Sobrepeso/Obesidad Infantil, Hígado Graso y Síndrome Metabólico

Sobrepeso/Obesidad Infantil, Hígado Graso y Síndrome Metabólico
Dr. Galo Viteri Ramírez Laboratorios Biogenet

Obesidad Infantil: DEFINICION
La obesidad es una enfermedad caracterizada por un cúmulo de grasa neutra en el tejido adiposo superior al 20% del peso corporal de una persona en dependencia de la edad, la talla y el sexo debido a un balance energético positivo mantenido durante un tiempo prolongado Reilly JJ, Wilson D. BJM, Ene 2007; 333: La prevalencia de la obesidad se ha ido incrementando en las últimas décadas, considerándose una epidemia global y es la enfermedad no transmisible más prevalente en el mundo. Dietz W. British Medical Journal . Dic 2006; 322:( ). Zayas Torriente GM y cols. Revista Cubana de Pediatría. Ene 2007; 74:1-15

La Organización Mundial de la Salud da una seria alerta sobre la obesidad
Publicado el 14/Febrero/2007 México: 40% población escolar obesa (40% en 6 años) Argentina: 2.5 millones de niños obesos España: 24% de menores de edad obesos Inglaterra: obesidad infantil pasó del 5 al 18% en 20 años Ecuador: 17% en edad escolar tienen sobrepeso/obesidad Ante esta situación, la OMS pidió a las entidades gubernamentales de cada país vigilar la alimentación de los chicos y, sobre todo, motivarles a aumentar su actividad física.

Causas de obesidad infantil:
Comidas atractivas poco nutritivas Sedentarismo / falta de actividad física Influencias sociales, psicológicas, metabólicas , genéticas Un niño con padres obesos, estará predispuesto a ser obeso también. Sea por una cuestión social, de mal hábito alimentario, o por genética.

Obesidad Infantil: DIAGNOSTICO
El método diagnóstico utilizado se basa en estándares internacionales de índice de masa corporal (IMC) para edad Para investigación y propósitos epidemiológicos: El sobrepeso : IMC ≥ a percentil 85 para el sexo y la edad - La obesidad: IMC ≥ a percentil 95 para el sexo y la edad Para propósitos clínicos: El sobrepeso : IMC ≥ a percentil 91 para el sexo y la edad - La obesidad: IMC ≥ a percentil 98 para el sexo y la edad Epstein L, Myers M, Raynor HA, Saelens B. Pediatrics . Dic 2006; 101:

Obesidad Infantil: DIAGNOSTICO
El método diagnóstico utilizado se basa en estándares internacionales de índice de masa corporal (IMC) para edad Epstein L, Myers M, Raynor HA, Saelens B. Pediatrics . Dic 2006; 101:

Problemas que la obesidad puede causar a los niños
- Problemas con los huesos y articulaciones - Dificultades para desarrollar algún deporte u otro ejercicio físico - Alteraciones en el sueño - Madurez prematura: Pubertad temprana, ciclos irregulares - Hipertensión, colesterol, y enfermedades cardiovasculares - Trastornos hepáticos: NAFLD; NASH - Desánimo, cansancio, depresión, decaimiento. -Baja autoestima, aislamiento social, discriminación. - Trastornos que derivan en bulimia y anorexia nerviosas Problemas cutáneos Diabetes Según los expertos, la obesidad cuando se manifiesta en la infancia y persiste en la adolescencia, y no se trata a tiempo, probablemente se arrastrará hasta la edad adulta.

