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TALLER D´ACTUALITZACIO EN EL TRACTAMENT DE LA DIABETES Mar Crespí Farmacèutica Especialista Farmàcia Hospitalaria Febrer 2008.

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1 TALLER D´ACTUALITZACIO EN EL TRACTAMENT DE LA DIABETES Mar Crespí Farmacèutica Especialista Farmàcia Hospitalaria Febrer 2008

2 Diabetes Mellitus: una amenaza mundial ( )

3 Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1

4 Predisposición Genética Genes ligados al locus HLA Respuesta Inmune a células beta normales o alteradas Ataque Autoinmune DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA Ataque Autoinmune DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA Diabetes del Tipo I Factores Ambientales Infección Viral y/o Daño directo a células beta Factores Ambientales Infección Viral y/o Daño directo a células beta Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1 Mecanismo destrucción de las células beta

5 Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. Hiperglucemia Producción excesiva de glucosa Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa) Hígado Déficit de insulina Páncreas Músculo y grasa Exceso de glucagón Islote Menos insulina célula alfa produce exceso de glucagón célula beta produce menos insulina Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

6 Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos Insulina (µU/ml) Glucagón (µg/ml) Glucosa (mg/100 ml) *Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) –60 Tiempo (minutos) Comida Glucagón no suprimido Respuesta insulínica retardada/diferida

7 TIPO 1TIPO 2 Prevalencia Edad de inicio< 30> 40 Cetosiscomúnrara Anticuerpos circulantessino Complicacionesfrecuentes Producción de insulinanularelativa Tratamiento: dependencia insulinasiNo (si a largo plazo) Resistencia a insulinanosi Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2

8 Objetivo Plasma venoso Glucemia preprandial (mg/dl) Glucemia postprandial (mg/dl)<180 HbA1c (%)<7 Lípidos LDL mg/dl (mmol/l)<100 (2,6) TG mg/dl (mmol/l)150 (1,7) HDL mg/dl (mmol/l>40 (1,1) Colesterol (mg/dl)<200 Otros Tensión arterial mmHg130/80 Consumo de tabacoNO Diabetes Mellitus: criterios de control La American Diabetes Association recomienda HbA1c 7% La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda HbA1c 6.5%

9 Diabetes Mellitus: criterios de control SociedadHbA1c (%) Glucemia en ayunas (mg/dL) Glucemia post- prandial (mg/dL) ADA IDF-Europe AACE < 7 6,5 < < 108 Ninguno 135 < 140 ADA= American Diabetes Association; AACE= American College of Endocrinology IDF= International Diabetes Federation

10 Complicaciones microvasculares (nefropatía, ceguera)* Amputación o afección severa de vasos periféricos * Ictus** Muertes relacionadas con DM* 21% 37% 12% 43% IAM* 14% * p< ** p= % HbA 1c Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412. Diapositiva cedida por Dra. Codina Diabetes Mellitus: criterios de control

11

12 GlycemiaSBP < 120SBP < 140Group Trialmm Hg AB A1c < 6.0% % <= A1c <= 7.9% ,251 Blood Pressure TrialLipid Trial Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Inicio: enero 2001 Prevista finalización: junio 2009 Objetivo: efecto de un control intensivo de glucemia y otros factores de riesgo en la tasa de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Diabetes Mellitus: criterios de control

13 ACCORD: Deaths in Intensive vs Standard Glycemic Control Groups Standard Glycemic ControlIntensive Glycemic Control Deaths, n203 (11/1000/y)257 (14/1000/y) Diabetes Mellitus: criterios de control 6 Febrero 2008: finalizado de manera prematura !!!

14 Diabetes Mellitus: criterios de control Chair of the ACCORD steering committee, Dr William Friedewald (Columbia University, New York), commented to heartwire: "The simple and honest answer is that we have done extensive analyses and not identified a cause for the increased mortality. We will now do even more extensive analyses with all of our investigators, who are now unblinded to the results, and prepare a paper with the data and our best impressions of the possible causes."

15 POSIBLES EXPLICACIONES… 1.- una falsa observación, que habría desaparecido con un seguimiento a largo plazo 2.- efectos adversos de algún fármaco o de alguna combinación ( papel glitazonas ???) 3.- hecho verdadero: un control intensivo de la glucemia (HbA1c 6%) en pacientes con enfermedad cardiaca sería contraproducente. Dr Buse, Presidente ADA Diabetes Mellitus: criterios de control

16 ACCORD: Deaths in Intensive vs Standard Glycemic Control Groups Standard Glycemic ControlIntensive Glycemic Control Deaths, n203 (11/1000/y)257 (14/1000/y) La mortalidad en ambos brazos es menor que la observada en diabéticos tipo 2 con un elevado riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares (50/1000/y) Intentar normalizar la HbA1c hasta valores iguales o inferiores a 6% puede ser perjudicial Los resultados del estudio SOLO podrian ser aplicados a los pacientes con un perfil similar a aquellos que participan en el estudio: diabetes de más de 10 años de evolución con HbA1c basal de media de 8.2% con enfermedad cardiaca conocida o al menos dos factores de riesgo incluyendo HTA, niveles elevados de colesterol, obesidad o tabaquismo Diabetes Mellitus: criterios de control

17 Diagnóstico: en niños y adultos (no incluye embarazadas): - Test de elección: glucemia en ayunas. - HbA1c como herramienta diagnostica NO está recomendada Screening prediabetes y DM tipo 2: - Población diana: adultos obesos (IMC 25) asintomáticos con al menos 1 factor de riesgo adicional. - Test: glucemia en ayunas o test de tolerancia oral a la glucosa (TOG) 1º administrar 75 g glucosa oral 2º glucemia a t= 2 horas: < 140 mg/dL normal 140 –200 mg/dL intolerancia > 200 mg/dL patológico Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11. Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)

18 Prevención o retraso inicio desarrollo DM: (TOG que indica intolerancia (140 – 200 mg/dL a las 2 horas) - Recomendar pérdida de peso (5-10%) y práctica de ejercicio (150 minutos de ejercicio moderado /semana). - Considerar inicio Metformina en: a) Pacientes de alto riesgo b) Obesos y < 60 años HbA1c < 7% Dieta: - Control consumo de raciones diarias de HC - Limitar el consumo de grasas saturadas ( <7% de las calorías totales) Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11. Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)

