análisis integral de eficacia SOTI + TROPOS. Run-in FIRST (2 semanas - 6 meses) M0 M12 M24 M36* M48 M (meses) RANELATO TROPOS (Fx Periférica) N = 5091 Placebo SOTI TROPOS IAE análisis estadístico 28

29 PROTELOS INDUJO CAMBIOS EN MARCADORES BIOQUÍMICOS SÉRICOS DEL METABOLISMO ÓSEO
Mois PAO * P < 0,05 **P < 0,01 ***P < 0,001 1,2 0,8 0,4 - 200 400 600 pmol /L ng /ml s CTX P1CP 2 4 6 8 10 12 *** P1CP (µg/L) Meses bALP In SOTI, markers of bone formation – Bone Alkaline Phosphatases bALP, procollagene type 1C propeptide/ P1CP – and marker of bone resorption – C crsslink telopeptiques (serum) / s-CTX were dosed at M3, M6, M12, M24 and M36 in all patients of the treated and of the placebo group. As soon as the thrid month, bALP increase. Their increase is significantly higherin the treated group than in the placebo group at each assessment (+8,1% after 3 months, P < 0,001). P1CP also increase as soon as the 3rd month, wich confirms the action of Protelos on bone formation. At the 3rd month until the 6th month, s-CTX decrease in the treated group, then s-CTX remain at a lower level in the treated group than in the placebo group at each assessment (-12,2% after 3 month, P < 0,001). IDPS Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350:

30 RANELATO DE ESTRONCIO Fractura vertebral
Eficacia rápida y sostenida SOTI Pacientes (%) 35 5 10 15 20 25 30 N = 1442 placebo NNT= 9  RR: - 49% Al 1 año RANELATO ESTRONCIO 2g/día * - Demostración de la eficacia de Protelos en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales en pacientes con osteoporosis y fractura vertebral previa (osteoporosis establecida). Los resultados provienen del análisis SOTI. PROTELOS reduce de manera significativa el riesgo de fracturas vertebrales nuevas en el primer año de tratamiento (reducción del riesgo en un 49%) y en un periodo de 3 años (con una reducción del riesgo de un 41%). Estos resultados muestran el rápido efecto antiosteoporótico de PROTELOS, y el efecto mantenido del mismo. NNT => Número de pacientes necesario a tratar; significa el número de pacientes que necesitan ser tratadas con PROTELOS durante un periodo de 3 años para evitar una fractura vertebral. Esto sirve para medir la eficacia del tratamiento. A menor NNT mejor coste-efectividad del tratamiento.  RR: - 24% A los 5 años P <0.001 1 2 3 Años Sobre un periodo de 5 años: RR = 0.76; 95% CI [0.48;0.73] *P<0.001 Nº de pacientes con fracturas vertebrales RANELATO ESTRONCIO=139 placebo = 222 Meunier PJ y cols. N Engl J Med 2004;350: 30

31 RANELATO DE ESTRONCIO DISMINUYE LAS FRACTURAS DE CADERA SOBRE 3 Y 5 AÑOS
Reginster JY, et al. Arthritis Rheum. 2008;58(6): Reginster JY, et al. Calcif Tissue Int. 2007;80(Suppl.1):S47 (Abstract P036-T) Pacientes  74 años y con T-score ≤ − 2.4 SD lumbar y de cuello femoral Pacientes (%)  RR: - 45%  RR: - 43% P=0.036 P=0.049 TROPOS n=1128, RR= % CI [0.33; 0.97] ARR=3% n=1128, RR= % CI [0.30; 0.99] ARR=2.3% Placebo Ranelato de Estroncio Poblaciòn ITT

