EQUIVALENCIA TERAPEUTICA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS IN VITRO

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1 EQUIVALENCIA TERAPEUTICA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS IN VITRO
Q.F. MIGUEL GRANDE O.

2 CONTENIDO DISOLUCION PERFIL DE DISOLUCION
SISTEMA DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA (SCB) BIOEXENCIONES

3 DISOLUCION Definición :
Disolucion es definido como el proceso por el cual una sustancia solida entra dentro de un solvente para producir una solucion. Simplemente, una disolucion es el proceso por el cual una sustancia solida se DISUELVE. SOLUBILIZACION VS. DISOLUCION Solubilizacion es el proceso por el cual una SUSTANCIA PURA se disuelve. Disolucion es el proceso por el cual una SUSTANCIA IMPURA (IFA con Impurezas) se disuelve.

4 PARAMETROS DE BIODISPONIBILIDAD Y DISOLUCION
Absorcion Distribucion Metabolismo Eliminacion Constante de Disolucion (in vitro/in vivo) Cantidad total disuelta (in vitro/in vivo)

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7 Factores Farmacéuticos Que Afectan la Biodisponibilidad del Medicamento
Form Amorfa vs. Cristalina del Principio Activo. Excipientes lubricantes, e.j.m. Estearato de Magnesio Cubiertas Desintegrantes Compresión de la Tableta Tamaño de la Tableta (Area Superficial). Amorphous dissolves more rapidly. Crystalline is more stable so it takes more energy to dissolve

8 ESPECIFICACIONES DE DISOLUCION

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10 PRUEBA DE DISOLUCION DE MEDICAMENTOS
Calibración del equipo: -Compruebe que el equipo se encuentra nivelado y no experimenta vibración. - Controle la verticalidad de los ejes. - Compruebe el centrado de los vasos. Revise el medio de disolución para verificar que no tiene gases disueltos. -Calibre el material en que medirá el medio de disolución.

11 PRUEBA DE DISOLUCION DE MEDICAMENTOS
Calibración del equipo: -Asegúrese que la temperatura es de 37 ± 0.5ºC en cada vaso y que dispone de las tapas para prevenir la evaporación. Mida las alturas de los elementos agitadores y establezca la altura desde donde retirará la alícuota de muestra. - Controle la velocidad de agitación.

12 PRUEBA DE DISOLUCION DE MEDICAMENTOS
Existen comprimidos estándar para calibrar el equipo: ellos son de tipo desintegrable (prednisona) y no desintegrable (ácido salicílico). El equipo se considera adecuado si los resultados obtenidos con estos comprimidos están dentro de ciertos límites previamente fijados.

13 Interpretacion Etapa Unidades Ensayadas Criterios de aceptación S1 6
Unidades Ensayadas Criterios de aceptación S1 6 Ninguna unidad es inferior al Q + 5% S2 El promedio de 12 unidades (S1+S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es inferior a Q-15% S3 12 El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3) es igual o mayor que Q y no más de 2 unidades son inferiores a Q-15% y ninguna unidad es inferior a Q-25%.

14 PERFIL DE DISOLUCION Los Perfiles de Disolución de las formas sólidas de liberación inmediata pueden compararse realizando un análisis modelo independiente basado en el cálculo de los Factores de diferencia (f1) y de similitud (f2), propuestos por la “Guía para la Industria: Pruebas de Disolución de Formas de Dosificación Oral Sólidas de Liberación Inmediata” del Center for Drug Evaluation and Research (CDER) de la U.S. Food and Drug Administration (FDA).1997

15 PERFIL DE DISOLUCION Estos factores pueden utilizarse si se cumplen las siguientes condiciones: Disponer de por lo menos 4 tiempos de muestreo. Disponer de al menos 12 valores individuales para cada tiempo de muestreo. Las medidas del producto problema y de referencia se deben realizar en las mismas condiciones, tomando muestras a los mismos tiempos.       

16 PERFIL DE DISOLUCION d. Para poder usar los datos medios de disolución: El coeficiente de variación en los primeros puntos de muestreo no debe ser superior al 20% En el resto de los puntos de muestreo no debe superar el 10%.