19 Screening - Población diana: pacientes asintomáticos con factores de riesgo o historia de enfermedad CV Prevención o retraso inicio desarrollo DM: - Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con intolerancia a la glucosa DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en diabéticos. HbA1c < 6.5% Metformina: fármaco de 1 era línea en pacientes con DM tipo 2 y sobrepeso Eur Heart J. 2007;28: Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007)

20 Estatinas (siempre que no exista contraindicación). Candidatos a tratar: a) diabéticos CON enfermedad CV TODOS. Objetivo: LDL mg/dL. b) diabéticos SIN enfermedad CV si LDL >100 mg /dL. c) diabéticos tipo 1 mayores de 40 años TODOS ( independientemente del nivel de colesterol) d) diabéticos tipo 1 de años si coexiste algún otro factor de riesgo Objetivo TA < 130/80 mm Hg. - Tratamiento HTA debería incluir un IECA Tratamiento de enfermedad coronaria : aspirina y betabloqueantes. Pacientes diabéticos con AC x FA: anticoagular (objetivo INR 2-3) Eur Heart J. 2007;28:88-136

21 FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC) para valorar riesgo de padecer DM tipo 2 dentro de 10 años.

22 Diabetes Mellitus tipo 1

23 Diabetes Mellitus tipo 2

24 INSULINA METFORMINA SULFONILUREAS GLITAZONAS MEGLITINIDAS ALFA GLUCOSIDASAS INCRETINAS Tratamiento farmacológico de la Diabetes

25 Hiperglucemia Absorción de HC Descenso captación muscular de la glucosa Aumento producción hepática de glucosa Secreción inapropiada de insulina Sulfonilureas Meglitinidas Insulina Metformina Glitazonas Glitazonas Metformina Inh. - glucosidasas Tratamiento farmacológico de la Diabetes

26 INSULINA

27 TipoInicio de acciónPico máximoDuración Ultrarrápidas Aspart10-18 min1-3h3-5h Lispro15 min min2-5h Rápida Rápida (regular)10-30 min1-4 h5-6h Intermedias NPH1-2 h4-8 h14-20h NPL (Lispro protamina) 1-2 h6 h14-20h Mezclas Aspart + Aspart protamina 15 min16-20h Lispro + NPL15 min14-20h Rapida + NPH30 min2-8h16-20 h Lentas/prolongadas Glargina1-2 hSin pico24-26h Detemir1-2 hSin pico16-20h Insulinas disponibles Análogos

28 Estructura molecula insulina humana y análogos LysPro Lispro Asp Aspart

29 Estructura molecula insulina humana y análogos Gly Glargine Arg Glargine Arg Detemir Lys

30 Análogos de acción ultrarrápida (insulina aspart, insulina lispro) Insulina de acción rápida o regular Insulina de acción intermedia (isofánica) Análogos de acción prolongada (insulina glargina, insulina detemir) Horas Curvas de acción de las insulinas

31 Aspart, Lispro Regular NPH Glargina, Detemir Insulina retardada Curvas de acción de las insulinas

32 Insulina Lispro e Insulina Aspart Ventajas respecto de la insulina regular: -Efecto hipoglucemiante más precoz mejor control glucemia postprandial -Menor duración de acción menor incidencia hipoglucemias postprandiales -Mayor flexibilidad horarios de administración: se administran inmediatamente antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo para el paciente. Perfil de seguridad similar al de la insulina rápida/regular. Análogos de accion rápida

33 DM tipo 1: Podrían ser útiles en pacientes con hipoglucemias frecuentes o cuando se considera importante flexibilizar su administración en relación a las comidas. Se necesitan estudios que aporten datos sobre el beneficio y seguridad a largo plazo de estos análogos, así como más información acerca de su uso en niños, embarazadas y ancianos. DM tipo 2: Debido a los discretos beneficios mostrados en este grupo de pacientes, ya que la insulina se suele asociar a antidiabéticos orales, su uso rutinario no está justificado. Además queda por establecer el efecto a largo plazo en la incidencia de complicaciones micro y macrovasculares. Se considera la insulina lispro o aspart (en función del paciente) de elección en el tratamiento de la diabetes tipo 1. ? Análogos de acción rápida

34 Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) Insulina Aspart Retardada Las mezclas de análogos ultrarrápidos y análogos retardados (lispro + NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener también menor riesgo de hipoglucemias que las clásicas mezclas de insulina NPH + insulina rápida, ya que apenas se solapan la acción de la insulina ultrarrápida con la insulina retardada, evitando así un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la ingesta. Cifras de HbA1c similares con las mezclas de análogos que con las mezclas de insulina regular. Mezclas

35 Ventajas análogos lentos respecto de la insulina NPH - Reducción de hipoglucemias nocturnas - Mayor comodidad de administración: dosis única diaria - No aumento de peso (especialmente con insulina detemir) Insulina Glargina e Insulina Detemir - Mayor experiencia de uso con Glargina - Ambos son más caros que insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste. Glargina vs Detemir Análogos de acción prolongada

36 SEGURIDAD: - Similar a la NPH. Menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una vez al día pero un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al día. EFICACIA: - Comparada con insulina NPH, la eficacia es similar tanto en el control de la glucemias como de la HbA1c NICE Pacientes en tratamiento con NPH que consiguen un buen control metabólico con hipoglucemias mínimas o ausentes, no hay razón para cambiar a insulina glargina. Además su coste es muy superior. Análogos de acción prolongada: Glargina

37 EFICACIA: - Comparada con insulina NPH, consigue un control glucémico similar (nivel de HBA1c), con menos hipoglucemias, sobre todo nocturnas y una menor ganancia ponderal SEGURIDAD: - No hay datos de seguridad a largo plazo (> 6 meses) - Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH, aunque mostró un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1 - Mantenimiento o disminución de peso. Los pacientes tratados con insulina NPH lo tendían a aumentar. El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor de las mejoras teóricas que presenta Análogos de acción prolongada: Detemir

38 DM tipo 1: Utilizar NPH con o sin insulina rápida, con buen control metabólico y sin hipoglucemias. INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia de la mañana impide alcanzar un buen control de la glucemia durante el día y cuando se utilizan análogos de acción rápida. INSULINA DETEMIR, sólo en pacientes con frecuentes hipoglucemias nocturnas y mal control metabólico y problemas de peso DM tipo 2: La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a la menor frecuencia de episodios hipoglucémicos. Análogos de acción prolongada