32 Eficacia en el total de fracturas
RANELATO DE ESTRONCIO Fracturas periféricas Eficacia en el total de fracturas Pacientes (%) Pacientes(%) 5 10 15 5 10 15 RR: - 16% RR: - 33% * Placebo Placebo * PROTELOS - Demostración de la eficacia de Protelos en la reducción de fracturas periféricas en pacientes osteoporóticas. - PROTELOS ha demostrado reducir de forma significativa el riesgo de experimentar nuevas fracturas periféricas ( RR = 16%) en el conjunto de la población ITT. Además, considerando la población que ha tomado PROTELOS periódicamente durante al menos los primeros 18 meses del estudio, se muestra también una significativa reducción del riesgo de experimentar nuevas fracturas periféricas ( RR = 33%). ITT: Protelos: n = 233; Placebo: n = 276. Pacientes con fractura. PP: Protelos: n = 111; Placebo: n = 236. Pacientes con fractura. PROTELOS Meses Meses 6 12 18 24 30 36 42 6 12 18 24 30 36 42 ITT: RR = % CI [0.702;0.995] *P=0.04 PP: RR = % CI [0.54;0.85] *P<0.001 Número de pacientes con fracturas no vertebrales: PROTELOS: n=233, placebo: n=276 PROTELOS: n=111, placebo: n=236 32

33 Reduce el riesgo de fractura vertebral independientemente de la DMO
RANELATO DE ESTRONCIO Eficacia antifractura Reduce el riesgo de fractura vertebral independientemente de la DMO 5 10 15 20 25 30 RR=0.61 CI( ) RR=0.28 CI( ) cadera Y columna T-score >-2.5 -2.5< cadera ó columna T-score  -1 Sin fractura prevalente N=176 cadera O columna T-score < -2.5 Con o sin fractura prevalente N=4906 P=0.045 P<0.001 Roux C et al. J Bone Min Res 2006; 21:  RR: - 72%  RR: - 39% DMO Pacientes (%) Placebo Protelos 2 g/d También se ha comprobado que Protelos reduce el riesgo de fractura vertebral independientemente de la densidad mineral ósea (DMO). Para la clasificación diagnóstica de las pacientes se calcularon T-scores de DMO en la columna lumbar y el cuello femoral utilizando una base de datos de referencia. Se utilizó la T-score de DMO basal para clasificarlas en pacientes con osteopenia y con osteoporosis: Se definió la osteopenia como una DMO > 2.5 DE por debajo del valor medio en una adulta joven en ambas localizaciones y < -1 (- 2.5 < T-score < -1) a nivel lumbar o del cuello femoral. Se definió la osteoporosis como una DMO < 2.5 DE por debajo del valor medio en una adulta joven (T-score < -2.5) en al menos una de las dos localizaciones. 33

34 REDUCE RR de FV independientemente de la severidad de la enfermedad
RANELATO DE ESTRONCIO Eficacia antifractura REDUCE RR de FV independientemente de la severidad de la enfermedad 15 30 45 1 2 RR=0.52 CI( ) RR=0.77 CI( ) RR=0.55 CI( ) N=2605 N=1110  N=1365 Nº fracturas vertebrales previas P<0.001  RR: -48%  RR: -45%  RR: -33% Placebo RANELATO DE ESTRONCIO 2 g/d Roux C et al. J Bone Min Res 2006; 21: Pacientes (%) Igualmente, Protelos reduce el riesgo de fractura vertebral independientemente de la severidad de la enfermedad. A partir de los mismos datos anteriores agrupados de los estudios SOTI y TROPOS, se ha comprobado que el tratamiento con Protelos disminuyó el riesgo de fracturas vertebrales en un: 48% en el caso de ninguna fractura vertebral previa. 45% en el caso de 1 fractura vertebral previa. 33% en el caso de 2 ó más fracturas vertebrales previas. 34

35 RANELATO DE ESTRONCIO Eficacia antifractura
DISMINUYE EL RIESGO DE FRACTURA VERTEBRAL INDEPENDIENTEMENTE DEL NIVEL DE LOS MARCADORES DE REMODELADO ÓSEO PRETRATAMIENTO A 3 años Placebo Protelos 5 10 15 20 25 30 Pacientes (%) SOTI & TROPOS Q1 P = 0.004  RR: - 32% Q2 P = 0.001  RR: - 39% Q3 P < 0.001  RR: - 43% Q4  RR: - 40% Cuartiles bALP También se ha comprobado que Protelos reduce el riesgo de fractura vertebral independientemente del nivel de los marcadores de remodelado óseo pretratamiento. A partir de los mismos datos anteriores agrupados de los estudios SOTI y TROPOS, se tomaron los valores basales de los marcadores óseos de formación (bALP; fosfatasa alcalina ósea) y de resorción (sCTX) de las pacientes y se estratificaron en cuartiles según los valores de los mismos. De este modo se puede observar que Protelos reduce el riesgo de fractura vertebral independientemente del nivel de la bALP basal (marcador de formación ósea). Collette J, et al. Osteoporos Int. 2007;18 (suppl 1):S (abstract P305). 35