Prevalencia de SM en niños y adolescentes:
NORTEAMERICA Estudio Población Definición Prevalencia (%) Ventura et al, 2008 USA 8 – 13 años Sobrepeso y obesidad n = 113 3 ó más criterios Dg Promedio: 22 Hombres: 29 Mujeres : 13 Shaibi et al, 2007 USA n = 218 Promedio: 39 Resumen de estudios epidemiológicos de sindrome metabólico o grupos de factores de riesgo en niños y adolescentes Ameet M. Tailor, et al. Int Jour of Ped Obesity; 2010; 5:

LATINOAMERICA Estudio Población Definición Prevalencia (%) Burrows et al, 2007 Chile 6 – 16 años Sobrepeso y obesidad n = 489 3 ó más criterios Dg Promedio: 26.8 Sobrepeso: 4.3 Obesos : 29.8 Ferreira et al, 2007, Brasil 8 – 13 años Niños obesos n = 52 Obesidad más 2 ó más criterios Dg Promedio: 17.4 Hombres: 10.7 Mujeres: 25.0 Cáceres et al, 2008, Bolivia 7 – 16 años n = 348 Promedio: 36.1 Hombres: 40 Mujeres: 32.2 Resumen de estudios epidemiológicos de sindrome metabólico o grupos de factores de riesgo en niños y adolescentes Ameet M. Tailor, et al. Int Jour of Ped Obesity; 2010; 5:

SM en niños y adolescentes: DEFINICION
National Cholesterol Education Programme (NCEP) ATP III: criterios modificados para niños y adolescentes Definición de SM: el SM está presente si 3 ó más de estas condiciones están presentes : A Glucosa en ayunas elevada ≥ 110 mg/dL ó > 100mg/dL B Circunferencia de cintura elevada ≥ 90 avo percentil de la muestra C Triglicéridos elevados ≥ 110 mg/dL D HDLc bajo ≤ 40 mg/dL E Presión sanguínea alta ≥ 90 avo percentil de la muestra Ameet M. Tailor, et al. Int Jour of Ped Obesity; 2010; 5:

SM en niños y adolescentes: DEFINICION
Organización Mundial de la Salud (OMS): criterios modificados para niños y adolescentes Definición de SM: el SM está presente si 3 ó más de estas condiciones están presentes : A Indice de masa corporal alto > percentil 95 B Homeostasis de la glucosa anormal Hiperinsulinemia ó glucosa en ayunas elevada ó tolerancia a la glucosa deteriorada C Presión sanguínea alta > Percentil 95 D Triglicéridos elevados E HDLc bajo < 35 mg/dL Ameet M. Tailor, et al. Int Jour of Ped Obesity; 2010; 5:

Sindrome Metabólico HIGADO GRASO Diabetes Mellitus 2 Enfermedad Cardiovascular Muchos estudios epidemiológicos de poblaciones adultas demuestran ahora la relación fisiopatológica Ameet M. Tailor, et al. Int Jour of Ped Obesity; 2010; 5:

Sindrome Metabólico Sindrome Ovario poliquistico Hígado Graso Diabetes Mellitus 2 Enfermedad Cardiovascular Apnea Obstructiva del Sueño Ac. Urico elevado Un cuadro dismetabólico en la infancia puede llevar a otros desórdenes Ameet M. Tailor, et al. Int Jour of Ped Obesity; 2010; 5:

SD METABOLICO/HIGADO GRASO: Fisiopatología
Tejido Adiposo: Hipertrofia Hiperplasia Hipoxia relativa Disbalance energético TNFα Dislipidemia Activación IKKβ Estrés oxidativo HIGADO GRASO HTA ESTRÉS OXIDATIVO Diabetes Resistencia Insulina SREBP ChREBP IAM/trombosis Lipogénesis De Novo Síndrome Metabólico

HIGADO GRASO: solo la punta del iceberg…?
RESISTENCIA ALA INSULINA ESTRÉS OXIDATIVO ESTEATOHEPATITIS HIPERGLICEMIA HIPERINSULINEMIA DIABETES CIRROSIS ATEROESCLEROSIS ESTADO PROTROMBOTICO HIPERTENSION INFARTO DEL MIOCARDIO ACCIDENTE CEREBRO VASCULAR DISFUNCION ENDOTELIAL ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Sd. OVARIO POLIQUISTICO HIPERTROFIA PROSTATICA SINDROME METABOLICO