39 Sistemas OPTISET y SoloSTAR - SoloStar, aporta 2 novedades: 1.- La cantidad de insulina de cada pluma es de 80 unidades, pudiéndose ajustar las dosis de 1 en 1 unidad 2.- El émbolo de presión es más suave y no hay que hacer tanta presión. PERO…. No permite dejar marcada la dosis diaria como sucede con el modelo Optiset. Análogos de acción prolongada: Lantus Lantus Optiset Lantus SoloSTAR

40 Insulina humana recombinante en polvo para inhalación – 1 y 3 mg 3 y 8 UI – Insulina de acción rápida para uso prandial – DM-1 y DM-2 Contraindicaciones – Menores 18 años – Enfermedades respiratorias crónicas – Tabaquismo activo Insulina inhalada: Exubera Eficacia, riesgo de hipoglucemia y ganacia de peso similar a análogos de insulina de acción rápida

41 Insulina inhalada: Exubera

42 - Aprobación FDA: 27 Enero Disponibilidad España: Junio Retirada: 18 Octubre 2007 Fechas Insulina inhalada: Exubera Motivos: comerciales

43 Insulina inhalada: Exubera

44 Paciente Médico Organización sanitaria Insulina Insulinización: barreras

45 -Miedo al pinchazo -Insulina = droga -Marca al paciente como enfermo -Complejidad del tratamiento -Hipoglucemias -Reduce la calidad de vida Insulinización: barreras Paciente -Inyección en vez de fármaco oral -Miedo a complicaciones -Muchos preparados -Tiempo -Es un tratamiento especializado Médico

46 Insulinización: barreras Organización sanitaria Insulina -Tiempo -Enfermería de apoyo -Educación complementaria -Material de autoanálisis adicional -Apoyo familiar y/o social -Requiere aprendizaje de la técnica de inyección -Material de inyección -Cuidados de asepsia -Almacenaje adecuado -Riesgos de mala dosificación -Muchos preparados de insulina -1, 2, 3… inyecciones al día

47 ANTIDIABETICOS ORALES

48 A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA Sulfonilureas Meglitinidas B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA Biguanidas Glitazonas C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA Inhibidores alfa-glucosidasa ANTIDIABETICOS ORALES

49 Eficacia : - Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva - Reducción en la glucemia basal entre mg/dl - Reducción Hb1Ac: % Seguridad: - Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida Si insuficiencia renal leve gliquidona Si insuficiencia hepática leve glipizida SULFONILUREAS

50 Duración (h) Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) GLIBENCLAMIDA GLICLACIDA GLIPIZIDA GLIQUIDONA GLIPENTIDA GLIMEPIRIDA SULFONILUREAS

51 - Comienzo de acción rápido (30 min) - Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas) facilita el horario de las ingestas. MEGLITINIDAS Repaglinida y Nateglinida Dosis inicial (mg/día)Dosis máxima (mg/día) REPAGLINIDA0,5-1 (1) 16 NATIGLINIDA (1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado

52 EFICACIA EN MONOTERAPIA: Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor control de las glucemias postprandiales. No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia convencional MEGLITINIDAS EN COMBINACIÓN: Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia

53 Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina: Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c Efectos secundarios similares MEGLITINIDAS Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada. EN COMBINACIÓN:

54 BIGUANIDAS Dosis inicial (mg/día)Dosis máxima (mg/día) METFORMINA MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial) Disminuye la gluconeogénesis hepática Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos No afecta la secreción pancreática No causa hipoglucemia Mejora el perfil lipídico Disminuye el apetito y el peso corporal

55 Condición de riesgo HipertensiónDislipemiasObesidad CentralHomeostasia glucosa Presión arterial LDL TG Peso Índice cintura- cadera Resistencia insulina Insulina Niveles glucosa Resistencia a la insulina Progresión DM tipo 2 Complicaciones macrovasculares BIGUANIDAS Efectos de la metformina en individuos obesos con riesgo de Diabetes Tipo 2

56 ROSIGLITAZONA: - Monoterapia - En terapia combinada con metformina o sulfonilurea - Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea PIOGLITAZONA: - Monoterapia - En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina - Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día)Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA48 PIOGLITAZONA1545

57 EFICACIA: La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos comparadores metformina y sulfonilureas. SEGURIDAD: GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día)Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA48 PIOGLITAZONA1545

58 ¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES? Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo: No disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria Incrementa los casos de insuficiencia cardiaca. GLITAZONAS

59 rosiglitazona La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca. En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca. Variable combinada: muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes. GLITAZONAS

60 SEGURIDAD Estudio ADOPTEstudio PROactive Grupos tratamiento % FracturasGrupos de tratamiento % Fracturas Rosiglitazona9,3%Pioglitazona5,1% Metformina5,09%Placebo2,5% Glibenclamida3,47% RIESGO DE FRACTURAS ÓSEAS en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente. 2,47 fracturas por cada 100 mujeres año tratados con rosiglitazona y 1,9 con pioglitazona GLITAZONAS

61 SEGURIDAD RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA GLITAZONAS

62 SEGURIDAD RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA GLITAZONAS

63 May, 2007

64 GLITAZONAS

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66 PRINCIPIO ACTIVONOMBRE COMERCIAL RepaglinidaNOVONORM, PRANDIN NateglinidaSTARLIX PioglitazonaACTOS Pioglitazona + MetforminaCOMPETACT RosiglitazonaAVANDIA Rosiglitazona +MetforminaAVANDAMET Rosiglitazona + GlimepiridaAVAGLIM Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en combinación)

67 INHIBIDORES - GLUCOSIDASA Dosis inicial (mg/día)Dosis máxima (mg/día) ACARBOSA MIGLITOL EFICACIA: - Menor que sulfonilureas y metformina: reducción - Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales glucemia basal: mg/dl glucemia postprandial: mg/dl HbA1c: 0,5 – 1% SEGURIDAD: - Problemas GI (30% de los pacientes tratados) - Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.