36 RANELATO DE ESTRONCIO Eficacia antifractura
REDUCE EL RIESGO DE FRACTURA VERTEBRAL INDEPENDIENTEMENTE DE LA EDAD DE LA PACIENTE 15 30 45 50- 70 70-80  80 RR=0.63 CI( ) RR=0.68 CI( ) RR=0.58 CI( ) N=750 N=3437 N=895 Edad (años) P=0.013 P<0.001 P=0.003  RR: -37%  RR: -42%  RR: -32% Roux C et al. J Bone Min Res 2006; 21: Placebo Protelos 2 g/d Pacientes (%) Se ha comprobado que Protelos reduce el riesgo de fractura vertebral independientemente de la edad de la paciente. Se agruparon los datos de los estudios SOTI y TROPOS y se ha comprobado que el tratamiento con Protelos disminuyó el riesgo de fracturas vertebrales en un: 37% en las mujeres menores de 70 años. 42% en las mujeres entre 70 y 80 años. 32% en las mujeres de 80 años como mínimo. 36

37 Eficacia antifractura en jóvenes
RANELATO DE ESTRONCIO Eficacia antifractura en jóvenes Reduce el riesgo de fractura vertebral en pacientes jóvenes (50-65 años) 5 10 15 20 25 30 35 0-3 años P=0.006  RR: - 47% Pacientes (%) Placebo Protelos 353 pacientes entre 50 y 65 años del SOTI También se ha comprobado que Protelos reduce el riesgo de fractura vertebral en pacientes jóvenes (entre 50 y 65 años) después de 3 años de tratamiento. En este sentido, Protelos ha demostrado una reducción del riesgo relativo de fracturas vertebrales en pacientes jóvenes del 47%. Estos datos se han obtenido a partir de 353 pacientes del estudio SOTI cuyas edades estaban comprendidas entre los 50 y 65 años. Placebo N = 185 Protelos N = 168 Roux C et al. Ann Rheum Dis.2007;66(Suppl.11):681(LB0005). 37

38 RANELATO DE ESTRONCIO Eficacia antifractura > 80 años
RANELATO DE ESTRONCIO EN > DE 80 AÑOS: EL ÚNICO TRATAMIENTO CON EFICACIA ANTIFRACTURA NO VERTEBRAL RÁPIDA Y SOSTENIDA A favor de PROTELOS  RR Tras 1 año - 41% Fracturas no vertebrales P=0.027 Tras 3 años En pacientes mayores de 80 años, Protelos también es el único tratamiento que ha demostrado una eficacia antifractura no vertebral rápida y sostenida. Como en el caso anterior, se agruparon los datos de los estudios SOTI y TROPOS y se ha comprobado que el tratamiento con Protelos disminuyó el riesgo de fracturas no vertebrales en un: 41% tras un año de tratamiento. 31% tras dos años de tratamiento. 26% tras tres años de tratamiento. - 31% Fracturas no vertebrales P=0.011 Tras 5 años - 26% Fracturas no vertebrales P=0.019 0.5 1 1.5 Seeman E et al. JBMR 2006; 21(7): 38

39 RANELATO DE ESTRONCIO REDUCE EL RIESGO DE FRACTURA A TRAVÉS DEL TIEMPO
Riesgo Relativo y 95% IC Sobre 1 año  RR 0,48 F Vertebral Clìnica - 52% P=0.003 0,51 F Vertebral - 49% P<0.001 Sobre 3 años 0,62 F Vertebral Clìnica - 38% P<0.001 0,59 F Vertebral - 41% P<0.001 0,84 F No Vertebral - 16% P<0.05 0,81 F No Vertebral Mayor - 19% P<0.05 0,55 F Cadera * - 45% P<0.05 Sobre 5 años F Vertebral - 24% 0,76 P<0.001 F No Vertebral - 15% 0,85 P<0.05 F No Vertebral Mayor - 18% 0,82 P<0.05 F Cadera * - 43% 0,57 P<0.05 0,5 1 1,5 * Pacientes osteoporòticas  74 years

