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Resistencias a antimicrobianos José María Molero García Grupo de enfermedades infecciosas semFYC, SoMaMFyC.

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1 Resistencias a antimicrobianos José María Molero García Grupo de enfermedades infecciosas semFYC, SoMaMFyC

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3 Aumento de la resistencia a los antimicrobianos en toda Europa en los patógenos GRAM[-] vigilados: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa Tendencias clara al en últimos 4 años de resistencia combinada de la E. coli y la K. pneumonia (cefalosporinas de 3ª G, fluoroquinolonas y aminoglucósidos) Estabilización e incluso disminuciòn de la resistencia a patógenos GRAM[+] Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis Informe de vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos en Europa (2011)

4 Evolución de las resistencias a ATB en España Streptococcus pneumoniae Penicillin R Penicillin RI Macrolides RI Staphylococcus aureus Oxacillin/Meticillin R Escherichia coli Aminopenicilins R Aminoglycosides R Fluoroquinolones R Cefalosporinas de 3ªG R Carbapenems R<1 Klebsiella pneumoniae Aminoglycosides R Fluoroquinolones R Cefalosporinas de 3ªG R Carbapenems R<1 Pseudomonas aeruginosa Piperacillin (± tazobactam) R Ceftazidime R Carbapenems R Aminoglycosides R Fluoroquinolones R

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8 Un uso prudente de los antimicrobianos y unas amplias medidas de control de las infecciones deberían ser los pilares sobre los que se asientan una prevención y unas medidas de control efectivas para reducir la selección y la transmisión de bacterias resistentes a los antimicrobianos.

9 Streptococcus pneumoniae

10 Betalactámicos Macrólidos Fluorquinolonas Resistencia del neumococo

11 Susceptibilidad de aislamientos de Streptococcus pneumoniae invasivos penicilina (Europa 2011) País PNC No Suscp PNC Resistente MACR No Suscp % Res PNC solo %Res MACR solo %Res DUAL Austria3.0 (2-5)1.7 (1-4)11.5 (8-15)0.8 (0-2)9.6 (7-13)2.3 (1-4) Belgium0.8 (0-1) 26.0 (24-28)0.2 (0-1)25.4 (23-27)0.6 (0-1) Bulgaria21.2 (9-39) 13.3 (4-31)10.0 (2-27)0.0 (0-12)13.3 (4-31) Cyprus25.0 (5-57) 8.3 (0-38) 16.7 (2-48) Czech Republic3.8 (2-7)0.0 (0-1)3.5 (2-6)1.9 (1-4)1.6 (1-4)1.9 (1-4) Denmark4.8 (3-6)0.2 (0-1)5.1 (4-7)1.8 (1-3)2.1 (1-3)3.0 (2-4) Estonia2.0 (0-10) 2.2 (0-12)2.4 (0-13) 0.0 (0-8) France23.8 (22-26)0.1 (0-1)26.0 (24-28)5.1 (4-6)7.3 (6-9)18.8 (17-21) Germany1.7 (1-4)0.3 (0-2)7.9 (5-11)1.2 (0-3)8.2 (5-12)0.0 (0-1) Hungary11.5 (7-18)5.8 (3-11)14.7 (9-22)3.9 (1-9)6.2 (3-12)8.5 (4-15) Iceland9.4 (2-25)6.3 (1-21)21.9 (9-40)0.0 (0-11)12.5 (4-29)9.4 (2-25) Ireland19.4 (15-24)6.2 (4-9)18.4 (14-23)5.5 (3-9)4.8 (3-8)13.5 (10-18) Italy6.9 (4-12)6.3 (3-11)27.4 (22-33)2.5 (1-6)24.7 (18-32)4.3 (2-9) Latvia12.5 (4-27)10.0 (3-24)0.0 (0-8)13.2 (4-28)0.0 (0-9) Lithuania18.8 (9-33)2.1 (0-11)26.8 (14-43)4.9 (1-17)9.8 (3-23)17.1 (7-32) Luxembourg8.0 (2-19)2.0 (0-11)15.4 (7-28)2.0 (0-11)10.0 (3-22)6.0 (1-17) Malta50.0 (25-73)10.0 (2-71)12.5 (0-53)0.0 (0-71) 12.5 (0-53) Netherlands1.1 (1-2)0.3 (0-1)4.5 (3-6)0.7 (0-1)4.2 (3-6)0.3 (0-1) Norway3.4 (2-5)0.0 (0-1)4.2 (3-6)1.9 (1-3)2.6 (1-4)1.4 (1-3) Poland18.2 (13-25)4.2 (2-9)26.7 (19-35)3.7 (1-8)11.9 (7-19)14.9 (9-22) Portugal10.5 (8-14)8.4 (6-11)14.9 (12-19)5.5 (3-8)9.2 (7-12)5.2 (3-8) Romania61.1 (43-77) 44.4 (22-69)16.7 (4-41)0.0 (0-19)44.4 (22-69) Slovak Republic7.7 (1-25)3.8 (0-20)12.0 (3-31)4.0 (0-20)8.0 (1-26)4.0 (0-20) Slovenia12.3 (9-17)0.8 (0-3)24.3 (19-30)6.4 (4-10)18.3 (14-24)6.0 (3-10) Spain30.2 (27-34)9.8 (8-12)24.8 (22-28)13.2 (11-16)8.3 (6-11)16.9 (14-20) Sweden3.5 (2-5)3.2 (2-4)5.2 (4-7)1.7 (1-3)3.2 (2-5)2.0 (1-3) United Kingdom5.4 (4-7)0.8 (0-1)5.9 (5-7)2.7 (2-4)2.5 (2-4)3.6 (3-5)