68 Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 ProblemaEvitar (o valorar) Ganancia de peso Efectos adversos GI Hipoglucemia Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Insuficiencia cardiaca Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas Sulfonilureas, meglitinidas, insulina Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok) Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas Glitazonas, biguanidas Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007 Limitaciones de los actuales tratamientos

69 Hipoglucemia Efectos adversos GI Acidosis láctica Aumento de peso Edema transaminasas Contraindicaciones poblacionales Eficacia monoterapia Baja tasa respuesta Sulfonil- ureas InsulinaMetformina Inh. - glu- cosidasas Glitazonas Limitaciones de los actuales tratamientos

70 Política sugerida para la selección de un antidiabético oral Estado glucometabólicoFármaco Hiperglucemia postprandialInhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulina Hiperglucemia en ayunasBiguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogos Resistencia a la insulinaBiguanidas, glitazonas, inhibidores alfa- glucosidasas Secreción insuficiente de insulinaSulfonilureas, meglitinidas, insulina Selección del fármaco más adecuado... Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007

71 Iniciar tratamiento con 1 ADO Combinar 2 ADOs Añadir insulina Combinar 3 ADOs Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico HbA 1c <7% OK HbA 1c 7% HbA 1c <7% OK HbA 1c 7%

72 CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA SULFONILUREA GLITAZONA HbA 1c 7% GLITAZONA SULFONILUREA INSULINA BASAL Y PRANDIAL + METFORMINA + GLITAZONA (mantener o retirar ??) HbA 1C >7% Se pasará al nuevo escalón terapeútico si HbA > 1c 7% durante 6 meses. HbA 1c <7% OK HbA 1C >7% HbA 1c 7% EASD- ADA DM 2 (2006) + INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

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74 Biterapia METFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA - Los estudios ADO + NPH al acostarse muestran control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias múltiples). - Es la asociación con mayor experiencia de uso. - Reducción adicional HbA1c de 1- 2 puntos. - Pacientes diana: delgados y sin datos clínicos que sugieran insulino- resistencia. - Experiencia de uso más limitada. - Reducción adicional de HbA1c de 1 a 2 puntos. - Pacientes diana: pacientes con síndrome metabólico. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL) Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis METFORMINA +INSULINA Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

75 Tratamiento combinadoDescenso de la HbA1c Inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas1 – 1,5% Glinidas0,5 –1,5% Glitazonas1 – 1,5% Sulfonilureas1 – 1,5% Insulina1 – 2% Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia

76 Tratamiento combinadoDescenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona1 – 1,5% Meglitinida + metformina0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas1 – 1,5% Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales

77 Tratamiento combinadoDescenso de la HbA1c Insulina + secretagogos1-2% Insulina + metformina1-2% Insulina + inhibidores α- glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas1–1,5% Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales

78 Tratamiento combinadoDescenso de la HbA1c Inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas1 – 1,5% Glinidas0,5 –1,5% Glitazonas1 – 1,5% Sulfonilureas1 – 1,5% Insulina1 –2% Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia

79 Tratamiento combinadoDescenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona1 – 1,5% Meglitinida + metformina0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α- glucosidasas 0,5 – 1% Metformina + glitazonas1 –1,5% Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales

80 Tratamiento combinadoDescenso de la HbA1c Insulina + secretagogos1-2% Insulina + metformina1-2% Insulina + inhibidores α- glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas1–1,5% Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales

81 Ejercicios prácticos

82 Paciente de 65 años, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5 años. Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la última revisión había presentado control aceptable con dieta equilibrada y actividad física. Realiza autoanálisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal de 176 mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. Última HbA1c = 7,7 %. Ejercicio 1 IMC= 18,3 - Iniciar sulfonilurea

83 Paciente de 56 años, con DM2 de 9 años de evolución. Realiza tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/día. En los últimos meses las glucemias basales son, de media 200 mg/dl, las postprandiales 222 mg/dl, la HbA1c es 7,8 % (hace 3 meses) y 8,4% (ahora). Su peso es de 88 kg, talla = 1,73 m Ejercicio 2 IMC= 25,4 - Asociar metformina a la sulfonilurea - Si mal control, plantearse fármaco oral + insulina nocturna

84 Luis de 73 años. DM2 desde hace 14 años. Tratado con insulina NPH 22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene una HbA1c de 7,3%. Los perfiles glucémicos presentan preprandiales de mg/dl y posprandiales de mg/dl. Con relativa frecuencia (una vez a la semana) refiere síntomas de hipoglucemia, antes de la comida de mediodía y a las 2-3 de la madrugada. Ejercicio 3 - Paciente candidato a pasar de NPH a un análogo de acción prolongada ( Lantus) - Dosis actual NPH: = 42 UI /día - Dosis Lantus/día = 80%NPH = 34 UI/día

85 INCRETIN MIMÉTICOS

86 Incretinas Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta a una comida ( es decir, en presencia de glucosa): GLP-1 (Glucagon like peptide 1) GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de la glucemia. Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido. GLP-1 y GIP

87 La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en comparación con la vía IV) El efecto incretina es responsable de 50-70% de la insulina secretada dependiente de glucosa La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos). En la DM tipo 2, el efecto incretina esta ausente o reducido de manera significativa Incretinas

88 Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007 Fisiología de las incretinas

89 Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007 Fisiología de las incretinas: GLP-1

90 Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que dependen de la glucosa *p<0,05 GLP-1 frente al placebo Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744. Con hiperglucemia, el GLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón. Placebo Infusión de GLP-1 Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagón dejó de estar suprimido. Glucosa (mmol/L) Glucagón (pmol/L) Tiempo (minutos) ,0 12,5 10,0 7,5 5, Insulina (pmol/L) * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Infusión

91 GLP-1 (Glucagon-like peptide)GIP (glucose dependent insulinotropic peptide) Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon) Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno) Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa Suprime la producción hepática de glucosa Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246. Fisiología de las incretinas

92 Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV Degradación rápida (minutos)

93 Fisiología de las incretinas Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA

94 Fármacos incretin miméticos MECANISMO DE ACCION NUEVO

95 Degradación rápida (minutos) Fármacos incretin miméticos A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV – Exenatida – Liraglutida

96 B) Inhibidores de la DPP- IV – Sitagliptina – Vildagliptina – Saxagliptina Fármacos incretin miméticos

97 Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)

98 Fármacos incretin-miméticos: indicaciones UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!!

99 Fármacos incretin-miméticos: indicaciones FármacoIndicaciones FDAIndicaciones EMEA Análogos incretinas Exenatide (Byetta ®, Lilly) - Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea Liraglutide (Novo Nordisk) EECC Fase III Inhibidores DDP-IV Sitagliptina (Januvia ®, MSD) - Monoterapia - Terapia combinada con metformina o glitazonas - Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea Vildagliptina (Galvus ®, Novartis) Pendiente comercialización- Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona Saxagliptina (Bristol-Myers) EECC Fase III Disponible en España NO (Finales 2008) NO SI NO (Durante 2008) NO (3-4 AÑOS)

100 Análogos GLP-1: eficacia - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH): a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%) b) reducción glucemia ayunas similar c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide PESO: pérdida de peso dosis dependiente PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL

