VIH y Trastornos Psiquiátricos

Presentación del tema: "VIH y Trastornos Psiquiátricos"— Transcripción de la presentación:

1 VIH y Trastornos Psiquiátricos
Dra Christian Lupo

2 Epidemiología 2008 36 millones de personas viven en el mundo infectadas por el VIH 4.9 millones de infectados en en último año Las mujeres son la mitad de los infectados en el mundo En Africa subsahariana constituyen el 57% del total de infectados 6 de cada mil personas están infectadas en Argentina

3 SIDA Historia Natural Etapa Asintomática 3-6 Sem Años (5-10)
Inf. Aguda 3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años Carga Viral CD4

4 SIDA TAR Etapa Asintomática 3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años Inf.
Aguda 3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años Carga Viral CD4

5 SIDA TAR Etapa Asintomática 3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años Inf.
Aguda 3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años Carga Viral CD4

6 Mortalidad y Sida La Profilaxis de las Infecciones Oportunistas disminuyó la mortalidad antes de la terapia combinada (92-95) La Terapia Antiviral de Alta Eficiencia ha logrado disminuir la mortalidad del 60% al 80% VIH pasó a la categoría de Enfermedad Crónica, presentando nuevos desafíos en el curso del tratamiento

7 Trastornos Psiquiátricos son más Prevalentes en Pacientes VIH+
HIV Cost and Services Utilization Study (pacientes infectados VIH) comparado con National Comorbidity Survey Replication (población no infectada) Trast. Psiquiátricos, % Estudio de Prevalencia en la Población HCSUS (N = 2864) NCS-R (N = 9282) Depresión Mayor 36.0 16.6 Distimia 26.5 2.5 T. Ansiedad Generalizada 15.8 5.7 Trastorno de Pánico 10.5 4.7 Uso de Alcohol y Drogas 50.1 27.8 Bing EG, et al. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: Burnam MA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:

8 Estudio de prevalencia y comorbilidad (N=152 VIH+)
La mitad de los participantes presentaron trastornos psiquiátricos en el último año y 1/3 en el último mes. Trastorno del ánimo (Depresión): 32% último año, 21% último mes. Trastorno de Ansiedad (Estrés Postraumático): 21%-17%). Abuso de sustancia (alcohol-crack/cocaína): 22% -11%. La mayoría de los diagnósticos de Trastornos de Ansiedad durante el último año, también estaban presentes en el último mes. Psychosomatic Medicine 70: (2008)

9 Comorbilidad Ansiedad: n= 26 Animo: n=32 Uso de sustancia: n=16
10 15 9 6 5 2 3 Uso de sustancia: n=16 La prevalencia de comorbilidad psiquiátrica fue sustancial. Psychosomatic Medicine 70: (2008)

10 Comorbilidad con Trastornos Psiquiátricos en VIH/SIDA
Empeoran el funcionamiento global y la calidad de vida. Asociadas a mayor rapidez de progresión del VIH/SIDA. Aumento del índice de intentos de suicidios, conductas de riesgo y transmisión secundaria. Falta de adherencia a los tratamientos médicos y terapia antiretroviral activa (TAR) con el subsecuente desarrollo de resistencia antiretroviral.

11 Depression VIH DIRECCION DE LA RELACIÓN ENTRE DEPRESION Y
CAMBIOS EN A INFECCIÓN (“El tema del huevo o la gallina) Stress Desmoralisación Inflamación del SCN Abuso de sustancia Daño Subcortical Deterioro Cognitivo Depression VIH Impulsividad Deseperanza Abandono/Descuido Desmoralisación Abuso de Sustancia Deterioro cognitivo “La depresión tiene mayor probabilidad de conducir a cambios clínicos”

12 Depresión es Subdiagnosticada y subtratada tratada en pacientes VIH
Hombres VIH+ en San Francisco and Denver (N = 475) 37% tenían moderada a severa depresión (CES-D ≥ 16) 40% (n=176) de los hombres depresivos recibieron atención en salud mental durante los 12 meses previos. Sólo 6.3% de los hombres depresivos habían recibido medicación ATD durantes los 12 meses previos. Katz MH, et al. AIDS Care. 1996;8: 12