12 Resistencia a antibíóticos de los principales microorganismos respiratorios Estudios faringocat [2007], Skar [2005], Sauce-4[ 2006]. Oteo J. J Antimicrobial Chemotherapy , Oteo J. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003: 21(1):12-9 Antibióticos Stp. pyogenes NeumococoH. influenzaeM. catharralis Penicilina00,9-25%*15,7 %88-100% Amoxicilina01-5%* Amox-Clavul01-4%*0,1%0 Cefuroxima Ax020-30%00 Eritr/Clar/Azitr19.4%25-35% Eritro/Claritr 20-30% Resto < 1-5% 0 Josa/Midecam9%0 Clindamicina10%0 Telitromicina5%<1%00 Levo/Moxiflox0<1%00 [*] Dosis altas de amoxicilina

13 N= SusceptibleIntermediaResistenciaPunto corte Penicilina (oral) ( ) 0.06, , 2 Penicilina (parenteral) ( ) 2, 4 8 Ampicilina 93.4NA1,5 ( ) 2 Amoxicilina-clavul ( ) 2, 4, 8 Cefuroxima axetilo , 2, 4 Cefaclor , 2, 4 Eritromicina , 0.5, 1 Claritromicina , 0.5, 1 Azitromicina , 1, 2 Ciprofloxacino 97.0NA2.2 1 Levofloxacino , 4, 8 Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953 – 9. Actividad in vitro frente a Streptococcus pneumoniae en España

14 Neumococo: evolución de las resistencias SAUCE IV

15 Neumococo. Factores de riesgo de cepas resistentes a ß-lactámicos Edad: > 65 años, niños 65 años, niños < 5 años, procedentes de guarderías Tratamiento reciente (3 meses) con betalactámicos y/o esteroides Inmunosupresión Alcoholismo Sospecha de aspiración Presencia de 2 ó más comorbilidades (EPOC, ICC, VIH) Institucionalizado / asistencia a centro de día Hospitalización reciente Episodio de neumonía durante el año previo (presentación grave de la neumonía)

