14 Febrero 2007 Mar Crespí Farmacéutica Especialista Servicio Farmacia Hospital Son Dureta Tratamiento farmacológico del Trastorno Bipolar (I) Programa.

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1 14 Febrero 2007 Mar Crespí Farmacéutica Especialista Servicio Farmacia Hospital Son Dureta Tratamiento farmacológico del Trastorno Bipolar (I) Programa Informed descentralizado Hospital Universitari Son Dureta

2 Opciones farmacoterapéuticas Litio Ácido valproico Carbamazepina Clásicos Estabilizadores del ánimo Lamotrigina Gabapentina Oxcarbazepina Antiepiléticos Tiagabina Topiramato Antidepresivos Fluoxetina Paroxetina Sertralina Duloxetina Venlafaxina Bupropion Antipsicóticos Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol

3 Liberal: Fármaco eficaz para una u otra fase del trastorno bipolar (manía o depresión) y no empeora la otra fase Estricta: Fármaco eficaz -en monoterapia- para manía aguda y depresion aguda y profilaxis de ambas Litio, valproico y carbamazepina, lamotrigina, olanzapina Estabilizadores del ánimo: definiciones. Litio

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5 Farmacocinética - Casi nula unión a proteínas plasmáticas dializable - No metabolismo hepático - Excreción renal - Semivida eliminación: función renal normal: 20-24 h pacientes sometidos a terapia durante > 1 año: 2-4 días pacientes geriátricos: 36 h insuficiencia renal: 40-50 h Litio

6 Posología - Episodio agudo manía: 1800 mg/dia en dosis divididas - Mantenimiento: 900-1200 mg /día - Insuficiencia renal: CrCl - Ingesta adecuada de sal dieta - Beber 10-12 vasos agua / día Consejos importantes al paciente 10-50 ml/min 50-75% de la dosis normal < 10 ml/min 25-50% de la dosis normal

7 Efectos secundarios Litio - Nauseas, molestias GI, diarrea - Debilidad muscular - Aumento de peso - Bocio (<< 1%) Aumentan [Li] - Insuficiencia renal - Hiponatremia - Edad avanzada - Deshidratación - Poliuria - Polidipsia - Temblor fino de manos - Sabor metálico en la boca Situaciones fisiológicas / patológicas 10-25%

8 Litio: esquema de monitorización Inicio del tratamiento: - 1 era medición de niveles: a los 5-7 días de inicio de tratamiento. - Mediciones posteriores semanales, hasta que los niveles se hayan estabilizado (aproximadamente en 2 - 3 semanas). Fase de mantenimiento - Primeros 6 meses: cada 2-3 meses - > 6º mes: mínimo cada 6 meses (recomendado cada 3 meses). Mayor frecuencia en pacientes: - > 65 años - tratados con fármacos objeto de interacción farmacológica - Insuficiencia renal - Hipo/hipertiroidismo Entre la toma de la última dosis y la extracción de muestra deben haber transcurrido 12 horas.

9 [Li] mEq/L 1.2 – 1.5 Leve 1.5 - 2.5 Moderado 2.5 Severo >3.5 Síntomas- Falta concentración - Temblores - Alteraciones GI - Debilidad muscular - Fatiga - Confusión - Letargia - Ataxia - Disartria - Nistagmus - Emesis - Fasciculaciones musculares - Delirio - Convulsiones - Daño cerebral - Dificultad respiratoria - Coma - Muerte Litio: intoxicación RANGO: 0,6 – 1,2 mEq/L TratamientoReducción dosisSuspensión fármaco Lavado gástrico Diálisis

10 Antiepilépticos

11 Fármaco Valproico (Depakine ® ) Carbamazepina (Tegretol ® ) Lamotrigina (Lamictal ® ) Metabolismo hepático Si (metabolitos activos) Si (metabolitos activos) Si (metabolitos inactivos) Semivida6-17 h Fenómeno autoinducción: Inicial : 25-65 h 3-5 semanas: 12-17h (fenómeno autoinducción) 29 h (IR: 45 h) Dializable20-33%30%20% Efectos adversos Hepatotoxicidad, pancreatitis (1%) Hiponatremia (10-25%) Hepatotoxicidad, leucopenia (1-9%) Rash Observaciones Inhibidor enzimáticoInductor enzimático Posología variable en función de uso monoterapia o combinado Antiepilépticos

