Silvia Suárez Cunza CIBN – Fac. Medicina Maestría en Neurociencias

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1 Estructura de la membrana lipídica de la Neurona y de la Glia: mielina, lipid raft, GPI.
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Proteínas integrales (A1–A3), glicosiladas así como algunos lípidos de la bicapa (D) y muchos componentes de la matriz extracelular (E). Muchas de las interacciones en la superficie extracelular son estabilizadas por puentes de hidrógeno entre los residuos glicosilo. Algunas proteínas integrales pueden interactuar en base a sitios específicos de receptor con proteínas intracelulares (B), con componentes extracelulares (C) y para formar uniones específicas con otras células (A2). Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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Célula glial Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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8 Composición de la mielina
La mielina in situ tiene un contenido en agua del 40%. Composición lipídica: gran proporción en masa de cerebrósido (galactosilceramida -GalC) y sus formas sulfatadas, colesterol y etanolamina (plasmalógenos). No hay ningún lípido localizado exclusivamente en otro compartimiento distinto de la mielina, a excepción de un lípido específico de la mitocondria: el difosfatidilglicerol. Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

9 Composición de la mielina en el SNC
Proteínas 18% (20 – 25%) Lípidos 79% ( %) Carbohidratos 3% Proteínas/lípidos 0.23 Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

10 Composición lipídica de la mielina humana
Ácido fosfatídico 0.5 Fosfatidilcolina 10 Fosfatidiletanolamina 20 Fosfatidilinositol 1 Fosfatidilserina 8.5 Esfingomielina 8.5 Glucolípidos 26 Colesterol 26 ª Los valores estan en peso porcentual de los lípidos totales. Fuente: Tanford, C The hydrophogic effect, 1980; p.109, Wiley. Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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Las ceramidas dan origen a los esfingolípidos más abundantes Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

13 Beta-D-Galactosilceramida
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14 Composición de ácidos grasos
Ácido lignocérico o querosina: CH3–(CH2)22–COOH Ácido cerebrónico o frenosina CH3–(CH2)21–CHOH–COOH Ácido nervónico o nervón: CH3–(CH2)7–CH=CH–(CH2)13–COOH Ácido oxinervónico u oxinervón CH3–(CH2)7–CH=CH–(CH2)12–CHOH–COOH Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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Ácido 15-tetracosenoico (Ácido nervónico); 24:1 Ceramida Nervónico Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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Esfingolípidos La generación de ceramida por estímulos de estrés, activa rutas encaminadas a producir la muerte celular, pero por otro lado su transformación en ceramida 1-fosfato (C1P) o en esfingosina y, posteriormente en esfingosina 1-fosfato (S1P) activa vías mitogénicas y regula diferenciación y proliferación. Además, S1P puede actuar como ligando extracelular uniéndose a los receptores denominados S1P1-5 que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G o GPCRs, lo que amplía el campo de actuación de estos compuestos. Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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19 Metabolismo de Esfingomielina
La ruta de la esfingomielina es un componente vital para la señalización celular, en la que la ceramida juega un papel central. Alteraciones en la producción de ceramida, sea por incapacidad de incrementar los niveles o por pérdida en la supresión de la generación de la ceramida puede resultar en el inicio de una enfermedad. Las altas concentraciones de ceramida puede resultar en grado de desorden de muerte celular causando daño tisular y falla en un órgano como es observado en la SL y la diabetes. En contraste, un nivel basal continuo de ceramida es esencial para protegerse de muchas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y AD Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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21 “Lipid rafts” o balsas lipídicas
"Lipid rafts," estan compuestos principalmente de colesterol y esfingolípidos, forman microdominios en la membranas celulares. Los microdominios están dispersados en la fase líquida desordenada más fluida de los glicerolípidos. Las proteinas incorporadas en los “lipid rafts” con frecuencia presentan modificaciones lipídicas como anclas de glicosilfosfatidilinositol (GPI)-anchors, o palmitoilación o miristoilación dual o directamente ligan colesterol (Simons and Ikonen, 1997 ). Las proteínas de transmembrana también pueden repartirse en los lipid rafts, sin embargo no se conoce el mecanismo de la asociación a la balsa. Las diferentes afinidades por las balsas llevan a la compartimentalización de proteínas específicas en el plano de la membrana. Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