16 Neumococo. Resistencia a Macrólidos Asociación entre resistencia a MACRÓLIDOS y disminución de la sensibilidad a PENICILINAS Oteo J. J Antimicrobial Chemotherapy ,

17 Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos Fenotipo MLSB (gen ermB)Fenotipo M (gen mefA) Acción de las metilasas, sobre la subunidad 23S del ARN ribosomal Unión deficiente a la molécula diana Alteraciones en los mecanismos de expulsión activa o bombeo del antibiótico. Resistencia de alto nivel (CMI > 64 µg/ml). No se vence aumentado la dosis del macrólido Resistencia de nivel bajo-intermedio. Podría compensarse aumentando de las dosis del macrólido Resistencia TOTAL Resistencia TOTAL: cruzada a todos los macrólidos (M), Lincosamidas (L) y estreptograminas B (SB). Resistencia PARCIAL: Resistencia PARCIAL: Macrólidos 14 y 15 átomos (eritro/claritro/ azitromicina) Sensibilidad lincosamida Sensibilidad: Macrólidos 16 átomos (josa/midecamicina), lincosamidas y estreptograminas. No resistencia frente a Ketólidos Neumococo : 80%-90% S. pyogenes: 30.5% Neumococo: 10%-20% S. pyogenes : 67.8% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo) 22 TOTAL PARCIAL

18 Resistencia a la penicilina Edad inferior a 5 años Adquisición nosocomial de la NAC Raza blanca Ingresos hospitalarios previos Factores de riesgo de neumococo resistentes a macrólidos

19 Actividad de macrólidos frente a Streptococus Pneumoniae y atípicos Streptococus Pneumoniae (CMI90 g/L)Penicilina sensible Penicilina resistente Eritromicina sensible Erictromicina resistente Eritromicina0, ,03 - > 640,03> 64 Claritromicina< 0,20,03 - > 640,03> 32 Azitromicina< 10,1 - > 641> 64 Telitromicina< 0,03< 0,06< 0,03< 0,5 Patógenos atípicos (CMI90 mg/L)Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Eritromicina0,2< 0,010,25 Claritromicina0,01< 0,010,5 Azitromicina< 1< 0,010.5 Telitromicina0,06< 0,010,25

20 Factores de riesgo de patógenos no habituales resistentes PatógenoFactores de Riesgo Neumococo resitente a FQ Edad avanzada Domicilio institucionalizado Adquisición nosocomial de la infección Exposición previa a fluoroquinolonas (4 meses antes) Aislamiento de la cepa en esputo Resistencia a la penicilina EPOC Bacilos entéricos Gram(-) Institucionalizados en residencias Enfermedad cardiopulmonar de base Comorbilidad múltiple ( 2) Antibioterapia reciente Pseunomona aeruginosa Enfermedad estructural del pulmón (bronquiectasies) Corticoterapia mantenida (10 mg prednisona/día Antibioterapia de amplio espectro durante 7 días (último mes) Malnutrición

21 Streptococcus pyogenes

22 Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953 – 9. Actividad in vitro frente a Streptococcus pyogenes en España N= 2, SusceptibleIntermediaResistenciaPunto corte (μg/ml) Penicilina Ampicilina Eritromicina , 0.5, 1 Claritromicina , 0.5, 1 Azitromicina , 1, 2 Levofloxacino100--2, 4, 8 Telitromicina: 5.8% (95% por gern ERM)