12 Fármaco Valproico (Depakine ® ) Carbamazepina (Tegretol ® ) Lamotrigina (Lamictal ® ) Metabolismo hepático Si (metabolitos activos) Si (metabolitos activos) Si (metabolitos inactivos) Semivida6-17 h Fenómeno autoinducción: Inicial : 25-65 h 3-5 semanas: 12-17h (fenómeno autoinducción) 29 h (IR: 45 h) Dializable20-33%30%20% Efectos adversos Hepatotoxicidad, pancreatitis (1%) Hiponatremia (10-25%) Hepatotoxicidad, leucopenia (1-9%) Rash Observaciones Inhibidor enzimáticoInductor enzimático Posología variable en función de uso monoterapia o combinado Antiepilépticos

13 Fármaco Valproico (Depakine ® ) Carbamazepina (Tegretol ® ) Lamotrigina (Lamictal ® ) Metabolismo hepático Si (metabolitos activos) Si (metabolitos activos) Si (metabolitos inactivos) Semivida6-17 h Fenómeno autoinducción: Inicial : 25-65 h 3-5 semanas: 12-17h (fenómeno autoinducción) 29 h (IR: 45 h) Dializable20-33%30%20% Efectos adversos Hepatotoxicidad, pancreatitis (1%) Hiponatremia (10-25%) Hepatotoxicidad, leucopenia (1-9%) Rash Observaciones Inhibidor enzimáticoInductor enzimático Posología variable en función de uso monoterapia o combinado Antiepilépticos

14 Antiepilépticos: Lamotrigina Posología Lamotrigina no asociada 25 mg /24h 2 sem 50 mg/24h 2 sem 100 mg/24h 1 sem 200 mg/24h mantenimiento Lamotrigina + inductor enzimático (carbamazepina) 50 mg /24h 2 sem 100 mg/24h 2 sem 200 mg/24h 1 sem 300 mg/24h 1 sem 400 mg/24h mantenimiento Lamotrigina + valproico 25 mg /48h 2 sem 25 mg/24h 2 sem 50 mg/24h 2 sem 100 mg/24h mantenimiento Semivida 29 h Semivida 14 h Semivida 60 h

15 Fármaco Valproico (Depakine ® ) Carbamazepina (Tegretol ® ) Lamotrigina (Lamictal ® ) Niveles 50-125 mcg /ml (epilepsia:50-100 mcg/ml) 4-12 mcg /ml--- Controles analíticos recomendados - Función hepática - Recuento plaquetas y test coagulación - Amilasa sérica - AST, fosfatasa alcalina - [ Na+] sérico - Hemograma --- Antiepilépticos Indicaciones aprobadas en trastorno bipolar Prevención episodios depresivos Manía y tratamiento profiláctico Tratamiento de episodios de manía (formas crono) Lamotrigina (Lamictal ® ) Carbamazepina (Tegretol ® ) Valproico (Depakine ® ) Fármaco

16 Tiagabine in the maintenance treatment of bipolar disorders. Young AH et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD005173. TIAGABINA (Gabitril ® ) como terapia de mantenimiento Cochrane Database Syst Rev. Jul 2006 No ensayos clínicos controlados randomizados. Resultados negativos en manía aguda. Conclusión: insuficiente evidencia para uso de tiagabina en terapia de mantenimiento. Antiepilépticos: ¿nuevas opciones? FDA: Indicación NO aprobada España: Indicación NO aprobada

17 Antiepilépticos: ¿nuevas opciones? Útil en el episodio de manía aguda (monoterapia o combinada)....... pero uso más recomendado como adyuvante en mantenimiento de pacientes que no mejoran/toleran con el régimen actual Oxcarbazepine in the treatment of bipolar disorder: a review. Pratoomsri W, Yatham LN, Bond DJ, Lam RW, Sohn CH. Can J Psychiatry. 2006 Jul;51(8):540-5. OXCARBAZEPINA (Trileptal ® ) FDA: Indicación NO aprobada España: Indicación NO aprobada Parece ser más segura que carbamazepina Menor incidencia hepatotoxicidad y alteraciones hematológicas Hiponatremia asintomática ?? No asociada a fenómeno de autoinducción