101 Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo también una sulfonilurea GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%) vómitos ( 17%) - Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento) - Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos PANCREATITIS AGUDA

102 Análogos GLP-1: efectos adversos

103 - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) DESARROLLO ANTICUERPOS: 67% con exenatide !!!! - Parece no tener importancia clínica - No asociados a efectos adversos - No detectados con liraglutida

104 Exenatide (Byetta©, Lilly) – Se une a los receptores del GLP-1 – Semivida: 2,5 horas – Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día – Administración subcutánea – Reducción de HbA1c: 0,8 – 1% – Induce pérdida de peso – Efectos secundarios: Nausea Pancreatitis Desarrollo de anticuerpos – Contraindicado en IR severa Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

105 Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos Fuente: Informe EMEA, 2006

106 Pérdida de peso Motivos: a)GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta b)Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso en subgrupo de pacientes sin nauseas) Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

107 Inhibidores DPP-IV: eficacia - Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina GLUCEMIA a) reducción HbA1c 0,8 % b) reducción glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta) PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg) - menor que con sulfonilureas - mayor que con metformina PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes. - ligera reducción TG

108 HIPOGLUCEMIA: rara. GASTROINTESTINALES. - No nauseas, vómitos o diarrea Inhibidores DPP-IV: efectos adversos En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia: CEFALEA ( 5%) - Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina

109 Sitagliptina (Januvia©, MSD) – Dosis: 100 mg /día – Via oral – Terapia combinada – Efecto neutro sobre el peso – Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1% – Efectos secundarios Nausea, dolor abdominal, diarrea Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras) – Contraindicado en IR severa HASTA LA FECHA, ÚNICO DISPONIBLE EN ESPAÑA Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina

110 Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos Fuente: Goldstein et al, 2007 s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)

111 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o como un escalon previo al inicio de insulina. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

112 Iniciar tratamiento con 1 ADO Combinar 2 ADOs Añadir insulina Combinar 3 ADOs Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico HbA 1c <7% OK HbA 1c 7% HbA 1c <7% OK HbA 1c 7% Añadir incretina

113 La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o como un escalon previo al inicio de insulina. Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un metanalisis publicado en JAMA ( Amori et al. Efficacy and Safety of incretin therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2007:2982): ) muestra riesgo aumentado de infecciones. Poca experiencia en la practica clínica. Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad. Fármacos incretin-miméticos: conclusiones

114 POLINEUROPATÍA DIABÉTICA

115 DEFINICIÓN OMS: Enfermedad caracterizada por una pérdida progresiva de fibras nerviosas periféricas Polineuropatía diabética: fisiopatología PREVALENCIA 50% pacientes diabéticos la padecen dentro de los primeros 10 años de evolución de la enfermedad 11% pacientes con neuropatía diabética sufren dolor neuropático periférico diabético

116 DM tipo 1 más frecuente a partir del 5º año de evolución de enfermedad. DM tipo 2 puede aparecer en cualquier momento (incluso al poco tiempo de debut de DM) Presentación más frecuente: polineuropatía simétrica distal Polineuropatía diabética: fisiopatología

117 Categorías de la neuropatía periférica diabética CategoríaCaracterísticas Sensorial - Pérdida de sensibilidad (incapacidad para notar presión, cambios de Tª…) - Sensación de hormigueo, quemazón - Aumento umbral dolor (dolor punzante…) Motora- Pérdida de fuerza - Dificultad control/coordinación de movimientos Autonómica - Alteración frecuencia cardiaca - Diarreas / estreñimiento, nauseas o vómitos - Incontinencia urinaria - Alteración libido - Mareo Polineuropatía diabética: fisiopatología

118 MECANISMO - Múltiples. Pero el más importante: Hiperglucemia Apoptosis neuronal Cambios metabolismo que provocan estres oxidativo Degeneración axones y pérdida mielina Dolor neuropático Daño neuronal Glucosa Polineuropatía diabética: fisiopatología

119 Hipertensión Tabaco Alcohol FACTORES DE RIESGO ENFOQUES DEL TRATAMIENTO a)Buen control glucemia (HbA1c < 7%) b)Cuidado de pies c)Uso de fármacos analgésicos Años evolución enfermedad Edad Hiperlipidemia Polineuropatía diabética: fisiopatología

120 - Se utilizan muchos fármacos PERO pocos han demostrado buena eficacia en ensayos clínicos de calidad. - Conseguir una supresión del dolor del 100% es irreal las variables primarias de los estudios evalúan conseguir reducir el dolor 30-50%. - NNT (Número Necesario a Tratar): número de pacientes que debo tratar para que al menos 1 consiga una reducción del dolor de un 50% Polineuropatía diabética: tratamiento farmacológico

121 Requisitos EMEA aprobación fármacos para tratamiento del dolor neuropático 1.Evaluación del dolor: escalas validadas 2.Definición respondedor : reducción del dolor 30-50% 3.Duración mínima de los estudios: 12 semanas 4.Definición clara del tipo de dolor evaluado: los estudios llevados a cabo en 1 tipo de dolor únicamente podrán conseguir la indicación para el tratamiento de ese dolor. Escalas de 0-10VAS (Visual Analogue Scale)

122 Opciones farmacoterapéuticas Oxicodona Tramadol Codeina OPIODES ANTIDEPRESIVOS Tricíclicos ISRS IRNS Gabapentina Pregabalina Carbamazepina ANTIEPILÉPTICOS Lamotrigina Valproico Oxcarbazepina Topiramato Capsaicina Lidocaina Nitroglicerina AGENTES TÓPICOS Líneas investigación …

123 Antidepresivos

124 - Numerosos EECC frente placebo específicos para esta indicación. Aminas terciarias Aminas secundarias 1. TRICICLICOS Menos efectos secundarios anticolinérgicos amitriptilina clomipramina imipramina despipramina nortriptilina - Eficacia (NNT)= Amitriptilina clomipramina imipramina > desipramina La más estudiada y utilizada (NNT= 1.3) Deprelio ® tiene indicación aprobada en ficha técnica (dolor crónico neuropático). Sin embargo, no la tiene la especialidad Tryptizol ®

125 1. TRICICLICOS Efectos de la amitriptilina vs placebo Intensidad del dolor Semanas Max et al. Neurology 1987; 37: Antidepresivos

126 2. ISRS Diferencias estadísticamente significativas pero estudios realizados con muy pocos pacientes -Fluoxetina vs placebo: no diferencias estadisticamente significativas -Paroxetina vs placebo -Citalopram vs placebo ¡¡¡ POCO BENEFICIO !!! Eficacia (NNT)= 6.7 Antidepresivos