NAFLD/NASH y SM en niños y adolescentes:
con biopsia PREVALENCIA TOLERANCIA GLUCOSA DISMINUIDA 10% HIPERTENSION 40% HIPERTRIGLICERIDEMIA 63% HDLc bajo 45% Síndrome Metabólico e Histología Hepática en Hígado Graso y Esteatohepatitis no Alcohólica Infantil Manco M, et al. Int Journal Obes, Feb 2008, 32(2):

n = 80 niños SOBREPESO / OBESIDAD
NAFLD/NASH en niños : n = 80 niños SOBREPESO / OBESIDAD Balonamiento Fibrosis perisinusoidal Esteatosis simple Los niños con NASH fueron mayores y tuvieron un IMC más alto que aquellos con esteatosis simple Los niños con NASH 2 tuvieron un IMC y fibrosis más avanzada que los pacientes con NASH tipo 1 Inflamación portal Fibrosis portal Características Clínicas e Histológicas de la EHGNA en Niños Ko JS, et al. Dig Dis Sci, Oct 2009, 54(10):225-30

n = 308 niños OBESOS Edad: 9 – 14 años
EHGNA y SM en niños : NAFLD 66% GRUPO 1 Niños obesos sin daño hepático SNAFL 46% SM 29% n = 308 niños OBESOS Edad: 9 – 14 años GRUPO 2 Hígado graso simple NA NASH 21% SM 37% GRUPO 3 Esteatohepatitis NA NAFLD 84 % SM 25% Prevalencia de enfermedad de hígado graso no alcohólico y síndrome metabólico en niños obesos Shi HB. et al, Er Ke Za Zhi, Feb 2009, 47(2):

EHGNA y SM en niños : Prevalencia de enfermedad de hígado graso no alcohólico y síndrome metabólico en niños obesos Shi HB. et al, Er Ke Za Zhi, Feb 2009, 47(2): “La incidencia de la EHGNA y el SM son muy altas en niños obesos, y la resistencia a la insulina es el punto clave de unión entre las dos” CONCLUSIONES: La prevalencia de la EHGNA y el SM golpea fuerte en niños obesos La prevalencia de la EHGNA fue muy alta entre los niños con SM La EHGNA y el SM comparten un mecanismo común de RI La más alta prevalencia de SM y la muy alta frecuencia de los componentes del SM estuvo estrechamente asociada con el desarrollo de la EHGNA y la severidad de la RI

EHGNA y SM en niños : Hipertensión: 37% GRUPO 0 Hígado normal/US ALT-AST normales Dislipidemia: 42% NAFLD 68% Hiperuricemia: 29% Gluc. Ayunas elev.: 6% n = 861 niños OBESOS Edad: 6 – 16 años T.G.Deteriorada : 8% GRUPO 1 Hígado graso al US ALT-AST normales Diabetes : 1.4% SM 26% GRUPO 2 Hígado graso al US ALT-AST elevadas Enfermedad de hígado graso no alcohólico: Un mediador temprano en la predicción del síndrome metabólico en niños obesos? Jun-Fen F. et al, World Journal Gastroenterol. Feb 2011, 17(6):

EHGNA y SM en niños : GRUPO 0 Hígado normal/US ALT-AST normales SM 12 % n = 861 niños OBESOS Edad: 6 – 16 años GRUPO 1 Hígado graso al US ALT-AST normales SM 38 % NAFLD 85 % GRUPO 2 Hígado graso al US ALT-AST elevadas Hipertensión: 57% Anomalías metab. glucosa: 23% Dislipidemia: 89% Enfermedad de hígado graso no alcohólico: Un mediador temprano en la predicción del síndrome metabólico en niños obesos? Jun-Fen F. et al, World Journal Gastroenterol. Feb 2011, 17(6):

EHGNA y SM en niños : CONCLUSIONES:
Enfermedad de hígado graso no alcohólico: Un mediador temprano en la predicción del síndrome metabólico en niños obesos? Jun-Fen F. et al, Worl Journal Gastroenterol. Feb 2011, 17(6): CONCLUSIONES: Basados en el ultrasonido, la presencia de infiltración hepática grasa moderada y severa conlleva un alto riesgo de: hipertensión, dislipidemia, glucosa en ayunas alterada y SM en general A mayor grado de infiltración grasa, mayor el estado de resistencia a la insulina La EHGNA no es solo una enfermedad hepática, si no también un mediador temprano que refleja alteraciones metabólicas El ultrasonido hepático puede ser una herramienta útil para el rastreo del síndrome metabólico