18 Antiepilépticos: ¿nuevas opciones? GABAPENTINA (Neurontin ® ) Ensayos clínicos no prometedores Eficacia vs placebo: tasa de respuesta no estadísticamente significativa Posible utilidad como adyuvante No metabolismo hepático buena alternativa en pacientes con insuficiencia hepática. FDA: Indicación NO aprobada España: Indicación NO aprobada

19 Antiepilépticos: ¿nuevas opciones? ZONISAMIDA (Zonegran ® ) McElroy SL et al. Open-label adjunctive zonisamide in the treatment of bipolar disorders: a prospective trial. J Clin Psychiatry. 2005 May;66(5):617-24. Beneficio en ciertos pacientes pero asociada a una elevada tasa de abandonos debido a un empeoramiento de los síntomas. LEVETIRACETAM (Keppra ® ) Estudios sugieren eficacia (monoterapia y/o combinada) en fase depresiva y mantenimiento. No disponibles EECC randomizados, doble ciego y controlados. Muralidharan A, Bhagwagar Z. Potential of levetiracetam in mood disorders : a preliminary review. CNS Drugs. 2006;20(12):969-79. TOPIRAMATO (Topamax ® ) Los estudios no muestran la eficacia de topiramato como monoterapia en episodios de mania aguda ??? Barzman, D, Delbello. Topiramate for Co-Occurring Bipolar Disorder and Disruptive Behavior Disorders. Am J Psychiatry, Aug 2006; 163: 1451 - 1452.

20 Antiepilépticos: ¿nuevas opciones? ZONISAMIDA (Zonegran ® ) LEVETIRACETAM (Keppra ® ) TOPIRAMATO (Topamax ® ) Miopía aguda y glaucoma de ángulo estrecho secundario al tratamiento

21 Antiepilépticos: ¿nuevas opciones? TOPIRAMATO (Topamax ® ) Miopía aguda y glaucoma de ángulo estrecho secundario al tratamiento

22 Antiepilépticos: ¿nuevas opciones? ZONISAMIDA (Zonegran ® ) Reacciones alérgicas en pacientes intolerantes a sulfonamidas LEVETIRACETAM (Keppra ® ) Estudios no muestran efectos adversos graves Pocas interacciones farmacológicas TOPIRAMATO (Topamax ® ) Miopía aguda y glaucoma de ángulo estrecho secundario al tratamiento

23 Topiramato Levetiracetam Gabapentina Tiagabina Zonisamida Antiepilépticos: ¿nuevas opciones? Oxcarbazepina Mantenimiento DepresiónManía aguda (combinada)

24 Topiramato Levetiracetam Gabapentina Tiagabina Zonisamida Antiepilépticos: ¿nuevas opciones? Oxcarbazepina Mantenimiento DepresiónManía aguda (combinada) Los antiepilépticos constituyen un grupo heterogéneo de fármacos con diferentes espectros de eficacia en el tratamiento del trastorno bipolar.

25 Antipsicóticos

26 - 90% de los pacientes con trastorno bipolar reciben antipsicóticos en algún momento. - Típicos: eficaces pero tienen más efectos adversos que los atípicos. - ( ANALOGOS FENOTIAZINAS ClozapinaLeponex ®. Especialidad de Especial Control Médico sólo puede ser prescrita por especialista. OlanzapinaZyprexa ®, Velotabs, Viales QuetiapinaSeroquel ® ZiprasidonaZeldox ® cáps y viales; Geodon ® suspensión oral AripiprazolAbilify ® DERIVADOS BUTIROFENONAS RisperidonaRisperdal ®, Risperdal Flas ®, Risperdal Consta ® viales; EFG Requieren visado en mayores de 75 años

27 Fármaco SEP Aumento prolactina Efectos secundarios Fármaco SEP Aumento prolactina Antipsicóticos atípicos vs típicos Ventajas atípicos -Menos síntomas extrapiramidales - No aumento niveles séricos de prolactina EXCEPCIÓN: risperidona. - riesgo significativo de causar reacciones extrapiramidales, incluso a dosis bajas. - prolactinemia

28 Antipsicóticos atípicos vs típicos Ventajas atípicos -Menos síntomas extrapiramidales - No aumento niveles séricos de prolactina NOTA Los beneficios cognitivos descritos para los atípicos en el marco de la esquizofrenia NO se han visto en la enfermedad bipolar EXCEPCIÓN: risperidona. - riesgo significativo de causar reacciones extrapiramidales, incluso a dosis bajas. - prolactinemia Inconvenientes atípicos - Aumento de peso: especialmente olanzapina y clozapina: 5-10 kilos tras 1 año de tratamiento - Diabetes Mellitus tipo 2 - Dislipidemia