127 DULOXETINA 1 er fármaco aprobado por FDA con indicación de dolor por polineuropatia diabética. 3 EECC vs placebo ( 1139 pacientes) a) eficacia significativa para dosis 60 mg /día b) 60 mg /12 h 60 mg /24h b) duración: 12 semanas eficacia a largo plazo ??? c) efectos 2 arios más frecuentes: somnolencia (20%), estreñimiento ( 14%) d) parece ser segura en > 65 años y en pacientes con HTA, DLP 3. IRSN Goldstein et al.Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109–18. Raskin et al. A doubleblind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6:348–56. Wernicke et al.Duloxetine at doses of 60 mg QD and60 mg BID is effective treatment of diabetic neuropathic pain. Presented at American Academy of Neurology, April 24, 2004–May 1, 2004, San Francisco,CA. Antidepresivos

128 DULOXETINA Falta estudios comparativos con standar de tratamiento (tricíclicos) Actualmente ensayo en Fase IV con 3 brazos de tratamiento: duloxetina // vs duloxetina + gabapentina // pregabalina 3. IRSN Antidepresivos

129 VENLAFAXINA 1 EECC vs placebo ( 244 pacientes) a) eficacia significativa para dosis 150 mg /día (dosis de 75 mg no mostró diferencias con placebo) b) duración: 6 semanas eficacia a largo plazo ??? c) efectos 2 arios más frecuentes: somnolencia (10%), insomnio (10%); impotencia (5%), aumento TA ( ) 1 EECC vs imipramina: a) n= 32 pacientes con DN (de ellos, 15 con neuropatía diabética) b) no diferencias estadisticamente significativas entre ellas 3. IRSN Rowbotham et l. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo- controlled study Pain Jan;113(1-2):248. Antidepresivos

130 Indicaciones aprobadas por la Agencias Reguladoras EMEAFDA Duloxetina (Cymbalta ® ) Dolor neuropático periférico diabético Neuropatía diabética Venlafaxina (Dobupal ®, Vandral ® ) NO 3. IRSN Eficacia (NNT)= EECC 6 semanas de duración - Alteraciones ECG - Aumento TA Antidepresivos

131 GrupoBeneficioComentarios Tricíclicos - Gran experiencia de uso con amitriptilina - Contraindicados en ancianos y pacientes con enfermedad CV (prolongación QT) ISRS Poco beneficio IRNS - Sólo duloxetina tiene indicación aprobada: - Sólo 1 estudio comparativo placebo (venlafaxina vs imipramina, n=15 pacientes!) - No estudios a largo plazo - Efectos adversos considerables, dosis dependiente Antidepresivos en dolor neuropático diabético

132 Antiepilépticos

133 Antiepilépticos estudiados en dolor neuropático Carbamazepina -Neuropatía diabética -Neuralgia postherpética -Neuralgia del trigémino Clonazepam - Miembro fantasma Fenitoina -Neuropatía diabética -Neuralgia trigémino Valproico - Neuralgia trigémino Primera generación Gabapentina -Neuropatía diabética -Neuralgia postherpética -Dolor lumbar -Miembro fantasma Lamotrigina -Neuropatía diabética -Neuralgia trigémino Tiagabina -Dolor neuropático Topiramato - Neuropatía diabética Pregabalina -Neuropatía diabética -Neuralgia postherpética Zonisamida -Dolor neuropático Segunda generación

134 Indicaciones aprobadas EMEAFDA Gabapentina - Dolor neuropático - Neuralgia postherpética Pregabalina - Dolor neuropático periférico y central - Neuropatía diabética periférica - Neuralgia postherpética - Estructuralmente relacionadas - Mismo mecanismo de acción Antiepilépticos

135 GABAPENTINA 1 EECC vs placebo (n= 165) - NNT= semanas de duración - dosis media 3600 mg/día 1 EECC vs amitriptilina (n=25) - eficacia y tolerabilidad similares (amitriptilina 60 mg/dia gabapentina 1600 mg/dia) - 12 semanas de duración Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetesmellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280: Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin withamitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999;159: Antiepilépticos

136 PREGABALINA Primero recibió aprobación EMEA. 3 EECC vs placebo (n= 730) a) NNT= b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron diferencias con placebo) Inicio acción: rápido ( 1- 3 días) Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10. Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253–60. Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38. Antiepilépticos

137 PREGABALINA Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38. Antiepilépticos

138 PREGABALINA Primero recibió aprobación EMEA. 3 EECC vs placebo (n= 730) a) NNT= b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron diferencias con placebo) c) duración: 5- 8 semanas eficacia a largo plazo ??? d) efectos 2 arios : mareos (30%); somnolencia (25%); edema periférico (10%) no parece estar asociado con un empeoramiento de la función renal o cardiovascular Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10. Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253–60. Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38. Antiepilépticos

139 VENTAJAS PREGABALINA vs GABAPENTINA - No interacciones farmacológicas - Administración c / 8h ó c / 12h PERO - No estudios pregabalina vs gabapentina - No estudios pregabalina vs tratamiento standard - Evidencia insuficiente ????????? - En caso de NO respuesta a gabapentina no cabe esperar respuesta a pregabalina Antiepilépticos

140 CARBAMAZEPINA -EECC vs placebo muestran eficacia pero: a) importantes interacciones (inductor enzimático) b) efectos secundarios (hiponatremia) c) uso prolongado relacionado con osteoporosis y supresión de la médula ósea OXCARBAZEPINA -EECC vs placebo con resultados contradictorios SE REQUIEREN MAS ESTUDIOS No diferencias Diferencias estadísticamente significativas (NNT= 6.0) pero a dosis altas (1800 mg/día) Ninguno tiene la indicación aprobada para Neuropatía Diabética (ni EMEA, ni FDA) Antiepilépticos

141 LAMOTRIGINA -Eficacia modesta: algunos EECC frente placebo no muestran diferencias significativas. -Importante efecto secundario: rash 10% pacientes entre 4ª- 6ª semana de inicio de tratamiento Estudios frente a placebo 3 EECC NO hallan diferencias significativas 1 EECC sí encuentra diferencias estadísticamente significativas (NNT= 6.25) TOPIRAMATO Antiepilépticos ZONISAMIDA Estudios no muestran beneficio significativo VALPROICOResultados no concluyentes hacen falta más estudios.

