ANTIPARASITARIOS (Gracias Dr. Waldo Belloso) Dr. Ariel Perelsztein

Presentación del tema: "ANTIPARASITARIOS (Gracias Dr. Waldo Belloso) Dr. Ariel Perelsztein"— Transcripción de la presentación:

1 ANTIPARASITARIOS (Gracias Dr. Waldo Belloso) Dr. Ariel Perelsztein
FELLOW Infectología HIBA Farmacología UBA IIda Cátedra Farmacología HIBA Escuela de Medicina IUCS Barceló Farmacología (Gracias Dr. Waldo Belloso)

2 ANTIHELIMINTICOS

3 Helmintos Nematodes (cilíndricos)
Cestodes (planos) Trematodes (planos) T. Trichiura, Trichinella Spirales, S. Stercolaris, Ancylostoma spp, N. Americanus, A. Lumbricoides, Toxocara spp, Enterovius Vermicularis, Filariasis. Hymenolepis Nana, T. Solium y Saginata, Echinococcus Granulosus, D. Latum. Fasciola Hepatica, Schistosoma spp.

4 Infecciones por Nematodes
Mebenazol Albendazol Tiabendazol Ivermectina Piperacina Dietilcarbamacina Pamoato de Pirantelo

5 Benzimidazoles I Mecanismos de Acción Unión a B-tubulina
Inhibición de la Fumarato reductasa y desacople de fosforil. Oxidativa mitocondrial Evita polimerización de microtúbulos: Parálisis del parásito Inhibición del transporte de Glucosa

6 Benzimidazoles II Mebendazol
Absorción incompleta, se aumenta con alimentos ricos en grasa (Baja incidencia de ef. adversos, limita su utilidad a larvas tisulares). Bd < 20%, Primer paso Hepático, 95% UP. Excreción: metabolitos por riñón, biliar y en forma inalterada por heces. Ef. adv: escasos, dolor abdominal y diarrea por la eliminación del parásito. En altas dosis: alérgicas, hematológicas, alopecia, hepatotox. No embarazadas.

7 Benzimidazoles III Albendazol
Absorción aumenta con grasa, insoluble en agua, extenso paso Hepático, Metabolito activo: Sulfoxido (CYP, Flavina monooxigenasa). UP 70%, VM aprox 10 hs, buena distribución tisular  [ ] eficaces en quistes hidatidicos. Eliminación biliar (recirculación EH). Ef. Adversos poco frecuentes: diarrea, malestar abdominal. Altas dosis: hematológicas, alopecia, hepatotox., control lab cada 2 semanas. No Embarazadas.

8 Benzimidazoles IV Tiabendazol
Antihelmíntico potente pero uso limitado por ef. Adversos. Absorción rápida y casi completa (Tmax 1hr) Metabolismo Hepático, metabolitos conjugados. Eliminación renal y poco por heces. Interacciones: aumenta la V1/2 de Teofilina RA Fr, náuseas, vómitos, anorexia, vértigo entre otros. Precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

9 Pamoato de Pirantelo MA agonista de Rc de Ach  Bloc muscular  paralisis parasitaria. Inhibe la Ach. Absorción baja  bueno para acción local intestinal. Eliminación renal < 15%, vía principal heces. RA mínimas. Síntomas GI leves y transitorios, adormecimiento, insomnio y vértigos. No recomendado en emb y niños < de un año. No utilizar Piperazina y Pirantelo por antagonismo.