Diagnóstico de EHGNA y SM en niños :
Obesidad abdominal: Circunferencia de cintura: ≥ percentil 90 Resistencia a la Insulina: Test HOMA-IR: GLUCOSA en ayunas INSULINA en ayunas X = > 2.7 405 Enfermedad de Hígado Graso no alcohólico: Ultrasonido

HIGADO GRASO: Estrategias de Tratamiento actuales y futuras
Pérdida gradual y sostenida de peso Control de hiperglicemia Mejoría de la hiperinsulinemia Mejoría de la hiperlipidemia Drogas para mejorar la sensibilidad a la insulina Drogas para disminuir los lípidos hepáticos Reducción del hierro hepático Disminución de la endotoxemia derivada del intestino Antioxidantes y citoprotectores Colina, fosfolípidos Alteración de los perfiles de citokinas Minimizar la acción enzimática CYP2E1 Bezafibrato para el NASH inducido por tamoxifeno Medidas generales Reversión del bypass yeyunoileal, bypass gástrico Transplante de hígado

HIGADO GRASO: Opciones de Tratamiento
Ejercicio + Dieta Sensibilizadores insulina Antioxidantes Procesos quirúrgicos Antioxidantes + sensibilizadores En investigación

HIGADO GRASO: Tratamiento
Resistencia a la Insulina Estrés oxidativo Diabetes Hipertensión IAM – ACV Estado protrombótico SINDROME METABOLICO DIETA EJERCICIO SENSIBILIZADORES DE LA INSULINA ANTIOXIDANTES PROCESOS QUIRURGICOS

Ejercicio + Dieta: Comparison of 2-year weight loss trends in behabioral treatments of obesity: diet, exercise, and combinations. Sekender ML, et al. J Am Diet Assoc Apr;96(4)342-6 2 Solo Ejercicio -2 Kilogramos -4 -6 Solo Dieta Dieta + ejercicio -8 -10 3 12 24 Meses Cambios en el peso (Kg) para grupos de tratamiento al valor basal y a los 3, 12 y 24 meses (n = 61)

Predictors of drop-out in overweight and obese outpatients
Ejercicio + Dieta: ABANDONO 47% a las 12 semanas Outcome of a multicenter outpatient weight-management program including very-low-calorie diet and exercise Wim HM, el al. Am J Clin Nutr 1992;56:294S-6S American Society for Clinical Nutrition ABANDONO 77,3% al 1 año Predictors of drop-out in overweight and obese outpatients Inelmen EM, et al. Department of Medical and Surgical Science, Division of geriatrics, University of Padua, Italy. Int J Obes (Lond) Jan;29(1):122:8 ABANDONO 77% y 72% a los 12 meses Obesity treatment in elderly outpatients: predictors of efficacy and drop-out Busetto L, et al, Unit for Medical and Surgical therapy of Obesity, Department of Medical and Surgical Sciences, University of Padova, Italy.Eat Weigth Disord Jun-Sep;14(2-3):e56-65 ABANDONO 90,3% y 93,6% 2 años Chilhood obesity: results of a multicenter study of obesity treatment in Italy. Pinelli L, et al. Preventive and Social Pediatrics and Pediatric Diabetes Unit, Verona University Hospital, ItalyJ Pediatr Endocrinol Metab ,12 Suppl 3:795-9

Ejercicio + Dieta: UTOPÍA? HIGADO GRASO: Tratamiento SENSIBILIZADORES DE LA INSULINA ANTIOXIDANTES PROCESOS QUIRURGICOS

2.- Sensibilizadores insulina SILIMARINA RESVERATROL BIGUANIDAS TIAZOLIDINEDIONAS

2.- Sensibilizadores insulina Long-term (12 months) treatment with silymarin is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. Velussi M et al, anti-Diabetes Centre, Monfalcone Hospital, Gorizia, Italy - J. Hepatol Apr; 26(4):871-9 Promedio diario de glucosa en sangre en los 2 grupos de pacientes. Grupo Tratado vs Grupo no-tratado*p<O.05; **p<O.O1. Promedio de glucosa en ayunas en los 2 grupos de pacientes. Grupo Tratado vs Grupo no-tratado*p<O.05; **p<O.O1.