40 RANELATO DE ESTRONCIO Eficacia antifractura a largo plazo
DISMINUYE EL RIESGO DE FRACTURAS VERTEBRALES, NO VERTEBRALES Y DE CADERA A LARGO PLAZO A favor de Ranelato de estroncio RIESGOS RELATIVOS Y 95% IC A 5 años 0.5 1 1.5 - 24% P<0.001 Fracturas vertebrales - 15% P=0.025 - 18% Fracturas no vertebrales P=0.032 Fracturas no vertebrales mayores P=0.010 - 31% Fracturas vertebrales, 80 años Fracturas de cadera P=0.018 - 27% Fracturas no vertebrales, 80 años P=0.036 - 43% Disponemos de datos de eficacia de Protelos a largo plazo (5 años) y podemos afirmar que PROTELOS disminuye el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, incluidas las de cadera a largo plazo. Se ha demostrado una reducción del riesgo relativo de: 24% en fracturas vertebrales. 31% en fracturas vertebrales, en pacientes > 80 años. 15% en fracturas no vertebrales. 18% en fracturas no vertebrales mayores. 27% en fracturas no vertebrales, en pacientes > 80 años. 43% en fracturas de cadera. Reginster JY, et al. Osteoporos Int. 2007;18 (suppl 1):S21 (abstract OC42). 40

41 RANELATO DE ESTRONCIO Fractura vertebral
Eficacia en pacientes osteopénicas puras SOTI Y TROPOS (IAE)) Pacientes (%) 20 N = 176 15 PROTELOS 2g/d  RR: - 72% placebo 10 * - Del grupo de pacientes analizados en la diapositiva anterior, se hizo una evaluación específica de las que, además de tener una osteopenia densitométrica, no habían padecido fracturas osteoporóticas previas. - El resultado fue una reducción de las fracturas vertebrales del 72% tras 3 años de tratamiento. - Los resultados provienen del análisis IAE. 5 0-3 años RR = 0.28; 95% CI [0.07;0.99] P=0.045 Número de pacientes con fracturas vertebrales: RE = 3 ; placebo = 9 E. Seeman et al. Osteoporos. Int 2006;(S1):S50 41

42 EFICACIA DE RANELATO DE ESTRONCIO CONTRA CUALQUIER FRACTURA OSTEOPORÓTICA
Incidencia acumulativa 0-3 años* 21.1% Incidencia acumulativa 5-8 años % ns Incidencia de Fracturas (%) Incidencia de Fracturas i(%) SOTI TROPOS Reginster JY, et al. Arthritis Rheum 2008;58(9):S941 *First new fractures on the period 42

43 GUÍAS EUROPEAS PARA DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS EN MUJERES POSTMENOPÁUSICAS
Mujeres con una fractura vertebral previa,No sólo pacientes del conjunto (análisis post-hoc ) Adapted from: J. Kanis et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis International 2007 DOI /s z

44 Vertebral (sin Fx previa) Vertebral (con Fx previa)
RANELATO DE ESTRONCIO PROTEGE FRENTE A FX SOBRE EL LARGO PLAZO Y EN UN MÁS AMPLIO RANGO DE PACIENTES OSTEOPENIA OSTEOPOROSIS Vertebral (sin Fx previa) Vertebral (con Fx previa) cadera ancianas Sobre 5 años RANELATO DE ESTRONCIO SI V: SI P: SI alendronato NO risedronato P: NO ibandronato raloxifeno teriparatida P: NO V= Vertebral; P= Periférica

45 LOS PACIENTES TIENEN UNA BUENA ADHERENCIA PARA EL RANELATO DE ESTRONCIO
SOTI TROPOS Ranelato de Estroncio n=719 Placebo n=723 Ranelato de Estroncio n=2479 Placebo n=2453 Promedio de adherencia  SD (%) 85  17 86  16 81  27 83  26 ITT data, over period of main analysis Global compliance: count of the sachet returned over the baseline – endpoint period Duration of treatment exposure: from the date of first intake to the date of last intake, subtracting interruption periods. Mean age of SOTI patients (ITT)= 69.3 years // mean % of withdrawn patients: 26.4% (no difference between groups) Mean age of TROPOS patients (ITT)= 76.7 years // mean % of withdrawn patients: 34.6% (no difference between groups) Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350(5): Reginster J.Y et al. J of Clin Endoc Metab. 2005;90(5): 45