10 Dietilcarbamacina Mecanismos de acción:
Inhibe la actividad del músculo Altera la membrana superficial por alteración del metabolismo del Ac Araquidónico Alteración de los microtúbulos (- polimerización)

11 Dietilcarbamacina Abs: con facilidad
V ½: 8 hs. Con orina alcalina aumenta la V ½ y los niveles plasmáticos. Met: rápido y extenso. Tiene un metabolito activo. Exc: renal Ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal. Dist: en todos los tejidos por igual, excepto tejido adiposo. Poca acumulación aún en dosis repetidas. Ef. Adversos: frecuentes pero no graves. Anorexia, nauseas, cefaleas y vómitos a altas dosis. Las reacciones sistémicas y oculares se producen cuando se la utiliza para tratar la oncocercosis

12 Ivermectina Mec Acción: actúa sobre receptores de glutamato originando la apertura de los canales de Cl, con la consecuente hiperpolarización y parálisis muscular. (sin Rc en cestodes y trematodes) Abs VO: Biodisp 60% V ½ : hs Alta unión a proteínas Metab: CYP 3A4 (10 metabolitos) Dist: extensa, se acumula en hígado y tejido adiposo. No penetra al SNC Exc: pequeña cantidad en orina, el resto en heces. (?) Ef. adversos: bien tolerada. Mínimas reacciones adversas por la liberación de antígenos del parásito (prurito, artralgia, fiebre, linfadenitis, etc – Reacción de Mazzotti) Contraindicado en embarazadas, pacientes < de 5 años y pacientes con trastornos del SNC.

13 Nematodes – Tratamiento
Dietilcarbamacina: - Filariasis (1º elección, excepto oncocercosis) - Toxocariasis Mebendazol: - Enterobiasis - Trichuriasis - Uncinarias (Ancylostoma y Necator) Albendazol: Ascariasis (100% eficacia) - Enterobiasis - Uncinarias - Echinococcus

14 Nematodes – Tratamiento
Tiabendazol Larva migrans cutánea S. stercolaris Ivermectina Onchocerca volvulus Pamoato de Pirantel Enterobiasis Ascariasis Uncianarias

15 Infecciones por platelmintos
Praziquantel Metrifonato Oxamniquina Bitionol Niclosamida

16 Praziquantel Antihelmíntico y antiparasitario de amplio espectro
Elección para esquistosomiasis, cisticercosis y tenias MA: incrementa la permeabilidad de la membrana a cationes mono y divalentes, principalmente Ca,  parálisis espástica. Daño tegumentario a > dosis. FC guarda relación con la dosis. Abs rápida VO 80%, amplio 1º paso hepático. V ½ : 0,8 – 2 hs (se prolonga en pacientes con hepatopatía grave) Exc: renal 70% como metabolitos, el resto vía biliar Dist: cruza la BHE, buena concentración LCR

17 Praziquantel Ef. adversos: dosis dependientes. Dolor abdominal, mareos, náuseas, somnolencia, cefaleas. Raras veces reacciones idiosincráticas o alérgicas principalmente cutáneas. En trat de cisticercosis puede haber alteraciones del SNC (cefalea, vértigo, signos de HTE) Interacciones: disminuye Bd por inductores de CYP como Carbamazepina y fenobarbital

18 Platelmintos – Tratamiento
Praziquantel: Duelas hepáticas, pulmonares, intestinales y sanguíneas (1º elección, excepto Fasciola hepática) Teniasis D. latum Himenolepiasis Metrifonato: Alternativa a Praziquantel para Schistosoma haematobium Oxamniquina Alternativa a Praziquantel para S. mansoni Bitionol 1º elección para Fasciola hepática Niclosamida Teniasis, himenolepiasis, D. latum

19 PALUDISMO - FARMACOLOGÍA -

20 Antes de empezar... Falciparum (85%) Malariae Ovale Vivax
4 especies de Plasmodios (Plasmodium): Falciparum (85%) Malariae Ovale Vivax Son PROTOZOARIOS INTRACELULARES OBLIGADOS Formas de Transmisión: Picadura de mosquitos ♀ (Anopheles) – PRINCIPAL – Transfusiones Agujas (accidental / compartidas)

21 CICLO VITAL Vivax y ovale pueden quedar Gametocitos Esquizontes
maduros Esquizontes Tisulares (asintomático) Trofozoítos Rotura de Esquizontes Fase Asexuada Fase Sexual 5 – 15 días Liberación de Merozoítos Rotura de Esquizontes Liberación de Merozoítos