13 Síntomas depresivos y diagnóstico de SIDA en Multicenter AIDS Cohort Study (n= 911)
El avance del VIH puede aumentar los % de depresión. Se reportaron 43% de aumento en los síntomas depresivos 12 a 18 meses antes del diagnóstico SIDA. Se correlacionaron con: síntomas depresivos previos, desarrollo de síntomas relacionados al VIH y estresores psicosociales. Lyketos CG, Hoover RK. Changes in depressive sympstoms as AIDS develops. Am J Psychiatry ; 154:

14 Depresión Aumenta la Mortalidad en pacientes con TAR (HIV Epidemiology Research Study- HERS)
El estudio evaluó la asociación de síntomas depresivos con mortalidad relacionada al VIH y la declinación de cel. CD4+ en el estudio de cohorte HERS.(N = 765) Depresión (CES-D) se definió como limitada, intermitente, o crónica Análisis multivariado: aumento RR de mortalidad en mujeres con síntomas depresivos crónicos (2.0; 95% CI: ) vs aquellas sin síntomas o síntomas limitados Mortalidad en pacientes con CD4+ < 200 Depresión crónica: 54%( RR: 4.3; 95% CI: ) vs depresión limitada Depresión Intermitente: 48% (RR: 3.5; 95% CI: ) vs depresión limitada Depresión limitada: 21% Aumento en la cronicidad y severidad de la depresión se relacionó con una declinación del número de CD4+ y disminución en la sobrevida de las mujeres estudiadas. Mortalidad relacionada al VIH 1.0 0.9 Supervivencia Acumulativa 0.8 Depresión limitada Depresión Intermitente Depresión crónica 0.7 1 2 3 4 5 6 7 Tiempo Total en el Estudio (años) Ickovics JR, et al. JAMA. 2001;285: 14

15 Depresión y Demora en la iniciación de TAR
Pacientes de consulta médica General en Boston, con VIH-1 RNA > 10,000 copias/mL (N = 199) Análisis Multivariado Paciente con historia de depresión (IR: 1.5) e historia de UDI (IR: 2.7) tenían una demora en la iniciación de PI-based ART Factores asociados con más temprana iniciación del tratamiento en estas población incluyó presencia de infecciones oportunistas (IR: 0.57 para demora de la iniciación) o elevados VIH-1 RNA (IR: 0.66 para demora de la iniciación por cada 10-doble aumento) Fairfield KM, et al. J Gen Intern Med. 1999;14: 15

16 Discontinuación mas Rapida de TAR en VIH+ Depresivos
Síntomas depresivos en pacientes VIH+ (N = 83) medidos a través del Inventario de Depresión de Beck (IDB) Menos depresivos: IDB < 15 (n = 50); Más depresivos: IDB ≥ 15 (n = 33) Pacientes con IDB ≥ 15 continuaban un mayor período de tiempo con TAR (35 months) vs aquellos con IDB < 15 (P = .01) HIV-1 RNA < 400 copies/mL in 40% de pacientes con IDB < 15 vs 15% de pacientes con IDB ≥ 15 Adherencia significativamente mayor en pacientes BDI < 15 BDI < 15 1.0 BDI  15 0.8 0.6 Cumulative Survival P = .0001 0.4 0.2 10 20 30 40 50 60 70 Time on HAART (Mos) Bangsberg DR, et al. ICAAC Abstract 1721. 16

17 Relación Entre Uso de Antidepresivos y Adherencia a TAR
, estudio retrospectivo 1713 VIH+ 57% de los pacientes estaban deprimidos 46% de pacientes depresivos recibieron tratamiento con ATD 52% de los pacientes depresivos recibieron ART Adherencia ARV fue más baja entre pacientes depresivos sin antidepresivos (P <.005) vs pacientes con antidepresivos Falta de adherencia a ARV mayor probabilidad en pacientes no adherentes a ATDt (P = .0019) y en pacientes con uso de alcohol (P = .01) In a retrospective cohort study in Denver, 1713 HIV-positive patients were studied For more information about this study, see the Capsule Summary at Yun LW, et al. J Aquir Immune Defic Syndr. 2005;38: 17