29 Antipsicóticos atípicos: farmacocinética - Pico plasmático - IM: 4 veces más fármaco activo que por v.o. - Unión PP: 90-98 % (fracción libre = activa) - Metabolismo hepático - Excreción urinaria - Baja potencia Aprox 50 mg más sedación y menos EPS - Alta potencia 1-2 mg menos sedación y más EPS oral: 2-4 h IM: 10-30 min

30 FármacoEpisodio agudo manía Episodio agudo depresión Mantenimiento (prevención) Clozapina (Leponex ® ) ---- Ziprasidona (Zeldox ® ) SI---- Quetiapina (Seroquel ® ) SI--------- Olanzapina (Zyprexa ® ) SI Asociada a antidepresivos SI Risperidona (Risperdal ® ) SI---- Aripiprazol (Abilify ® ) NO (SI FDA) ---- Antipsicóticos atípicos: indicaciones aprobadas

31 FármacoEpisodio agudo manía Episodio agudo depresión Mantenimiento (prevención) Clozapina (Leponex ® ) ---- Ziprasidona (Zeldox ® ) SI---- Quetiapina (Seroquel ® ) SI--------- Olanzapina (Zyprexa ® ) SI Asociada a antidepresivos SI Risperidona (Risperdal ® ) SI---- Aripiprazol (Abilify ® ) NO (SI FDA) ---- Antipsicóticos atípicos: indicaciones aprobadas

32 Antipsicóticos atípicos: ensayos randomizados

33 No estudios terapia combinada Antipsicóticos atípicos: ensayos randomizados

34 FármacoEfectos adversos más frecuentesEfectos adversos graves Aripiprazol - Nauseas / vómitos - Dispepsia ??????? Clozapina - Sedación - Aumento peso - Incontinencia - Sialorrea - Agranulocitosis - Convulsiones - Aumento peso - DM tipo 2 - Hiperglucemia - HiperTG Olanzapina - Sedación - Mareo - Aumento peso - Astenia - Sequedad boca - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 - Hiperlipidemia - HiperTG Quetiapina - Sedación - Mareo - Sequedad de boca - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 Risperidona - Sedación - Aumento peso - Hiperprolactinemia - S. Extrapiram. - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 Ziprasidona - Sedación - Astenia - Náuseas - Prolongación QT Antipsicóticos atípicos: efectos adversos

35 FármacoEfectos adversos más frecuentesEfectos adversos graves Aripiprazol - Nauseas / vómitos - Dispepsia ??????? Clozapina - Sedación - Aumento peso - Incontinencia - Sialorrea - Agranulocitosis - Convulsiones - Aumento peso - DM tipo 2 - Hiperglucemia - HiperTG Olanzapina - Sedación - Mareo - Aumento peso - Astenia - Sequedad boca - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 - Hiperlipidemia - HiperTG Quetiapina - Sedación - Mareo - Sequedad de boca - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 Risperidona - Sedación - Aumento peso - Hiperprolactinemia - S. Extrapiram. - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 Ziprasidona - Sedación - Astenia - Náuseas - Prolongación QT Antipsicóticos atípicos: efectos adversos

36 FármacoEfectos adversos más frecuentesEfectos adversos graves Aripiprazol - Nauseas / vómitos - Dispepsia ??????? Clozapina - Sedación - Aumento peso - Incontinencia - Sialorrea - Agranulocitosis - Convulsiones - Aumento peso - DM tipo 2 - Hiperglucemia - HiperTG Olanzapina - Sedación - Mareo - Aumento peso - Astenia - Sequedad boca - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 - Hiperlipidemia - HiperTG Quetiapina - Sedación - Mareo - Sequedad de boca - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 Risperidona - Sedación - Aumento peso - Hiperprolactinemia - S. Extrapiram. - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 Ziprasidona - Sedación - Astenia - Náuseas - Prolongación QT Antipsicóticos atípicos: efectos adversos