22 Características del Ciclo Vital
2 fases Preeritrocítica / Exoeritrocítica Eritrocítica Los episodios febriles de la enfermedad responden a la liberación de Merozoítos durante la etapa Eritrocítica Esto explica la periodicidad de la parasitemia y las manifestaciones clínicas que es: 48 hs para P. Ovale, P. Vivax y P. Falciparum (fiebre al 1° a 3° día – “terciana”) 72 hs para P. Malariae (fiebre al 1° a 4° día – “cuartana”) P. Vivax y P. Ovale poseen la propiedad de producir recaídas (meses a años después) luego de tratado el cuadro agudo (persistencia de parásitos tisulares)

23 Clasificación de Antipalúdicos
Profliaxia Causal: Proguanil y Mefloquina Profilaxia terminal (cura radical) Primaquina (útil contra las reservas tisulares Vivax y Ovale) Cura clínica o supresiva (esquizonticidas hemáticos) Todos (fase asexuada) Gametocidas Cloroquina/quinina (P.vivax, ovale y malariae) Primaquina (P. falciparum)

24 Cloroquina Acciones: Antipalúdicas (fase eritrocítica de cualquier Plasmodio sensible) gametocida (no vs. P. Falciparum) ineficaz vs. formas tisulares latenes Otros Amebiasis Hepática ≠ Enf. Crónicas (propiedades antiinflamatorias) AR, LES, Sarcoidosis

25 PATOGÉNESIS DEL PALUDISMO
Plasmodios Digestión en vacuolas ácidas Hb Hemo / Ferroprotoporfirina IX Rad. Libres Polimerización Hemozoína

26 Cloroquina – Mecanismo de Acción
Plasmodios Quinolinas (bases débiles) Digestión en vacuolas ácidas Hb Hem Rad. Libres Polimerización Hemozoína

27 Cloroquina Buena absorción (VO / IM / SC)
Farmacocinética Buena absorción (VO / IM / SC) Amplio Vd (Hígado, Bazo, Riñones, Pulmones, tej. c/ Melanina; también en Cerebro y Médula Espinal) UaP = 60% Metabolismo Hepático (CYP 450) Desetil-cloroquina (2 activos) Bidesetil-cloroquina Eliminación RENAL Droga madre (50%) Aumenta en orina ACIDA Vida ½ = días

28 Cloroquina Efectos Adversos y Toxicidad (dosis letal = 5g) SEGURO
En agudo (dosis altas o goteo rápido) hay manifestaciones Cardiovasculares (vasodilat., hipoTA, disfunción miocárdica, arritmias, paro cardíaco) y Neurológicas (confusión, convulsiones y coma) Dosis orales en un ataque agudo: GI, cefaleas, alteraciones visuales y urticaria; prurito (sobre todo en personas de piel oscura) adm. duradera: cefalea, visión borrosa, diplopía, confusión, convulsiones, erupciones liquenoides, menor color del cabello, ↑ QRS y ∆ T raro: hemólisis y discrasias sanguíneas; manchas ungueales y de las mucosas; interferencia inmunogénica de vacunas Dosis altas en enfermedades no palúdicas pueden generar ototoxicidad y retinopatía IRREVERSIBLES; por tiempo prolongado puede causar miopatía, cardiopatía y neuropatías periféricas tóxicas; a veces, alteraciones neuropsiquiátricas

29 Cloroquina Aplicaciones
preferible a las Quininas por ser más potente y menos tóxica sólo se necesita 1 vez x semana eficaz para ataques agudos por Plasmodios (hay resistencias en P. Falciparum) profilaxia y cura por P. Malariae ineficaz para uso profiláctico o cura radical de Paludismo por P. Ovale ó Vivax; puede utilizarse junto a Primaquina para obtener dicho resultado si en hs no hay mejoría, sospechar resistencia y rotar a Quinina u otro esquizonticida hemático de acción rápida