18 Tratamientos Psicofarmacológicos de las Comorbilidades en VIH/SIDA
Antidepresivos Estabilizadores del Animo Antipsicóticos Considerar: Eficacia de los medicamentos Efectos Adversos Interacciones Medicamentosas

19 Posibles mecanismos de acción en la modulación
de la Infección VIH y neuropatogénesis de IRSS , Litio y Valproato Virus VIH Receptor CD4 Co-receptor CCR5 Neurotoxinas son generadas por Macrófagos activados e infectados, Conduciendo a daño neuronal y Finalmente apoptosis ADN proviral VIH En el núcleo del macrófago ISRS reducen la expresión el CCR5, limitando la entrada del VIH dentro de los macrófagos Neurotoxinas (glutamato, PAF) Apoptosis GSK3B Hisatona deacetilasa Litio Valproato Valproato Histona deacetilasa Suprime la expresión Del VIH. Valproato es Inhibidor de HDAC1, resultando En la expresión del VIH, permitiendo Un target inmune Para la eliminación. El tratamiento de cél. Neuronales Con Litio, un inhibidor específico de la GSK3beta, suprime la apoptosis por inhibición de caspasa 3 Trasncripción viral B.M. Ances y col. International Review of Psychiatry, February 2008; 20(1): 89-93

20 Tratamientos para la Depresión
Tratamientos Psicofarmacológicos Antidepresivos Tricíclicos Otros Antidepresivos Despiramina Imipramina* Nortriptina Doxepina Buproprion Duloxetina Mirtazapina Nefazodona Venafaxina ISRSs Agentes no Convencionales con Actividad Antidepresiva Citalopram Fluoxetina* Paroxetina* Sertralina* Dehydroepiandrosterone (DHEA)* S-adenosylmethionina (SAM-e) Testosterona* Psicoestimulantes Tratamientos Psicoterapéuticos Dextroamphetamina* Methylphenidato* Pemolina* Modafinilo Psicoterapias de Apoyo Breves de (individual) Psicoterapia Cognitivo Conductual (grupal e individual) Manejo cognitivo conductual al stress (grupal*) Psicoterapia Interpersonal (individual*) *Tratamientos en los cuales hay evidencia de eficacia para depresión en estudios controlados- randomizados en paciente VIH+

21 Psicofarmacología de la Depresión en VIH+
ISRSs e Imipramina son eficaces en el tratamiento de la depresión VIH. (Zisook et al., Rabkin et al, 1999) ISRSs son generalmente bien tolerados, con EA típicos , y no afectan el estado inmune. (Elliot et al, 2004) Fluoxetina el más estudiado de los ISRSs, es segura y efectiva en VIH. (Ferrando et al 1997; Rabkin et al 2004). Testosterona inferior a fluoxetina en depresión, pero fue superior en el tratamiento de la fatiga en los pacientes deprimidos. (Rabkin et al 2004). DHEA efectiva en el tratamiento de depresión sub-sindrómica y distimia en VIH.(Rabkin et al 2006) Paroxetina e Imipramina igualmente efectivos. Pero paroxetina fue mejor tolerada en VIH. (Elliot et al 1998). Paroxetina demostró eficacia en la prevención de síntomas depresivos inducidos por interferon alfa y ribavirin en pacientes con hepatitis C.(Raison CL 2007) Fluoxetina y Desipramina igualmente efectivas y seguras en el tratamiento de depresión en mujeres con avanzado estado VIH. (Schwartz & McDanil, 1999)

22 Psicofarmacología de la Depresión en VIH+
Citalopram es tan efectivo como fluoxetina con un perfil más favorable de interacción P450 (Carrier et al 2004). No se observaron alteraciones farmacocinéticas entre citalopram y ritonavir (Gutierrez MM 2003) Citalopram produjo una significativa Upregulation de la actividad de cel NK mononucleares en sangre periférica en mujeres VIH+. Pudiendo revertir el deterioro en la inmunidad innata. (Evans DL 2008) Citalopram mostró efectiva prevención en un amplio rango de síntomas neuropsiquiátricos emergente del tratamiento con Interferon Peligado-alfa/Rivabirin en pacientes con VIH/Hepatitis C. (Klein MB 2008)