2.- Sensibilizadores insulina Long-term (12 months) treatment with silymarin is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. Velussi M et al, anti-Diabetes Centre, Monfalcone Hospital, Gorizia, Italy - J. Hepatol Apr; 26(4):871-9 Hemoglobina glicosilada en los 2 grupos de pacientes. Grupo Tratado vs Grupo no-tratado **p<O.O1. Promedio de glucosuria diaria en los 2 grupos de pacientes. Grupo Tratado vs Grupo no-tratado*p<O.05; **p<O.O1.

2.- Sensibilizadores insulina Long-term (12 months) treatment with silymarin is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. Velussi M et al, anti-Diabetes Centre, Monfalcone Hospital, Gorizia, Italy - J. Hepatol Apr; 26(4):871-9 Insulinemia en ayunas en los 2 grupos de pacientes. Grupo Tratado vs Grupo no-tratado **p<O.O1. Promedio de necesidad diariade insulina en los 2 grupos de pacientes. Grupo Tratado vs Grupo no-tratado*p<O.05; **p<O.O1.

2.- Sensibilizadores insulina Long-term (12 months) treatment with silymarin is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. Velussi M et al, anti-Diabetes Centre, Monfalcone Hospital, Gorizia, Italy - J. Hepatol Apr; 26(4):871-9 Peptido C niveles promedio basal en los 2 grupos de pacientes. Grupo Tratado vs Grupo no-tratado **p<O.O1. Niveles promedio de malondialdehído en sangre en los 2 grupos de pacientes. y en controles sanos **p<O.O1.

2.- Sensibilizadores insulina Long-term (12 months) treatment with silymarin is effective on hyperinsulinemia, exogenous insulin need and malondialdehyde levels in cirrhotic diabetic patients. Velussi M et al, anti-Diabetes Centre, Monfalcone Hospital, Gorizia, Italy - J. Hepatol Apr; 26(4):871-9 CONCLUSIONES: El tratamiento con silimarina a largo plazo: Reduce la lipoperoxidación de las membranas celulares Reduce la resistencia a la insulina.

Reducción de la puntuación del Test HOMA Silimarina 340mg/d vs Placebo
HIGADO GRASO: Opciones de Tratamiento 2.- Sensibilizadores insulina Silymarin improves insulin resistance and liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease A Federico, et al. Gut : Reducción de la puntuación del Test HOMA Silimarina 340mg/d vs Placebo Puntuación Test HOMA - 53% Placebo Silimarina 12.3 P<0.005 11 13 DOSIS: SILIMARINA 340 mg/d Puntuación Test HOMA 6.2 Inicio del estudio Silimarina 6 meses

2.- Sensibilizadores insulina Silymarin improves insulin resistance and liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease A Federico, et al. Gut : Basal 6 meses Tratados % No tratados ALT 79 40** -49% 54.2 55.2 ɣGT 75 59** -21% 64 72 Insulinemia 41.5 29.6* -35% 48.3 45.2 HOMA 12.3 6.2* -53% 13 11 Ac. Hialurónico 383 176* -55% 422 517 MMP-2 151 141* -7% 160 173 TGF-β 45.3 39.2* -14% 41.2 43.3 US score 2 - 3 1 (1-2)** -50% 2-3 Resultados del tratamiento con silimarina durante 6 meses en pacientes con NAFLD * p<0.05, **p<0.01