30 Cloroquina Precauciones / Contraindicaciones
Epilepsia y Miastenia Gravis Alteraciones Hepáticas, GI, Neurológicas, Hemtaológicas graves riesgo de hemólisis en sujetos c/ déficit de G6P-DH riesgo de dermatitis al combinar con sales de oro o fenilbutazona sujetos con Psoriasis (reacciones graves) NO DAR CON MEFLOQUINA (↑ riesgo de convulsiones y cardiotoxicidad) antagoniza acción anticonvulsivante mayor riesgo de arritmias junto a Amiodarona o Halofantrina aumenta niveles de digoxina y ciclosporina (aumenta sus toxicidades) en tto. prolongado realizar evaluaciones oftalmológicas y neurológicas

31 Mefloquina ineficaz vs etapas hepáticas tempranas ni como gametocida
Acciones antipalúdicas Esquizonticida Hemático ineficaz vs etapas hepáticas tempranas ni como gametocida (P. Flaciparum) ni formas tisulares latenes (P. Vivax) Mecanismo de Acción = Cloroquina Resistencia  algunas cepas de P. Falciparum Farmacocinética VO (Vía Parenteral  reacciones locales intensas) se absorbe bien, más con los alimentos; posee Circ. Enterohepática Vd alto; UaP = 98%; V ½ = 20 días metabolismo hepático (metabolito 4-carboxílico inactivo) eliminación x heces (bilis); orina = 10% sin cambios

32 Mefloquina Efectos Adversos / Toxicidad bien tolerado
náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, disforia, y mareos (dosis-dep.) 50% signos neurológicos (mareos, ataxia, cefalea, ∆ motoras y de la conciencia, visuales y auiditivos); suelen ser leves menos frecuentes son ∆ neuropsiquiátricas intensas (desorientación, convulsiones, encefalopatía, neurosis y psicosis); además revierten al ceder Precauciones / Contraindicaciones a dosis altas es TERATÓGENA (roedores)  intentar evitar en 1° trimestre al menos a dosis profilácticas es menos tóxica NO dar en sujetos con atc. de convulsiones, ∆ neuropsiquiátricas, o reacciones graves a otras Quinolinas (Quinina ó Cloroquina) NO combinar con Quinolinas (riesgo de cardiotoxicidad y convulsiones) antagoniza anticonvulsivantes interfiere con vacunas precaución en pacientes que toman antiarrítmicos

33 Mefloquina Aplicaciones
para evitar / combatir Paludismo x P. Falciparum RC / otros útil como profilaxia en viajeros no inmunes a zonas endémicas (lapsos BREVES) único que “asegura” (junto a la Halofantrina) supresión de estas cepas desventaja  SOLO POR VÍA ORAL (pacientes que no pueden, deben ser tratados con preparados parenterales de Quinina) Resistencia  si existe, puede saltarse aumentando la dosis, pero con el riesgo de aumento de la toxicidad parece ser más eficaz junto a un compuesto tipo Artemisinina (Artesunato) 1° se da el Artesunato (baja carga parasitaria) luego se da la Mefloquina

34 Artemisinina – Artesunato - Artemeter
Esquizontocidas sanguíneos de alta eficacia (Artesunato y artemeter precursores de dihidroartemisinina) 10 a 100 veces más potente in vivo que cualquier otro antimalárico. Util especialmente en malaria grave y cerebral. No se deberían utilizar en profilaxis o tratamiento de ataques leves. Tienen acción gametocitocida Mecanismo de acción: producción de radicales carbonados que dañan proteínas palúdicas específicas Artesunato: VO, IM, IV, rectal Menos tóxicas que quinina. BAV 1er grado, leucopenia leve, aumento de TGO. Prolong QT en altas dosis

35 Quinina Acciones antipalúdicas
Esquizonticida Hemático; Gametocida ( Vivax y Malariae; no Falciparum) No es útil en profilaxia Menos eficaz y más tóxico que Cloroquina; útil en casos graves RC/ otros Mecanismo de Acción = Cloroquina Acciones en M. Estriado Antagoniza acciones de la Fisostigmina (misma eficacia que un Curare) Consecuencias Dificultad respiratoria y disfagia en pacientes con MG Alivio sintomático de la Miotonía congénita