23 Psicofarmacología de la Depresión en VIH+
Venlafaxina: Leve efecto sobre el CYP450, disminuyendo potencial del interacción con ARVs (Ereshefsky et al 2000) Un estudio abierto de 9 pacientes mostró que bajaba los niveles plasmáticos de indinavir. (Levin et al 2001) Duloxetina: Efectiva en dolor crónico. Pero el riesgo de aumento de enzimas hepáticas puede limitar su uso en VIH con deterioro de función hepática o co-infectados con hepatitis C. Bupropion: Efectivo y bien tolerado en VIH (Currier et al 2003). Mirtazapina: Eficacia ATD con un perfil que puede beneficiar a pacientes VIH promoviendo ganancia de peso y disminución de náuseas. Significativa reducción del decaimiento, pérdida de energía y fatigabilidad en la semana 4 de tratamiento. (Elliot &Bayme 2000).

24 Selección de un Antidepresivo: Potentiales Interacciones Farmacológicas
Leves P450 bloqueadores: Leve impacto sobre el metabolismo de otras drogas Bupropion Citalopram Mirtazapina Venlafaxina Sertralina Potentes P450 bloqueadores: Potencial impacto en el metabolismo de otras drogas Methylphenidato Paroxetina Fluoxetina Fluvoxamina Crewe HK, et al. Br J Clin Pharmacol. 1992;34: Nemeroff CB, et al. Am J Psychiatry. 1996;153: von Moltke LL, et al. J Clin Psychopharmacol. 1994;14:1-4. von Motkle LL, et al. Clin Pharmacokinet. 1995;20(suppl 1):33.

25 Ansiedad en pacientes VIH
Trastornos de Ansiedad (8% a 26% VIH) Fobia Social Agorafobia Ansiedad Generalizada Trastorno de Pánico Stress Posttraumático Historia previa de eventos traumáticos: Mayores índices de eventos estresantes fueron predictivos de una mayro rapidez de progresión a SIDA. Frecuentemente comórbidos con Depresión. Altos niveles de ansiedad han comprometido la adherencia TAR. Síntomas de ansiedad pueden aumentar fatiga en VIH y las limitaciones físicas funcionales.

26 Tratamiento para la Ansiedad
Psicoterapia Incluyendo relajación y técnicas de recuducción de estres Farmacoterapia: monitorieo de EA, riesgo de sobredosis, interacción de drogas. ISRSs ADTt Trazodona Benzodiazepina

27 Mania en VIH+ Puede ocurrir como comorbilidad con TB o infección del VIH en cerebro Manía asociada al VIH tiene diferente presentación con manía de TB. Inicio tardío Menor asociación con historia personal o familiar de Trastorno del Animo Mayor irritabilidad, menor verborragia, mayor enlentecimiento psicomotor y deterioro cognitivo.

28 Estabilizadores del Animo en VIH
Ac. Valproico: Se encontró que aumentaba la replicación del VIH-1 in vitro (Moog C 1996). Evidencias clínicas que la terapia no afecta la carga viral in vivo en pacientes que reciben adecuado tratamiento TAR (Maggi JD 2001). No afecta en plasma o LCR la carga viral (Ances BM 2006). Un estudio abierto no encontró diferencias en los niveles plasmáticos de efavirenz o lopinavir/ritonavir cuando se administraron separadamente o en combinación con Ac. Valproico (DiCenzo R 2004). Puede revertir el daño producido por el VIH: se han encontrado aumento del N-acetil-Aspartato en regiones cerebrales dañadas por el VIH por el potencial efecto de bloqueo GSK-3b (Dewhurst 2007) Monitorear niveles e valproato en plasma, CD4+ y carga viral.