37 FármacoEfectos adversos más frecuentesEfectos adversos graves Aripiprazol - Nauseas / vómitos - Dispepsia ??????? Clozapina - Sedación - Aumento peso - Incontinencia - Sialorrea - Agranulocitosis - Convulsiones - Aumento peso - DM tipo 2 - Hiperglucemia - HiperTG Olanzapina - Sedación - Mareo - Aumento peso - Astenia - Sequedad boca - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 - Hiperlipidemia - HiperTG Quetiapina - Sedación - Mareo - Sequedad de boca - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 Risperidona - Sedación - Aumento peso - Hiperprolactinemia - S. Extrapiram. - Aumento peso - Hiperglucemia - DM tipo 2 Ziprasidona - Sedación - Astenia - Náuseas - Prolongación QT Antipsicóticos atípicos: efectos adversos

38 Antidepresivos

39 - Tricíclicos - ISRSinhiben recaptación serotonina. Fluoxetina, paroxetina: los dos más estudiados. - INSRSinhiben recaptación serotonina + noradrenalina Venlafaxina, duloxetina, milnacipram. inhiben recaptación noradrenalina + dopamina Bupropion - IMAO Antidepresivos Riesgo desencadenar manía tricíclicos >> INSRS >> ISRS, bupropión

40 - Tricíclicos - ISRSinhiben recaptación serotonina. Fluoxetina, paroxetina: los dos más estudiados. - INSRSinhiben recaptación serotonina + noradrenalina Venlafaxina, duloxetina, milnacipram inhiben recaptación noradrenalina + dopamina Bupropion - IMAO Antidepresivos - Venlafaxina: aumenta TA, en sobredosis más letal que los ISRS. - Duloxetina: Experiencia clínica limitada. Menor incidencia de aumento de TA. - Milnacipram: no ensayos clínicos en TB. Sólo autorizado como antidepresivo y no ofrece ventajas respecto a los antidepresivo típicos.

41 - Tricíclicos - ISRSinhiben recaptación serotonina. Fluoxetina, paroxetina: los dos más estudiados. - INSRSinhiben recaptación serotonina + noradrenalina Venlafaxina, duloxetina, milnacipram. inhiben recaptación noradrenalina + dopamina Bupropion - IMAO Antidepresivos No combinar con ISRS riesgo síndrome serotoninérgico. Cambio de ISRS a IMAO : washout de 30 días antes de empezar con el IMAO (ojo larga vida media metabolitos ISRS)

42 Farmacología del trastorno bipolar: efectos adversos

43 Efectos adversos: Aumento de peso Enfermedad - consumo incrementado de alimentos dulces y ricos en carbohidratos - vida + sedentaria Terapia farmacológica - sequedad de boca mayor ingesta de líquidos - sedación inactividad Antipsicóticos >>> litio, antiepilépticos

44 Efectos adversos: Aumento de peso Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6):486-91. Hasta 10 kg en 1 año ! 2 kg el primer año Antipsicóticos >>> litio, antiepilépticos

45 Efectos adversos: Aumento de peso - Litio: 0.7-2.4 kg en 12 semanas - Antiepilépticos: neutros: lamotrigina, carbamazepina y oxcarbazepina pérdida de peso: topiramato, zonisamida Antipsicóticos >>> litio, antiepilépticos Tratamiento farmacológico para la obesidad: a)Reservar para pacientes con IMC >30 b)Evitar fármacos con acción central (aumentado riesgo psicosis) c)Opciones: metformina, orlistat...

46 Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM

47 FDA 2004 The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.

48 Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8. t = 0 1 año Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1 er año: control cada 12 meses.

49 Efectos adversos: Dislipemia Asociado a antipsicóticos. Descrito en pacientes esquizofrénicos ColesterolTG Olanzapina Risperidona Quetiapina Ziprasidona Aripiprazole - Carbamazepina TG, HDL y LDL - Lamotrigina y Topiramato no parecen tener efecto sobre perfil lipídico - Valproico no significativo

50 Efectos adversos: Daño hepático - Valproico: aumento transaminasas (especialmente durante los 6 primeros meses) - Topiramato: fallo hepatico agudo - Carbamazepina: colangitis. Suele aparecer durante el primer mes de tratamiento. - Oxcarbazepina: parece no causar hepatotoxicidad. - Olanzapina: hepatitis aguda - Risperidona: colestasis hepatica y aumento transaminasas