142 GrupoBeneficioComentarios Gabapentina - Mayor experiencia de uso - De elección en IH Pregabalina - Único con indicación aprobada - Solo EECC vs placebo Carbamazepina - Eficaz pero importantes efectos secundarios - Interacciones farmacológicas Oxcarbazepina - Resultados contradictorios Topiramato - Resultados contradictorios Lamotrigina - Eficacia modesta - Riesgo rash Valproico - Resultados no concluyentes Zonisamida - Falta eficacia Antiepilépticos en dolor neuropático diabético

143 Opiodes

144 Han demostrado eficacia: Oxicodona retardada y Tramadol OXICODONA 2 EECC vs placebo: - Duración 4 y 6 semanas - Dosis efectiva > 20 mg / día TRAMADOL 1 EECC vs placebo: - Duración 6 semanas - Dosis media 200 mg / día Hay otros estudios pero NO son específicos para dolor neuropático diabético Riesgo convulsiones !

145 Efectos secundarios: estreñimiento, nauseas, vómitos Riesgo de abuso/dependencia Riesgo desarrollo tolerancia (al aumentar dosis aumento efectos secundarios) CODEINA No EECC específicos para polineuropatía diabética No evidencias para uso prolongado Opiodes

146 FármacoBeneficioComentarios Codeina - NO EECC específicos para dolor neuropático diabético Oxicodona - Buena evidencia pero sólo disponemos de estudios de uso a corto plazo - Oxicodona retard se administra c/ 12h - Tramadol se administra c/ 6-8h Tramadol Opiodes en dolor neuropático diabético

147 Otros fármacos...

148 Otras opciones... MEXILETINA 4 EECC vs placebo NO muestran diferencias estadísticamente significativas Actualmente no disponible en España AINES Evitar debido al riesgo de sangrado digestivo y daño renal (la población diana son diabéticos !!!) LEVODOPA Evidencia insuficiente

149 CAPSAICINA 0,075 % (TOPICA) Estudios específicos dolor neuropático diabético 1 EECC vs placebo (n=277) - Eficaz - Dosis: 1 aplicación / 6h - Duración estudio: 8 semanas - Los pacientes tomaban otros fármacos para el dolor (via oral) 1 EECC vs amitriptilina oral (dosis de amitriptilina???? - Eficacia similar en ambos grupos - Grupo capsaicina: menos efectros adversos - Duración estudio: 8 semanas Biesbroeck R, et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther Mar-Apr;12(2): Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehicle- controlled study. Arch Intern Med. 1991;151: Otras opciones...

150 LIDOCAINA 5 % (PARCHE) 1 EECC abierto en dolor neuropático diabético (n=56) - muestra eficacia pero... - duración: 3 semanas (subgrupo extendido 5 semanas) - se permite uso concomitante de fármacos analgésicos - aplicación de hasta 4 parches (18 horas on / 6 horas off) No tiene indicación aprobada para dolor neuropático diabético Richard L. Barbano R, et al. Effectiveness, Tolerability, and Impacton Quality of Life of the 5% Lidocaine Patch in Diabetic Polyneuropathy. Arch Neurol. 2004;61: EECC vs placebo en neuralgia postherpetica 1 EECC abierto en pacientes con dolor neuropático Otras opciones...

151 Dolor neuropático diabético: posicionamiento de los fármacos

152 2 a LINEA VENLAFAXINA CARBAMAZEPINA LAMOTRIGINA TRAMADOL 1 ERA LINEA ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS DULOXETINA GABAPENTINA / PREGABALINA OXICODONA Mayo Clinic, 2006 Posicionamiento de los fármacos 3 a LINEA OPIODES LAMOTRIGINA European National Neurological Societies (EFNS), a LINEA VENLAFAXINA DULOXETINA 1 ERA LINEA ANTIDEP. TRICICLICOS GABAPENTINA / PREGABALINA 3 a LINEA OPIODES LAMOTRIGINA

153 Añadir otro farmaco (de 1 era o 2 a linea) Riesgo de polifarmacia (interacciones, efectos secundarios aditivos...) FARMACO DE 1 ERA LINEA Falta de respuesta o intolerancia Mantener Buena respuesta Cambiar a un fármaco de 2 a linea Revalorar respuesta a las 3 semanas (goal: reducción del dolor de al menos 50%) Cambiar a otro fármaco de 1 era linea (elegir uno con distinto mecanismo de acción) Dolor neuropático diabético: algoritmo de tratamiento farmacológico

154 Cetoacidosis diabética:

155 Coma Cetoacidosis hiperosmolar diabética Conceptos

156 COMA HIPEROSMOLAR CETOACIDOSIS DIABÉTICA (CAD) DM TIPO 1DM TIPO 2 HIPER - GLUCEMIA ACIDOSIS CETOSIS CAD Conceptos

157 Mejorar hidratación y perfusión tisular Detener la cetogénesis Descender la glucemia Corregir los trastornos electrolíticos Actuar sobre factores desencadenantes FLUIDOS INSULINA POTASIO BICARBONATO ??? ANTIBIOTICOS OTRAS MEDIDAS Objetivos del tratamiento

158 InsulinaPotasioBicarbonato Bolus inicial 0.1 UI/kg Determinación horaria de glucemia Si no disminuye 50 mg/dL en la primera hora doblar dosis insulina Tras resolución CAD, control glucemia/ 4h e iniciar insulina SC K mEq/L K + > 5 mEq/L no dar potasio (revalorar cada 2 h) K mEq/L administrar mEq K + /L de suero Revalorar cada 4 h Tras 1h de hidratación pH < 7.0 pH 7.0 NaHCO mmol en 200 ml agua NO NaHCO 3 - Repetir admin. NaHCO 3 - cada 2h hasta pH > 7.0 Infusión IV 0.1 UI /kg /h Fluidoterapia Valoración estado hidratación Hipotensión moderada NaCl 0.9% 1 L / h NaCl 0.45% (4-14 mL/kg/h) Shock hipovolémico Shock cardiogénico Valoración Na corregido Na + elevado Na + normal Na + bajo Monitorización hemodinámica NaCl 0.9% (4-14 mL/kg/h) Cuando glucemia < 250 mg/dL: cambiar a Glucosalino (5%glucosa+0.45%NaCl) ( mL/h) y reducir insulina a 0.05 UI/kg/h hasta resolución cetoacidosis u osmolaridad sérica <320 mmol/kg y mentalmente alerta Algoritmo tratamiento

159 Cetoacidosis diabética: a propósito de un caso Efectos contraproducentes : a) Agrava hipokalemia b) Empeora acidosis (mecanismo (?): aumento cetogénesis hepática a) Causa acidosis SNC Conclusión:... los datos disponibles no avalan el uso de NaHCO3 en el tratamiento de la CAD con valores de pH 6.9 y 7.1 BICARBONATO Okuda Y, et al. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (1): Boord J, et al. Practical Management of Diabetes in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1763–1767.