23 Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos Mecanismos de resistencia a Macrólidos a Streptococos Fenotipo MLSB (gen ermB)Fenotipo M (gen mefA) Acción de las metilasas, sobre la subunidad 23S del ARN ribosomal Unión deficiente a la molécula diana Alteraciones en los mecanismos de expulsión activa o bombeo del antibiótico. Resistencia de alto nivel (CMI > 64 µg/ml). No se vence aumentado la dosis del macrólido Resistencia de nivel bajo-intermedio. Podría compensarse aumentando de las dosis del macrólido Resistencia TOTAL Resistencia TOTAL: cruzada a todos los macrólidos (M), Lincosamidas (L) y estreptograminas B (SB). Resistencia PARCIAL: Resistencia PARCIAL: Macrólidos 14 y 15 átomos (eritro/claritro/ azitromicina) Sensibilidad lincosamida Sensibilidad: Macrólidos 16 átomos (josa/midecamicina), lincosamidas y estreptograminas. No resistencia frente a Ketólidos Neumococo : 80%-90% S. pyogenes: 30.5% Neumococo: 10%-20% S. pyogenes : 67.8% Asociado a fracasos terapéuticos (neumococo) 22 TOTAL PARCIAL

24 Evolución de la resistencia a eritromicina de Str. pyogenes por fenotipo MLSB en España Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953 – 9.

25 Haemophilus influenzae

26 N= 2, SusceptibleIntermediaResistente Ampicilina/amoxicilina Amoxicilina-clavulanico Cefuroxima axetilo Cefaclor Claritromicina Azitromicina Ciprofloxacino Levofloxacino Actividad in vitro frente a Haemophilus influenzae en España Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953–9 J Antimicrob Chemother (4): Richter SS. J Antimicrob Chemother. 2008;61(3):

27 Pérez-Trallero E, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2953 – 9. Evoluciòn de la resistencia de Haemophilus influenzae a amoxicilina en España. SAUCE 4 BLNAR Betalactamasas % de Resistencias

28 Staphylococcus aureus

29 Country Meticillina % MRSA (95%CI) Rifampicina % rifampicin-resistant (95%CI) Austria7.4 (6-9)0.3 (0-1) Belgium17.4 (16-19)0.6 (0-1) Bulgaria22.4 (17-29)14.2 (9-21) Cyprus41.6 (32-51)0.0 (0-3) Czech Republic14.5 (13-16)1.8 (1-3) Denmark1.2 (1-2)0.1 (0-0) Estonia1.7 (0-6)0.0 (0-71) France20.1 (19-21)1.0 (1-1) Germany16.1 (15-18)0.7 (0-1) Greece39.2 (36-43) Hungary26.2 (24-29)0.4 (0-1) Iceland2.8 (0-10)0.0 (0-71) Ireland23.7 (21-26)1.0 (0-2) Italy38.2 (36-41)4.3 (3-6) Latvia9.9 (6-15)0.5 (0-3) Lithuania5.4 (3-9)0.6 (0-2) Luxembourg20.5 (14-29)0.0 (0-4) Malta49.2 (41-59)0.8 (0-4) Netherlands1.4 (1-2)0.4 (0-1) Norway0.3 (0-1)0.0 (0-1) Poland24.3 (21-27)27.4 (20-36) Portugal54.6 (52-57)1.7 (1-3) Romania50.5 (41-60)7.9 (3-15) Slovakia25.9 (22-30)1.3 (0-3) Slovenia7.1 (5-10)0.5 (0-2) Spain 22.5 (21-24) 0.5 (0-1) Sweden0.8 (1-1)0.2 (0-1) United Kingdom13.6 (13-15)0.6 (0-1) % de cepas invasivas de S. aureus aisladas resistentes a meticillina (MRSA) y Rifampicina. Europa 2011

30 28-40% de las cepas resistentes a meticilina (SARM) nosocomialesLas cepas de SARM: Resistencia a todos los betalactámicos (incluye cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas) Ciprofloxacino (97%) Eritromicina (80%) Gentamicina (33%) Clindamicina (60%) Rifampicina y TMP-SMZ (4% ) Tratamiento: glicopéptidos (vancomicina o teicoplanina)Alternativas: Linezolid, daptomicina y tigeciclina Resistencias a S. aureus en España