17 PERFIL DE DISOLUCION Interpretación: Debe cumplirse que:       valores de f1 entre 0 a 15 y       valores de f2 entre 50 y 100 Valores de f1 de 0 a 15 y f2 de 50 a 100 aseguran igualdad o equivalencia de las dos curvas. En los casos en que más del 85% del principio activo se disuelva en menos de 15 minutos, se pueden aceptar los perfiles de disolución como similares sin evaluación matemática adicional. 

18 Comparación de los Perfiles de Disolución
Se han propuesto 3 métodos para comparar los perfiles de disolución Modelo Independiente Modelo Multivariado Independiente Modelo Dependientes. El modelo independiente es la forma mas común y simple de comparar los perfiles de disolución. El modelo independiente usa el Factor de Diferencia, f1 y el factor de similitud, f2 para comparar los perfiles.

19 Comparación de los Perfiles de Disolución: Factor de Diferencia
El factor de diferencia, f1, es el porcentaje de la diferencia entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo entre las dos curvas. Idealmente, un valor de cero para f1 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para f1 es considerado aceptable.

20 Comparación de los Perfiles de Disolución: Factor de Similitud
LOG = Logaritmo de base 10 n = numero de tiempos de muestreo  = suma de todos los puntos Rt = disolución promedio de la referencia a cada tiempo de muestro t Tt = disolución promedio del producto de prueba a cada tiempo de muestreo t

21 Comparación de los Perfiles de Disolución
El factor de similitud, f2, es inversamente proporcional a el promedio elevado al cuadrado de la diferencia entre los dos perfiles y determina la cercanía de los dos perfiles. Un valor de cien para f2 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 50 y 100 para f2 es considerado aceptable, El factor de similitud f2 es el procedimiento que se usa más comúnmente para la comparación de los perfiles de disolución

22 Comparación de los Perfiles de Disolución Análisis del Factor de Similitud

23 Comparación de los Perfiles de Disolución
La determinación de la disolución de los productos de prueba y de referencia debe hacerse bajo las mismas condiciones de prueba. Los tiempos de disolución de los dos perfiles deben ser los mismos (e.g., 15, 30, 45, y 60 min para productos de liberación inmediata, y 1, 2, 3, 5, y 8 horas para productos de liberación controlada) Debido a la prueba de f2 es sensible a el numero de puntos de disolución, se recomienda que un solo punto se incluya después que se ha disuelto el 85% de el fármaco.

24 Comparación de los Perfiles de Disolución: Determinación del Factor de Similitud

25 Comparación de los Perfiles de Disolución
Para productos que se disuelven rápidamente (e.g., más de el 85% en 15 min o menos) no es necesario que se comparen los perfiles. Otros métodos se puede utilizar para comparar los perfiles de disolución, pero debe presentarse una documentación adecuada.

26 Caso No. 1 Determinación del Factor de Similitud
Información Preliminar: Laboratorio Farmacéutico X, efectúo un cambio de formulación en uno de sus productos de liberación inmediata. Para obtener la aprobación de dicho cambio, el fabricante comparo los perfiles de disolución del producto antes y después del cambio. Gráfica A presenta los perfiles de disolución de 4 lotes de prueba y la referencia y los correspondientes valores de f1 y f2 hasta 45 minutos de muestreo. Gráfica B presenta los perfiles y datos de disolución hasta 90 minutos de muestreo.