22 “Lipid rafts” o balsas lipídicas
Las proteínas de señalización con afinidad por los “rafts” llegan a concentrarse en estos microdominios, facilitando la formación de los complejos proteicos y la activación de rutas de señalización específica. Diversas rutas de señales de transducción están organizadas en el contexto de los “lipid rafts” (Simons and Toomre, 2000 ). Las balsas también están implicadas en el tráfico de membranas. La inclusión de ciertas proteinas en las balsas es importante para su transporte a sitios celulares especializados (Brown and Rose, 1992). Lipid rafts también juegan un papel importante en la endocitosis de proteínas desde la superficie celular y en el destino intracelular (Nichols and Lippincott-Schwartz, 2001). Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

23 “Lipid rafts” o balsas lipídicas
Las balsas de colesterol/esfingolipido también interactúan con la actina del citoesqueleto submembranoso. Los lipid rafts participan de los mecanismos de la polaridad celular, migración celular y motilidad de las protrusiones de la membrana como el microvello y la lamellipodia. En resumen, los microdominios ricos en colesterol están implicados en la señalización localizada en la membrana, en el tráfico de membranas y proteínas y en la regulación de la actina cortical. Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

24 Lipid raft o balsa lipidíca
A Espacio intracelular o citosol B Espacio extracelular o lumen de vesicula/aparato de Golgi apparatus Membrana no raft Lipid raft Lipid raft asociada a proteína transmembrana Proteina membrane no-raft Modificaciones de glicosilación (sobre glicoproteinas y glicolipidos) Proteína anclada por GPI Colesterol Glicolipid Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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29 Alaa El-Din El-Husseini & David S. Bredt
Nature Reviews Neuroscience 3, (October 2002) Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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(a) GPI-anchored protein in which the phosphatidylinositol moiety contains two C18:0 acyl groups. (b) GPI-anchored protein in which the inositol head group is acylated. (c) GPI-anchored protein in which the glycerophospholipid moiety is replaced with a ceramide. (d) GPI-anchored protein in which the sn-1 and sn-2 acyl chains have been remodelled to contain myristate. (e) GPI-anchored protein in which an additional raft-targeting signal is present in the protein component of the molecule. (f) A protein modified by the addition of a myristate and a palmitate group. (g) A protein modified by the addition of two palmitate groups. (h) A protein modified by the addition of three palmitate groups. (i) A protein modified by the addition of a geranylgeranyl group and a palmitate. (j) A protein modified by the addition of a farnesyl group and a palmitate. (k) A transmembrane protein modified by the addition of two palmitate groups. (l) A transmembrane protein targeted to rafts via interaction of amino acid residues with the exoplasmic leaflet of the plasma membrane. (m) A transmembrane protein targeted to rafts by interaction of its extracellular domain with raft constituents. The list is not complete as other examples are known to exist. Biochemical Journal (2004) Volume 378, Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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Posibles modelos para la segregación espacial de eventos de exocitosis en dominios raft y no raft en la membarna plasmática Las proteínas de fusión de membranas (SNAREs) están localizadas en distintos dominios de membrana, definidos como raft (ricos en colesterol y fosfolípidos saturados) y no raft. Los gráficos muestran como la microlocalización de los SNARE podría relacionar la función con la exocitosis. Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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A) Rafts are the preferred site for all exocytic events. Fusion may occur within a raft domain as shown or alternatively, rafts may surround the fusion site. B) Exocytosis predominates in nonraft domains. C) Lipid rafts mark the site for kiss-and-run and similar transient exocytic events, whereas full fusion of the vesicle and plasma membrane occurs in nonraft domains. Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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D) Kiss-and-run and similar types of exocytosis occur predominantly in nonraft domains, whereas full fusion of the vesicle and plasma membrane occurs in lipid rafts. E) Raft and nonraft domains may regulate the docking and fusion of specific pools of vesicles (the Figure shows one vesicle pool with blue content, the other with green content). Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

34 Patricia F Maness & Melitta Schachner
NCAM: moléculas de adhesión celular neuronal. FGFR: receptor del factor de crecimiento de fibroblasto. FAK: quinasa de los puntos focales de adhesión ERK, Fyn, RAS: oncogenes Patricia F Maness & Melitta Schachner Nature Neuroscience 10, (2007) Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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Esquema de un prion celular normal (PrPC) mostrando su unión a membrana con un anclaje GPI, los dos glucanos unidos a N y el octapéptido que se repite y que une iones metálicos. Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009

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¡Gracias! Silvia Suárez Cunza Fac. Medicina UNMSM 15/08/2009