31 Características distintas de las cepas nosocomialesNorteamérica, Oceanía, Europa. Poco frecuente en España Afecta a sujetos sin factores de riesgo se SARM hospitario: especialmente niños, adultos sanos y gestantes Infecciones: piel/tejidos blandos, rara la neumonia necrotizante Descrito tasas de resistencia a clindamicina (33%), eritromicina (65%) y ciprofloxacino (96%) Son generalmente sensibles a ATB no betalactámicos con actividad antiestafilocócica (cotrimoxazol, tetracilina y clindamicina) SARM de adquisición comunitaria (SARM-Co) Cercenado E, Ruiz de Gopegui E.. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008;26 Suppl 13:19-24

32 Antimicrobianos sistémicos en infecciones por SARM-Co AntimicrobianoDosis habitual en adultos ORAL Clindamicina mg / 8h VO ó 600 mg/8h IV TMT-SMX Infecciones leves: 160/800 /12h VO. Moderadas/graves y óseas: mg de TMP/kg, en 3-4 dosis VO ó IV Minociclina200 mg (1ª dosis), seguido de 100 mg / 12h VO Fosfomicina mg / día en 3-4 dosis IV 0,5-1 g/ 6h VO Ácido fusídico0.5-1 g /8h VO ó IV Rifampicina300 mg / 8 h ó 450 mg / 12h VO (IV solo si necesario) Ciprofloxacino mg / 12h VO. ( mg / 12h IV) Levofloxacino500 mg / 24h VO ó IV Moxifloxacino400 mg / 24h VO ó IV PARENTERAL Vancomicina1 gr IV en 2-3 horas /12h (en infecciones del SNC, 500 mg/6h a 1 g/8h) Teicoplanina3-12 mg/kg/día IV (primeras 3 dosis /12h) Genta, Tobramicina Dosis de sinergia: 3 mg/kg/día Linezolid600 mg / 12h VO ó IV (oral siempre que sea posible; mayor en ayunas) Daptomicina4 mg/kg/día IV Quinupristina/ Dalfopristina 7,5 mg/kg/8h en 1 hora

33 Escherichia coli

34 Uropatógenos. Resistencias de interés clínico E. coli Todas las enterobacterias GRAM (-) Quinolonas Betalactámicos Betalactamasas de espectro entendido

35

36 Estudio ARESC E. coli (n= 515) Proteus mirabilis (n = 28) Klebsiella pneumoniae (n = 15) Otras enterobacterias (n= 16) Staph.saprophyticus (n= 29) Otros GRAM (+) (n = 33) Otros (n = 14) Ácido nalidíxico 73,5%85,7%93,3%91,6%NT-100,0% Ciprofloxacino88,1%96,4%100,0% 82,3%100,0% Fosfomicina trometamol 97,2%92,5%93,3%91,6%NT95,2%75,0% Nitrofurantoína94,1%0%6,6%33,3%96,5%97,00% Ampicilina35,3%60,7%0% 68,9%86,6%0% Amoxicilina-Ac. clavulánico 77,6%100,0% 41,6%100,0%92,8%100,0% Cefuroxima Ax. 75,3%100,0% 75,0%100,0% 50,0% Cotrimoxazol66,2%57,1%100,0%83,3%93,1%84,6%50,0% Sensibilidad de los uropatógenos identificados a diversos antibióticos ITU no complicada (mujeres) J. Palou et al / Med Clin (Barc). 2011;136(1):1–7 784 mujeres españolas con ITU baja no complicada, entre 18 y 65 años Amoxi/Clavulanico: 18,6% cepas con sensibilidad intermedia y 3,6% cepas resistentes. Cefuroxima axetilo: 22,9% cepas con sensibilidad intermedia y 1,7% cepas resistentes. NT: no se testó la sensibilidad frente a estos antibióticos.