46 AUMENTA EL NÚMERO DE PACIENTES SIN DOLOR DE ESPALDA
RANELATO DE ESTRONCIO Calidad de vida AUMENTA EL NÚMERO DE PACIENTES SIN DOLOR DE ESPALDA + 29% + 29% 2 4 6 8 10 12 14 16 P=0.03 P=0.006 11.1% 14.3% 10.2% 13.1% Pacientes sin dolor de espalda (%) Otro punto muy importante es el efecto de Protelos sobre el dolor de espalda. Protelos aumenta significativamente el número de pacientes sin dolor de espalda, desde el primer año de tratamiento y trás 3 años de tratamiento. Se ha visto que este efecto se mantiene también trás 4 años de tratamiento (el número de pacientes sin dolor de espalda fue un 28% mayor en el grupo tratado con Protelos comparado con el grupo placebo). Placebo Protelos 2g/d M0 - M12 N=1088 M0 - M36 N=1006 Marquis P et al. Osteoporos Int. 2005;16(suppl3):S54;P223. 46

47 RANELATO DE ESTRONCIO PREVIENE LA PÉRDIDA DE ESTATURA
Ranelato de estroncio 2 g/día Placebo * p=0.003 Pérdida de altura > 1 cm Pacientes (%) 5 10 15 20 25 30 35 40 - 20 % * PROTELOS has been shown to significantly reduce both loss in body height (30.1 vs 37% in placebo group) and back pain, although in the SOTI publication only height loss reached significance. There is additional data (from the IAE meta analysis and detailed in the European SPC) showing that back pain reduction was significant. Meunier PJ et al. N Engl J Med. 2004;350:

48 Farmacocinética 1 vez al día, en el momento de acostarse ABSORCIÓN:
EL SR SE ABSORBE BIEN: BIODISPONIBILIDAD DEL 25% LA ABSORCIÓN DEL SR DISMINUYE CON EL CA Y LOS ALIMENTOS ALCANZA NIVELES ESTABLES EN SANGRE TRAS 15 DÍAS DE ADMINISTRACIÓN VIDA MEDIA: 62 HORAS EN MUJERES POSTMENOPÁUSICAS Administración recomendada del Ranelato de Estroncio: 1 vez al día, en el momento de acostarse ABSORCIÓN: La absorción del estroncio (según los datos de farmacología) es buena con una biodisponibilidad del 25% (confirmado en los ensayos de fase III: biodisponibilidad = 19-27%). La absorción digestiva del estroncio es similar a la del Calcio: - una parte de la absorción es activa y por tanto saturable (predominante para dosis bajas) - y otra parte es pasiva y por tanto no saturable (predominante para dosis altas) La ingestión simultánea de ranelato de estroncio y calcio reduce la biodisponibilidad del estroncio hasta en un 60-70%. Esto es debido a que comparten el mismo mecanismo de transporte en la membrana intestinal. La ingesta simultánea de alimentos, sobre todo lácteos, también reduce la biodisponibilidad del estroncio. Por estos motivos, se recomienda administrar el Ranelato de Estroncio una vez al día, en el momento de acostarse (dos horas después de la cena), y no al mismo tiempo que las comidas o la ingesta de calcio. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 3 a 5 horas después de una dosis única de 2 g. El estroncio alcanza niveles estables en sangre tras 15 días de administración y tiene una vida media de 62 horas en mujeres postmenopáusicas. 48

49 Farmacocinética DISTRIBUCIÓN:
Baja unión del Sr a las proteínas plasmáticas: 25% METABOLISMO: No se metaboliza (por lo que no presenta interacciones farmacológicas) ELIMINACIÓN: Eliminación completa de la sangre: 8-10 días Se elimina por orina (57%) y heces DISTRIBUCIÓN: La unión del estroncio a las proteínas plasmáticas humanas es baja: 25%. El estroncio muestra una gran afinidad por el tejido óseo. METABOLIZACIÓN: El Estroncio no se metaboliza, no inhibe las enzimas del citocromo P 450 y no tiene interacciones farmacológicas. ELIMINACION: La eliminación del estroncio no depende del tiempo ni de la dosis. El estroncio se elimina completamente de la sangre en 8 – 10 días. El 57% se elimina por vía renal (por orina), el resto se elimina fundamentalmente por heces. 49