36 Quinina Farmacocinética
Buena absorción vía IM / VO (retrasada con antiácidos -aluminio-) Vd = 1.5 L/Kg ; V ½ = 11 hs (mayor si el cuadro es mas grave, al ↓ la eliminación) Infección grave puede ↑ α1- glicoproteína ácida, que ↓ 5-15% [ ] libre en plasma sucede lo inverso a medida que el paciente se va recuperando se metaboliza en Hígado por CYP450 3A4 (solo 20% sin cambios en orina; puede aumentar acidificándola) no se acumula generando toxicidad, pero su metabolito, la 3-hidroxiquinina (que retiene cierta actividad antipalúdica), sí lo hace, pudiendo generar toxicidad en pacientes con insuficiencia renal

37 Quinina Efectos Adversos / Toxicidad (dosis letal = 2-8 g VO)
tríada dosis-dep. consistente en Cinconismo Hipoglucemia Hipotensión Cinconismo = tinnitus, sordera (tonos altos), alteraciones visuales, cefalea, disforia, náuseas, vómitos e hipoTA postural Hipoglucemia (por Hiperinsulinemia) Hipotensión (sobre todo ante vía IV rápida) Dosis altas o prolongadas  GI, Cardiovasculares y Dérmicas Precauciones / Contraindicaciones cautela en personas con hipersensibilidad; interrumpir si surge hemólisis; extrema cautela en pacientes con patología neuromuscular; NO dar a pacientes con tinnitus o neuritis óptica NO dar vía SC (muy irritante); IM puede dar abscesos; IV  tromboflebitis ↑ [ ]p de Digoxina y glucósidos, warfarina y anticoag. afines

38 Quinina Aplicaciones PALUDISMO
de elección ante resistencia a Cloroquina (a pesar de sus toxicidades) se prefiere saturación  dosis orales de mantenimiento toxicidad salteada x el ↑ de α1- glicoproteína ácida CALAMBRES NOCTURNOS NO APROBADO POR LA FDA

39 Primaquina Acciones antipalúdicas
ineficaz como esquizonticida hemático útil en etapas hepáticas tardías y formas tisulares latentes (Ovale y Vivax) (también fase hepática de P. Falciparum) como cura radical del Paludismo recidivante es también gametocida Mecanismo de Acción se sabe poco parece transformarse en electrófilos (mediadores de óxido-reducción) interfiere en transporte electrónico

40 Primaquina Farmacocinética
SOLO vía ORAL (vía parenteral ocasiona Hipotensión intensa)  abs. casi completa Vd > Agua CT; V ½ = 6 hs se metaboliza prácticamente en su totalidad a 3 metabolitos (↓↓↓ activos) 8-(3-carboxil-1-metilpropilamino)-6-metoxiquinolina 5-hidroxiprimaquina 5-hidroxi-6-desmetilprimaquina Aplicaciones cura radical de Paludismos recidivantes (Ovale y Vivax) generalmente combinado con Cloroquina, siguiendo 2 objetivos: erradicar infección eritrocitaria ↓ posibilidad de que surja resistencia

41 Primaquina Efectos Adversos / Toxicidad
molestias epigástricas/ abdominales leves (↓ con los alimentos); no ∆ Hepatograma menos común  anemia leve, leucocitosis y cianosis (x MetaHbemia) poco frecuente  granulocitopenia/ agranulocitosis (general’ x dosis altas); HiperTA; Arritmias; ∆ SNC en pacientes con déficit de G6P DH puede causar Hemólisis Precauciones / Contraindicaciones realizar estudios de identificación de déficit de G6P DH NO dar en pacientes con / con tendencia a la agranulocitosis (AR/ LES activos) No dar a pacientes que toman fármacos con potenial hemolítico o mielosupresivo

42 ¡GRACIAS!