37 Sensibilidad de Escherichia coli en función de la edad de la paciente AntibióticoPremenopáusica (n = 380) Posmenopáusica (n = 135) Ampicilina35,0%36,2% Amoxicilina- Ac. clavulánico 79,9%73,2% Cefuroxima78,3%69,6% Ciprofloxacino90,3%83,3% Cotrimoxazol67,6%65,9% Fosfomicina trometamol 97,4%97,8% Nitrofurantoína93,8%93,5% J. Palou et al / Med Clin (Barc). 2011;136(1):1–7

38 Resistencias de enterobacterias a ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE) Enzimas producidas por bacilos Gram (-) E. coli, klebsiella pneumoniae Enterobacter sp Pseudomonas aeruginosa Inactivan a casi todos los betalactámicos Penicilinas Cefalosporinas de 1ª,2ª G y 3ª G (ceftriaxona, ceftazidima) Monobactámicos (aztreonam) Menor sensibilidad de otros antibióticos Aminoglucósidos, Tetraciclina TMP-SMX Quinolonas Mayor sensibilidadCarbapenemas (Impenden, Meropenem, Ertapenem) Cefamicinas (Cefoxitina, cefotetán) Fosfocina ß-lactámico con inhibidor de ß-lactamasas

39 Cepas E. coli, productoras de betalactamasas de espectro extendido 2000: Prevalencia: 0.47% (E. coli) 50% comunitario 2003: Prevalencia: 1.7% (E. coli) 79.5% comunitario 2006: Prevalencia: 5.2% (E. coli), 2.4% (Klebsiella spp), 2.2% (P. aeruginosa) y 1% (Proteus mirabilis) 70% de E. coli BLEE presentan multirresistencia Factores de riesgo Edad avanzada (> 65 años) Diabetes mellitus Hospitalización previa Infecciones urinarias de repetición Administración previa de antibióticos Sondaje vesical y anormalidades del TU Journal of antimicrobial Chemotherapy 2006; 57:780-3 Rubio-Perez I. Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: /ehtj.v5i

40 Infección urinaria causada por enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) Objetivo: Conocer el porcentaje cepas de E.Coli productores de BLEE aisladas en urocultivos durante 2005, 2009, 2011 y comparar los resultados de la determinación de su sensibilidad a antibióticos Método: Se analizaron 5.053, y aislados de E. Coli obtenidos de urocultivos en los años 2005, 2009 y 2011 respectivamente, en laboratorio de Microbiología del Hospital Clínico San Carlos (Madrid) Resultados: En los último 6 años han aumento las cepas de E. coli productoras de BLEE : 2005: 3,9% 2009: 7,3% 2011: 8,7% La sensibilidad a diferentes antibióticos ha disminuido Rodríguez C, Rodríguez I, Hernández E, Picazo JJ. Aumento signicativo de la resistencia a fosfomicina en cepas de Escherichia coli productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) aisladas de urocultivos ( ). Rev Esp. Quimioter. 2013; 26(1): 43-6

41 Sensibilidad a los antibióticos en cepas de Escherichia coli productoras de β-lactamasas de espectro extendido aisladas de urocultivos ( ). Rodríguez C, Rodríguez I, Hernández E, Picazo JJ. Aumento signicativo de la resistencia a fosfomicina en cepas de Escherichia coli productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) aisladas de urocultivos ( ). Rev Esp. Quimioter. 2013; 26(1): 43-6 Año Antibióticos β-lactámicos AntibióticoSIRSIRSIR Amoxicilina/clavulánico79,216,34,526,616,856,626,917,855,3 Cefoxitina93,44,91,7883,88,289,36,83,9 Piperacilina/tazobactam84,18,87,168,013,818,28113,25,8 Imipenem ,10,20,795,81,52,7 Meropenem ,50,21,398,601,4 Ertapenem---981,10,997,602,4 Antibióticos no β-lactámicos Ac. nalidixico 11,0089,012,7087,313,7086,3 Ciprofloxacino18,61,180,322,6275,4201,878,2 Fosfomicina ,709,385,6014,4 Nitrofurantoína92,307,791,808,294,205,8 SXT39,3060,737,8062,237,7062,3 Colistina98,301,796,803,296,403,6 Minociclina---65,91420,167924


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