50 PERFIL DE SEGURIDAD DURANTE 4 Y 5 AÑOS
Ranelato de Estroncio N=3352 New cases placebo N=3317 Symptoms (N° patients) SOTI & TROPOS Náusea +17 +9 NS Diarrea +15 +13 NS Cefalea +11 +10 NS Dermatitis +7 +11 NS Eczema +9 +7 NS Tromboembolismo venoso +14 +12 NS 50

51 Contraindicaciones y precauciones de empleo
SÓLO EXISTE UNA CONTRAINDICACIÓN FORMAL PARA RANELATO DE ESTRONCIO: HIPERSENSIBILIDAD AL PRINCIPIO ACTIVO O A ALGUNO DE LOS EXCIPIENTES PRECAUCIONES DE EMPLEO: NO SE ACONSEJA EL USO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL GRAVE ( ACLARAMIENTO CREATININA) PUEDE FORMAR COMPLEJOS GI CON TETRACICLINA Y QUINOLONAS TIENE FENILALANINA, PRECAUCIÓN EN FENILCETONÚRICOS NO HAY DATOS EN MUJERES EMBARAZADAS ESTUDIOS EN CURSO EN HOMBRES 51

52 Posología “UN SOBRE UNA VEZ AL DÍA POR VÍA ORAL”
“DEBE SER TOMADO A LA HORA DE DORMIR, DE PREFERENCIA 2 HORAS DESPUÉS DE COMER” 1 sobre al día a la hora de dormir permite un mayor apego Los pacientes pueden acostarse inmediatamente después de tomar RE (excelente tolerabilidad a diferencia de los bifosfonatos)

53 TRATAMIENTO DE 1ª LÍNEA EN OSTEOPOROSIS
RANELATO DE ESTRONCIO Conclusión TRATAMIENTO DE 1ª LÍNEA EN OSTEOPOROSIS RANELATO DE ESTRONCIO ES UN TRATAMIENTO EFICAZ FRENTE A LA OSTEOPOROSIS POSMENOPÁUSICA, TANTO EN FRACTURAS VERTEBRALES COMO NO VERTEBRALES, INCLUIDA LA CADERA, DESDE EL INICIO DEL TRATAMIENTO Y A LO LARGO DEL TIEMPO (DATOS A 8 AÑOS) Y EN TODO TIPO DE PACIENTES, INDEPENDIENTEMENTE DE LOS FACTORES DE RIESGO BASALES. PRESENTA UN MECANISMO DE ACCIÓN DUAL INNOVADOR, ACTUANDO SOBRE LA RESORCIÓN Y SOBRE LA FORMACIÓN ÓSEA, CREANDO UN HUESO NUEVO, DE CALIDAD Y MÁS RESISTENTE A LAS FRACTURAS. RANELATO DE ESTRONCIO ES UN TRATAMIENTO SEGURO, DE FÁCIL ADMINISTRACIÓN Y QUE SE TOLERA BIEN. Como conclusión podemos afirmar que Protelos es un tratamiento de primera línea para la osteoporosis posmenopáusica: En un tratamiento eficaz, tanto en fracturas vertebrales como no vertebrales, incluida la cadera, desde el inicio del tratamiento y a lo largo del tiempo, y en todo tipo de pacientes. Presenta un mecanismo de acción innovador ya que, a diferencia de los bisfosfonatos, no sólo frena la resorción ósea sino que actúa sobre la formación ósea, creando un hueso nuevo y de calidad. Es un tratamiento seguro, de fácil administración y que se tolera bien. 53

54 RANELATO DE ESTRONCIO ¿Qué paciente debe tratarse con Ranelato de Estroncio?
PACIENTES QUE NECESITEN PROTECCIÓN EN VÉRTEBRA Y CADera PACIENTES RELATIVAMENTE JÓVENES PACIENTES QUE NECESITEN UN EFECTO RÁPIDO Y SOSTENIDO PACIENTES CON FRACTURA/S PREVIA/S PACIENTES SIN FRACTURA PREVIA PACIENTES INTOLERANTES A BF Pacientes > 80 años Con todo lo que hemos visto podemos afirmar que Protelos es un tratamiento de primera línea para la osteoporosis posmenopáusica y que ha demostrado su eficacia en todo tipo de pacientes. 54

55

56 GRACIAS