51 Efectos adversos : Cardiotoxicidad - Litio puede exacerbar los síntomas de la insuficiencia cardiaca. En tal caso, suspender. - Carbamazepina > Topiramato: aumento riesgo bloqueo cardiaco - Risperidona bloqueo AV 1/ 100 – 1/ 1.000 - Valproico, oxcarbazepina no efectos cardiacos descritos - Antipsicóticos: prolongación intervalo QT

52 Efectos adversos : Cardiotoxicidad Prolongación intervalo QT: aumento riesgo torsade de pointes sincope y muerte súbita Tioridazina Ziprasidona Quetiapina Risperidona Olanzapina Haloperidol + - Tioridazina Ziprasidona Quetiapina Risperidona Olanzapina Haloperidol, Droperidol El intervalo QT no permite predecir el riesgo de arritmia

53 FármacoEfectos adversos más frecuentes Efectos adversos graves Gabapentina - Sedación - Astenia - Mareo - Ataxia - No descritos Lamotrigina - Rash benigno - Cefalea - Mareo - Náuseas - Rash severo Oxcarbazepina - Sedación - Fatiga - Rash benigno - Mareo - Cefalea - Nauseas/vómitos - Hiponatremia Topiramato - Sedación - Parestesias - Mareo - Ataxia - Alteración cognitiva - Cálculos renales - Oligohidrosis con hipertermia (raro) Efectos adversos: Rash

54 Riesgo de aparición asociado a : a)Dosis iniciales elevadas iniciar tratamiento con dosis bajas dosis y aumentar lentamente b)Uso concomitante con valproico Rash 10% pacientes entre 4ª- 6ª semana de inicio de tratamiento Rash benigno continuar medicación y monitorizar al paciente Rash severo o síntomas sistémicos o fiebre suspender medicación y no reintroducir Síndrome hipersensibilidad: fiebre, rash, linfoadenopatía y afectación órganos internos Efectos adversos: Rash (Lamotrigina)

55 Interacciones

56 Mecanismos de interacción farmacológica FARMACOCINETICAS - Liberación - Absorción - Distribución - Metabolismo - Eliminación FARMACODINAMICAS - Efecto aditivo - Efecto sinergístico - Efecto antagónico

57 FenómenoInhibición enzimáticaInducción enzimática Característicadosis dependientedosis y tiempo dependiente Inicio interacción24hPocos días – 1 a 2 semanas Fin interacción Depende de: - semivida eliminación fármaco afectado - semivida eliminación agente inhibidor Depende de: -velocidad degradación enzima - semivida eliminación agente inductor Interacciones: Inhibición e inducción enzimática Fármaco A Fármaco B

58 Glicoproteína P Localizada en la membrana intestinal y cerebral Expulsa el fármaco desde la membrana intestinal / cerebral a su lugar de origen Afecta negativamente a la biodisponibilidad Interacciones

59 fármaco-fármaco

60 Litio: interacciones

61 Interacciones Antiepilépticos: interacciones Valproico

62 Interacciones La ausencia de información no descarta la interacción Antiepilépticos: interacciones

63 Carbamazepina Interacciones EFECTO CARBAMAZEPINA SOBRE OTROS FARMACOS Anticoagulantes orales Carbamazepina induce el metabolismo de estos fármacos disminuyen niveles posible disminución del efecto de dichos fármacos Anticonceptivos Antidepresivos (tricíclicos, ISRS) Antiepilépticos: fenitoína, valproico, topiramato, etosuximida, lamotrigina Benzodiazepinas: alprazolam, midazolam, clonazepam Inmunosupresores: ciclosporina, sirolimus, tacrolimus Itraconazol Nimodipino, nifedipino Tramadol (Ojo: además tramadol por si mismo aumenta el riesgo de convulsiones) Voriconazol (Ficha técnica: contraindicado uso con carbamazepina) Antiepilépticos: interacciones