160 Hiperglucemia secundaria a un tratamiento farmacológico

161 Diuréticos tiazidas (clorotiazida, hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona) > diuréticos del asa (torasemia, furosemida). Se debe a la depleción de K + que conllevan. Glucocorticoides Antirretrovirales (amprenavir, Indinavir,Lopinavir + ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Abacavir Megestrol Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato de mofetilo Antipsicoticos Hiperglucemia secundaria a fármacos

162 Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM

163 FDA 2004 The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.

164 Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16): t = 0 1 año Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1 er año: control cada 12 meses.

165 Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM

166 FDA 2004 The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.

167 Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16): t = 0 1 año Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1 er año: control cada 12 meses.

168 CASO PUBLICADO OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006

169 Varón afro-americano de 42 años procedente del Hospital Psiquiátrico (ingresado desde hace 6 semanas) por letargia, dificultad expresión, marcha inestable. Antecedentes personalesTratamiento ambulatorio - Obesidad - Hiperlipidemia - Reflujo gastroesofágico - HTA - Esquizofrenia - Atorvastatina 20 mg Omeprazol 20 mg /24h - Enalapril 20 mg Furosemida 40 mg Olanzapina 40 mg Ácido valproico (Depakine crono) 1500 mg noche MOTIVO VISITA Caso clínico 2. OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006

170 General: paciente desorientado, letárgico. BMTest: el lector indica valor demasiado alto EXPLORACION FISICA ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA: Cetoacidosis diabética ECG: Taquicardia, con infarto inferior. Posible infarto anterior y ondas T con pico Caso clínico 2

171 El informe del hospital Psiquiátrico revela que a raíz del ingreso en dicha institución (hace 40 días) el tratamiento farmacológico de la patología esquizofrénica fue modificado como sigue: FármacoTratamiento anterior (hace 40 días) Tratamiento actual Olanzapina Risperidona Ácido valproico 20 mg mg mg /24 h 40 mg mg /24h Hª FARMACOTERAPEUTICA Caso clínico 2

172 Analítica: Glucemia:1386 mg/dL K + : 6.5 mEq/L Na + : 131 mEq/L Creatinina sérica: 3.3 mg/dL BUN: 53 mg/dL CO2: 14 mEq/L Valproico: 52.2 µg/mL (niveles terapéuticos: µg/mL) El histórico de laboratorio (últimos 2 años) muestra valores de glucemia no superiores a 100 mg/dL. Orina: Glucosa : 1000 mg/dL Cetonas: 2++ Proteinuria: 1+ Caso clínico 2

173 Journal of Pharmacy Practice 2006; 19; Psychosomatics 44:3, May-June 2003 Diabet. Med. 22, 1440–1443 (2005) Diagnóstico Cetoacidosis diabética secundaria a tratamiento con antipsicótico Caso clínico 2

174 Algunas teorías… 1.DM secundaria al aumento de peso causado por estos fármacos. 2.Alteración transporte periférico de glucosa resistencia periférica a la insulina 3.Actuación sobre los receptores serotoninérgicos de la célula β pancreática alteración funcionalidad célula β Kevin BS. Type 2 Diabetes Mellitus Induced by an Atypical Antipsychotic Medication. JABFP 2003; 16 (3): DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Caso clínico 2

175 Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6): Hasta 10 kg en 1 año ! 2 kg el primer año ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y AUMENTO DE PESO Caso clínico 2

176 Fuente: Micromedex 2007; Fichas Técnicas ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA Fármaco Nombre Comercial Incidencia alteraciones glucemia (DM, CAD, hiperglucemia) ClozapinaLeponex ® Descritos casos de DM y CAD OlanzapinaZyprexa ® Descritos casos de DM y CAD AripiprazolAbilify ® Descritos casos de DM y CAD QuetiapinaSeroquel ® Raro (<1/10.000). RisperidonaRisperdal ® Raro (<1/10.000). Descritos casos de hiperglicemia ZiprasidonaZeldox ® Muy raro Caso clínico 2

177 Church et al. Diabetes ketoacidosis associated to aripiproazole. Diabetic Medicine, 2005, 22, 1440–1443 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA Caso clínico 2

178 FDA 2004 The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.

179 Consenso de la American Diabetes Association y American Psychiatrist Association en relación al tratamiento con fármacos antipsicóticos y los trastornos metabólicos recomienda: Revisar historia familiar de obesidad, diabetes e hiperlipidemia, obtener valores basales de glucemia y perfil lipídico antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses tras el inicio. Si un paciente desarrolla alteraciones metabólicas con un antipsicótico, seleccionar otro fármaco con el que este descrito una menor incidencia DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Caso clínico 2

180 Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16): t = 0 Glucemia basal Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1 er año: control cada 12 meses. 1 año Glucemia cada 3-4 meses Caso clínico 2

181 OlanzapinaZyprexa ® 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg. Velotabs: 5 y 10 mg. Viales 10 mg/2 ml QuetiapinaSeroquel ® 25 mg; 100 mg; 200 mg; 300 mg ZiprasidonaZeldox ® Cáps 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg; Viales 20mg ClozapinaLeponex ® Comp 25 mg y 100 mg. ECM RisperidonaRisperdal ® 1mg, 3 mg, 6 mg. Gotas 1mg/ml. Flash 0,5mg; 1mg; 2mg; Consta: 25 mg; 37,5mg; 50 mg. AripiprazolAbilify ® Comp 5 mg; 10 mg y 15 mg Viales 9,7 mg/1,3 mL ANTIPSICÓTICOS ATIPICOS COMERCIALIZADOS Caso clínico 2

182 Ingreso planta de endocrino Día 2: se reinicia tratamiento con valproico Día 3: insulina pasa a vía SC Día 4: normalización Cr sérica Día 5: traslado Hospital Psiquiátrico inicio Ziprasidona 160 mg/día Día 30: retirada insulina SC Histórico 2 meses post- episodio Ingreso Control 2 meses post episodio: - HbA1c: 3,6% - Glucemia en ayunas: 99 mg/dL Caso clínico 2

183 Planes docentes centrales Gracias por vuestra atención


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