29 Estabilizadores del Animo en VIH
Litio No influye en la replicación viral in vitro (Evans 1993). Mejora desempeño neuropsicológico en VIH que reciben TAR (Letendre 2006). No se encontraron cambios en CD4 o carga viral en hombres VIH+ usando una concentración de litio en un rango de 0.5 y 1.5 meq/L.(Parenti 1988) Lamotrigina Efectiva en el tratamiento de dolor neuropático en 92 paciente recibiendo TAR. (Simpson 2003) Lopinavir y ritonavir disminuyen los niveles plasmáticos, requiriendo aumento de dosis de LMT. (van der Lee 2006)

30 OR de Diagnóstico concomitante en VIH
Enfermedad Mental Seria/Infección VIH en una población de Asistencia Médica Gubernamental (Medicaid) Sujetos de 18 años de edad o mayores durante los años en Filadelfia (n= ) Pacientes con enfermedad mental seria tenían 5 veces más de posibilidad de diagnóstico de VIH (ajustado por edad, sexo, tiempo de bienestar)[1] Altos porcentajes de conductas de alto riesgo. Intervenciones dirigidas a disminución de riesgo en esta población (psicoeducación, uso de profilácticos, cursos de afirmación personal) han tenido éxitos limitados[2] Enf. Mental OR de Diagnóstico concomitante en VIH 95% IC Esquizofrenia 1.51 Trastornos Afectivos 3.84 1. Blank MB, et al. Psychiatr Serv. 2002;53: Johnson-Masotti AP, et al. J Ment Health Policy Econ. 2003;6:23-35.

31 Antipsicóticos Pacientes con VIH presentan mayor riesgo de síntomas extrapiramidales. Interacciones con antipsicóticos y TAR no son bien conocidas. Alto riesgo del desarrollo de dislipemias e hipergliceridemia en pacientes infectados que reciben TAR: Olanzapina y Clozapina mayor riesgo; Risperidona/Quetiapina riesgo intermedio.(Oh J, Hegele 2007) Psychosomatic Medicine 70: (2008)

32 Interacciones farmacológicas entre Psicofármacos y TAR
CYP3A4 y CYP 2D6están implicados en el 1er y 2do paso en el metabolismo de los IPs y INNTRs. Inhibición es la principal interacción de los IPs. Inducción es la principal interacción asociada con los INNTRs. (neviparina, efavirenz y etravirine). Considerar las alteraciones en las proteínas plasmáticas en infección VIH que puede afectar la fracción libre de la droga luego de su unión a proteínas. La mayoría de los psicofármacos se metabolizan por el CYPP450 y están altamente unidos a proteínas. Interacción entre Psicofármacos y TAR deben ser consideradas, cuando se prescriben concomitantemente. La regla general es “Empezar bajo y seguir lento”.

33 Agentes Psiquiátricos contraindicados con Agentes ARVs
Interacción Antiretroviral Efectos Antidepresivos St John’s wort Todos ARVs ARV ↓ Anxiolíticos Alprazolan DLV Alprazolam ↑ Midazolan PIs, DLV, EFV Midazolam ↑ Triazolan Triazolam ↑ Antipsicóticos Pimozida All PIs, DLV Pimozide ↑ ARV:antiretroviral; DLV: Delavirdine; EFV: Efavirenz

34 Psicofármacos que Requieren Ajustes de Dosis con ARVs
Agentes ARVs Efectos Recomendación Antidepresivos Bupropion LPV/RTV Bupropion AUC ↓, Cmax ↓ LPV/RTV no cambia Monitorear Bupropion para eficacia terpeúica; se pueden necesitar aumento de dosis Paroxetina DRV/RTV Paroxetina AUC↓, Cmax ↓, Cmin ↓ DRV unchanged Titular Paroxetina para efecto terapéutico Sertralina Sertralina AUC ↓, Cmax ↓, Cmin ↓ DRV no cambia Titular sertralina para eecto terapéutico Trazodona RTV Trazodona AUC ↑, Cmax ↑ ↓ dosis de Trazodona a 50% titulación lenta de dosis Antipsicóticos Olanzapina Olanzapina AUC ↓ Dosis de Olanzapina pueden requerir aumentos ; monitorear y ajustar como sea necesarioas DRV: darunavir; LPV: lopinavir; RTV:Ritonavir

35 Psicofármacos que Requieren Ajustes de Dosis con ARVs
Agente ARVs Efectos Recomendación Ansiolíticos Alprazolan RTV Alprazolan clearance ↓, AUC ↓ Administrar Alprazolan a la dosis más baja posible con una titulación lenta Estabilizadores del Animo Lamotrigina LPV/RTV Lamotrigina ↓ Se puede requerir aumento de dosis de lamotrigina con la co-administración Carbamazepina EFV EFV AUC ↓, Cmax ↓, Cmin ↓ Carbamazepina AUC ↓, Cmax ↓, Cmin ↓ Monitorear niveles de carbamazepina y EFV Cmin LPV: lopinavir; RTV:Ritonavir; EFZ: Efavirenz