LA RESISTENCIA A LA INSULINA ES LA ETIOLOGIA DEL NAFLD PRIMARIO
HIGADO GRASO: Opciones de Tratamiento 2.- Sensibilizadores insulina En conclusión: La activación de la IKKB Resistencia a la Insulina La Resistencia a la Insulina % LIPOGÉNESIS DE NOVO LA RESISTENCIA A LA INSULINA ES LA ETIOLOGIA DEL NAFLD PRIMARIO

3.- Antioxidantes Coenzima Q-10 Vitamina E Vitamina C Betacaroteno Astaxanthin

3.- Antioxidantes Pioglitazone, Antioxidante, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis Sanyal A, et al. N Engl J Med May 6; 362(18): 1675–1685. P=0.001 P=0.04 PORCENTAJE DE PACIENTES Porcentaje de pacientes con mejoría de su NASH comparado con placebo

3.- Antioxidantes Pioglitazone, Antioxidante, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis Sanyal A, et al. N Engl J Med May 6; 362(18): 1675–1685. P=0.001 P=0.003 PORCENTAJE DE MEJORIA Mejoría de las características histológicas de NASH comparado con placebo

3.- Antioxidantes Pioglitazone, Antioxidante, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis Sanyal A, et al. N Engl J Med May 6; 362(18): 1675–1685. Antioxidante Antioxidante Antioxidante Antioxidante

HIGADO GRASO: Opciones de Tratamiento 3.- Antioxidantes
The regular supplementation with an antioxidant mixture decreases oxidative stress in healthy humans Actis-Goretta L, et al. Clin Chim Acta 2004 Nov;349(1-2):97-103 Co Q 10 disminuyó 37% los niveles de Malondialdehído en 30 días P < 0.01 DOSIS: CoQ10 60 mg/d Malondialdehido umol/l 0.16 0.18 0.13 0.12 1 10 20 30 Días de Tratamiento

3.- Antioxidantes

4.- Procedimientos quirúrgicos Cirugía bariátrica Remoción grasa visceral Omentectomía mayor

5.- Antioxidantes + sensibilizadores Acción de la Silimarina y Coenzima Q10 (Kufer Q) en el Tratamiento de Hígado Graso Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010 CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO: Multicéntrico, randomizado, comparativo, doble ciego, placebo CRITERIOS INCLUSION Ptes > 20 años Ambos sexos Confirmación de HGNA por US CRITERIOS EXCLUSION Consumo alcohol Hepatitis Drogas hepatotóxicas Db y/o HTA sin control n = 200 BRAZO 1 n = 100 BRAZO 2 n = 100 Silimarina 170mg BID Co Q10 30mg BID 120 días Placebo 120 días 1 cáp BID Al inicio y al final del estudio: ALT, AST, GGT, HOMA, TG, colesterol, HDL, insulina y glucosa en ayunas, IC/C, IMC, TA, US Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010

5.- Antioxidantes + sensibilizadores Acción de la Silimarina y Coenzima Q10 (Kufer Q) en el Tratamiento de Hígado Graso Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010 Variación de los principales valores bioquímicos luego de 120 días de tratamiento con silimarina y CoQ10 Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010

5.- Antioxidantes + sensibilizadores Acción de la Silimarina y Coenzima Q10 (Kufer Q) en el Tratamiento de Hígado Graso Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010 Número de pacientes (n=100) y porcentaje de esteatosis según el grado de la misma en el brazo que recibió tratamiento y porcentaje de reducción de la esteatosis según el grado de la misma Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010

Kufer Q-C Kufer Q-F Kufer Q-R 1 50% NIÑOS EN RIESGO : Sobrepeso
Obesidad Esteatosis por US Silimarina 100mg/CoQ10 10mg/Vit C 1000mg PREVENCION DE HIGADO GRASO Kufer Q-F ADULTOS EN RIESGO : 50% Silimarina 140mg/CoQ10 30mg PREVENCION/TRATAMIENTO HIGADO GRASO Sobrepeso Obesidad Diabetes Resistencia insulina Esteatosis por US Alcoholismo Sd Ovario poliquístico Kufer Q-R Silimarina 170mg/CoQ10 60mg 1 PREVENCION/TRATAMIENTO RESISTENCIA INSULINA CADA/12h

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