64 Interacciones EFECTO DE OTROS FARMACOS SOBRE CARBAMAZEPINA Antagonistas calcio: Diltiazem, verapamilo Inhibición del metabolismo de carbamazepina aumenta su nivel aumenta acción y toxicidad Carbamazepina Antifúngicos: Ketoconazol, fluconazol Isoniazida Macrólidos: eritromicina, claritromicina Metronidazol Omeprazol Rifampicina GemfibroziloDisminuye aclaramiento carbamazepina potenciación de su acción y/o toxicidad HidroclorotiazidaMayor riesgo hiponatremia LitioMayor riesgo neurotoxicidad Antiepilépticos: fenobarbital, primidonaInducción metabolismo de carbamazepina posible disminución efecto carbamazepina IsotretinoinaAumento aclaramiento carbamazepina disminución efecto carbamazepina Carbamazepina Antiepilépticos: interacciones

65 Fármaco A Fármaco B Antipsicóticos atípicos: interacciones

66 ANTIPSICOTICO Fármaco A Parecen NO SER ni inhibidores ni inductores enzimáticos Todos (excepto amilsupride) sufren metabolismo hepático extenso Los agentes inhibidores / inductores enzimáticos implicados en la biotransformación de los antipsicóticos pueden disminuir o aumentar su eliminación Antipsicóticos atípicos: interacciones

67 ANTIPSICOTICO Fármacos SNC Otros antipsicóticos: riesgo de potenciación efectos adversos Antipsicóticos atípicos: interacciones

68 ANTIPSICOTICO Fármacos SNC Otros antipsicóticos: riesgo de potenciación efectos adversos Antidepresivos - Tricíclicos: falta estudios randomizados / controlados - ISRS Antipsicóticos atípicos: interacciones

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71 ANTIPSICOTICO Fármacos SNC Otros antipsicóticos: riesgo de potenciación efectos adversos Antidepresivos - Tricíclicos: falta estudios randomizados / controlados - ISRS - INSRS (venlafaxina, reboxetina, mirtazapina) mínimo / nulo efectos sobre los antipsicóticos Antipsicóticos atípicos: interacciones

72 ANTIPSICOTICO Fármacos SNC Otros antipsicóticos: riesgo de potenciación efectos adversos Antidepresivos - Tricíclicos: falta estudios randomizados / controlados - ISRS - INSRS (venlafaxina, reboxetina, mirtazapina) mínimo / nulo efectos sobre los antipsicóticos Antiepilépticos Antipsicóticos atípicos: interacciones

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74 Omeprazol inductor CYP1A2 clozapina, olanzapina: reducciones de hasta un 40% en la concentracion plasmatica de estos neurolépticos Ranitidina y famotidina no interfieren sobre los enzimas del metabolismo y pueden ser administrados con seguridad en pacientes en tratamiento con antipsicoticos de 2ª generación Anitfúngicos azoles inhibidores enzimáticos: itraconazol > ketoconazol > fluconazol. quetiapina, ziprasidona, aripiprazole Antipsicóticos atípicos: interacciones

75 La glicoproteína P localizada en la membrana cerebral limita de manera significativa el acceso a SNC de risperidona y su metabolito activo (9- hidroxi-risperidona). Wang JS, et al. The brain entry of risperdione and 9-hydroxyrisperidone is greatly limited by P-glycoprotein. International Journal of Neuropsychopharmacology. 7 (4): 415-9, 2004 Estudios recientes indican que los antipsicóticos y sus metabolitos activos (risperidona > aripiprazole > clozapina) son sustratos/inhibidores de la Glicoproteina P. Glicoproteína P Antipsicóticos atípicos: interacciones

76 Interacciones fármaco-alimento y fármaco-plantas medicinales

77 Provoca un INCREMENTO significativo en la concentración plasmática de muchos medicamentos Supresión del enzima CYP3A4 en la pared del intestino delgado y del hígado Disminuye el efecto de primer paso Aumenta biodisponibilidad Zumo de pomelo (Grapefruit) Interacciones fármaco - alimento - Documentado: carbamazepina - Probable: quetiapina

78 Administrado de forma aguda potencia los efectos causados por otros depresores de SNC: Ansiolíticos Hipnóticos Antidepresivos Neurolépticos Antiepilépticos Opiáceos Antihistamínicos H1 Alcohol Ingestión aguda actúa como inhibidor enzimático. Ingestión crónica actúa como inductor enzimático.