36 Interacciones Psicofármacos/ARVs con Significación Clínica no Definida
Agente ARV Efecto Antidepresivos Desipramina RTV Desipramina AUC ↑ Fluoxetina DLV DLV Cmin ↑ RTV AUC ↑ NVP FluoxetinaAUC ↓ Paroxetina FPV Paroxetina AUC ↓ Sertralina EFV Sertralina AUC ↓, Cmax ↓, Cmin ↓ Ansiolíticos Midazolan MVC Midazolan AUC ↑ 18% Estabilizadores del Animo Ac Valproico LPV/ LPV/RTV AUC ↑ (no significativo) APV: amprenavir; d4t:stavudine; ddI: didanosine; MVC: maraviroc; SQV: saquinavir; LPV: lopinavir

37 GI EFECTOS ADVERSOS DE LOS ARVS
INTR (AZT- ddI-ddC-3TC-d4T-Abacavir-ETC(FTC)-INTTR-Tenofir) IP (Saquinavir- Ritonavir- Indinavir- Nelfinavir- Lopinavir- Atazanavir- Fosamprenavir- Tripanavir- Darunavir INNT (Neviparina- Delavirdina- Efavirenz) Raltegravir Maraviroc Disfunción mitocondrial Depresión Medular Miopatía Polineuritis Pancreatitis Neuropatía Lipodistrofia Hiperlactacidemia Ac. Láctica Esteatosis hepática GI Nefrolitiasis Hiperbilirrubinemia Hepatotoxicidad Alteraciones del gusto Alopecía Osteopenia Disfunción Sexual (disminución de la líbido_ Disfunción eréctil. Ginecomastia Alteraciones metabólicas Lipodistrofias Farmacodermia Síntomas neurológicos Cefaleas Hiperpirexia Náuseas Aumento de CPK Hipotensión Ortostática Dolor Abdominal y musculo- Esquelético Rash

38 Complicaciones Psiquiátricas de los ARVs
Eectos en SNC Efavirenz demostrados en estudios clínicos de cohorte Más de 50% de pacientes en estudios clínicos expperimentaron mareos, cefaleas, confusion, alteración en la concentración, y alteraaciones del sueño o pesadillas vívidas Usualmente resueltos en semanas[1,2] Severos síntomas psiquiátricos reportados en un pequeño porcentaje de pacientes en estudios clínicos. Monitoreo en pacientes tratados con EFZ con historia actual o pasada de enfermedad psiquiátrica; EFV no está contraindicado Reporte de casos con otros Agentes Zidovudina: mania, depresión, insomnio, cefaleas[3-5] Abacavir: Psicosis[6,7] Nevirapia: Psicosis[8] 1. Sustiva [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; January Clifford DB, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Maxwell S, et al. JAMA. 1988;259: O’Dowd MA, et al. JAMA. 1988;260: Schaerf FW, et al. JAMA. 1988;260: Colebunders R, et al. Am J Med. 2002;113: Foster R, et al. AIDS. 2004;18: Wise ME, et al. BMJ. 2002:324:879.

39 ALTERACIONES METABÓLICAS POR IP
Intolerancia a la glucosa e hiperglicemia Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia Aumento de LDL - Colesterol Disminución de HDL - Colesterol

40 Importancia de la Comorbilidad en VIH/SIDA
Para un paciente en quien se ha identificado un solo diagnóstico, la posibilidad de un diagnóstico adicional debe ser frecuentemente considerado. La comorbilidad afecta al plan de tratamiento psiquiátrico y médico: retardo en inicio de TAR, altas tasas de abandono y resistencia virológica. La mitad de los sujetos VIH+ depresivos permanecen no diagnosticados y no tratados. Detección temprana de comorbilidad implica implementar tratamientos psicofarmacológico racionales y eficaces, que disminuyan el impacto que representa en la salud tanto los trastornos mentales como la progresión VIH/SIDA. Es un desafío para los profesionales de la salud en esta nueva era del VIH/SIDA.