79 Provoca una DISMINUCIÓN significativa en la concentración plasmática de muchos medicamentos Hierba de San Juan ( Hipericum perforatum) Interacciones fármaco – planta medicinal - Documentado: carbamazepina, clozapina, ISRS - Probable: quetiapina Inductor de los enzimas CYP3A4, CYP2D6, CYP2C6 y/o de la Glicoproteína P Disminuye biodisponibilidad

80 Dosificación en condiciones especiales

81 Condiciones patológicas Insuficiencia cardiaca - Absorción oral errática - Aumento flujo cerebral - Disminución flujo renal eliminación fármaco semivida Disminuir dosis psicótropos un 50% Insuficiencia hepática - Disminución flujo hepático menor efecto primer paso - Disminución metabolismo oxidativo - Disminución prot. plasmáticas aumento fármaco libre [ fármaco ] semivida Excepción: LITIO Insuficiencia renal - Disminución clearance eliminación fármaco semivida

82 Condiciones patológicas Insuficiencia hepática: ajustes de dosis FármacoAjustes dosis LitioSi ascitis puede ser necesario aumento de dosis (alteración equilibrio fluidos) ValproicoDisminuir dosis con transaminasas altas CarbamazepinaDisminuir dosis con transaminasas altas OlanzapinaNO RisperidonaPuede requerir reducción dosis QuetiapinaPuede requerir reducción dosis ZiprasidonaNO LamotriginaReducir dosis (vida media prolongada) GabapentinaNO TopiramatoReducir dosis (aclaramiento reducido)

83 Condiciones patológicas FármacoAjustes dosis Litio IRA: contraindicado en IRA. IRC: no contraindicación absoluta (monitorizar) HD: 300-600 mg (dosis única post HD) Valproico NO Carbamazepina Disminuir dosis (aclaramiento reducido) Olanzapina NO Risperidona Reducir dosis 50-60% (aclaramiento reducido) Quetiapina NO Ziprasidona ORAL: NO ajustes IM: usar con precaución! Ojo excipientes y no estudios con formulacion IM Lamotrigina Puede ser necesario reducción dosis Gabapentina Reducir dosis Topiramato Reducción dosis 50% Insuficiencia renal: ajustes de dosis

84 Condiciones patológicas Litio y post-transplante renal - Puede utilizarse con seguridad. - Pero... el tratamiento inmunosupresor puede alterar [Li]: a) metilpredinsolona disminuye reabsorción tubular litio b) ciclosporina disminuye excreción litio

85 Otras opciones terapéuticas

86 Otras opciones de tratamiento HORMONA TIROIDEA - Hipotiroidismo clínico frecuente en pacientes con trastorno bipolar. - Complicación a largo plazo del tratamiento con Litio - Dosis altas podrían tener efecto antimaníaco - Suplementos pueden convertir no-respondedores en respondedores Parker G, et al. Omega-3 fatty acids and mood disorders. Am J Psychiatry. 2006 Jun;163(6):969-78. Chiu CC et al. Omega-3 fatty acids are more beneficial in the depressive phase than in the manic phase in patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry. 2005 Dec;66(12):1613-4..

87 Otras opciones de tratamiento ACIDOS GRASOS OMEGA 3 - Estudios sugieren: déficit dietético de ácidos grasos omega 3 puede causar alteraciones del humor beneficio terapéutico de la suplementación. - Ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA), serían los que aportan mayor beneficio. - Parecen ser más beneficiosos en la fase depresiva que en la fase maníaca - Ensayos clínicos controlados en marcha. - Alimentos ricos en omega 3: pescado azul, lechuga, soja, espinacas, coles bruselas, nueces, almendras, fresas... Parker G, et al. Omega-3 fatty acids and mood disorders. Am J Psychiatry. 2006 Jun;163(6):969-78. Chiu CC et al. Omega-3 fatty acids are more beneficial in the depressive phase than in the manic phase in patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry. 2005 Dec;66(12):1613-4..

88 PRAMIPEXOL Conclusiones: pramipexol resulto seguro y eficaz como antidepresivo en pacientes con depresión bipolar. Pero se precisan estudios randomizados, controlados y con mayor numero de pacientes para afirmar estas observaciones iniciales. Agonista dopaminérgico utilizado como antiparkinsoniano. Otras opciones de tratamiento

89 Programa Informed descentralizado Hospital Universitari Son Dureta Gracias por vuestra atención.

90 Efectos adversos: Nefrotoxicidad Especialmente importante con LITIO a)Causa poliuria b)Acidosis tubular renal, más probable en pctes en tto con farmacos que producen acidosis : anfotericina B, AINEs