27 Caso No. 1…cont. Determinación del Factor de Similitud
Perfil de disolución - 45 minutos Perfil de disolución - 90 minutos

28 Valores Promedios de Disolución por tiempo de toma de muestra de las dos presentaciones de Hidroclorotiazida 50 mg Lote: Producto/Tiempo t = 5 min t = 10 min t = 15 min t = 30 min t = 45 min t =60 min t = 75 min Diurace (Referencia) 41.29 66.36 80.78 99.95 104.38 105.66 106.17 HCT (Prueba) 50.34 70.84 81.05 93.68 98.43 100.66 101.65 Coeficiente de variación de los porcentajes para Hidroclorotiazida, obtenidos por tiempo de muestreo. Producto/Tiempo CV t = 5 min t = 10 min t = 15 min t = 30 min t = 45 min t =60 min t = 75 min Diurace (Referencia) 10.71 4.41 3.40 2.28 2.79 3.10 3.18 HCT (Prueba) 9.79 6.63 6.02 5.59 5.98 6.73 7.18

29 Resultados de f1 y f2 obtenidos de la comparación de los perfiles de Disolución del lote de Hidroclorotiazida 50 mg tabletas (prueba) con el lote de Hidroclorotiazida (Diurace) 50 mg tabletas (Referencia). Producto Factor de Diferencia f1 (0 – 15) Factor de Similitud f2 (50 – 100) HCT (Prueba) 0.49 62.12

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31 Intercambiabilidad Terapéutica de Medicamentos de Fuentes Múltiples (genéricos)

32 Estudios In Vitro. Disolución y Sistema
Estudios In Vitro. Disolución y Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Definiciones  Ensayo de equivalencia in Vitro: Un ensayo de equivalencia in Vitro es un ensayo de disolución que incluye la comparación del perfil de disolución entre el producto de fuentes múltiples y el de referencia en tres medios: pH 1,2; pH 4,5 y pH 6,8   

33 Anexo 7. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006
Enfoque Regulador Productos Farmacéuticos Multiorigen (genéricos): Lineamientos de los requerimientos del registro para establecer la intercambiabilidad. Anexo 7. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006 

34 Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica para IFA(s)
Se basa en la solubilidad en agua y en la permeabilidad intestinal del IFA y los clasifica en 4 grupos:    Clase 1: alta solubilidad, alta permeabilidad Clase 2: baja solubilidad, alta permeabilidad Clase 3: alta solubilidad, baja permeabilidad   Clase 4: baja solubilidad, baja permeabilidad

35 Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB)
Clase 1 Alta Permeabilidad Alta Solubilidad Clase 3 Baja Permeabilidad Alta Solubilidad Clase 2 Baja Solubilidad Clase 4 Baja Permeabilidad

36 Simplificar el proceso de aprobación del producto
Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Ventajas de los Estudios in Vitro para la equivalencia    La realización de ensayos in Vitro (bioexención) supone las ventajas de: Simplificar el proceso de aprobación del producto Reducir el tiempo de aprobación requerido Eliminar las complicaciones de utilizar seres humanos en los estudios y de las consideraciones éticas Disminuir los costos de colocar nuevos productos en el mercado

37 Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Alta solubilidad Alta permeabilidad La más alta dosis recomendada por OMS (si el IFA aparece en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales) o si no aparece, la mayor fortaleza disponible en el mercado local como una forma de dosis sólida, es soluble en 250 mL o menos de un medio acuosos en un rango de pH de 1,2 a 6,8 La magnitud de la absorción en humanos es del 85% o más, basado en la determinación del balance de masa o en comparación con una dosis IV. Se acepta como método de ensayo alternativo la perfusión intestinal in vivo en humanos.

38 Métodos para determinar la permeabilidad
Estudios en humanos estudios de balance de masas estudios de biodisponibilidad absoluta Estudios en animales perfusión intestinal in vivo perfusión intestinal in situ Métodos in vitro extracción de tejido humano o animal monocapas de células epiteliales

39 Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Combinando las propiedades de los IFAS con la disolución del producto farmacéutico, el SCB tiene en cuenta los 3 factores principales que gobiernan la velocidad y magnitud de la absorción de las formas de dosis de liberación inmediata Sobre la base de las propiedades de solubilidad del producto farmacéutico, las formas de dosis de liberación inmediata se pueden categorizar según las características de disolución como: muy rápida rápida Lenta (no rápida)

40 CARACTERÍSTICAS DE DISOLUCIÓN
Muy rápida disolución Rápida disolución No menos del 85% de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 15 minutos con aparato de paleta a 75 rpm o aparato de cestas a 100 rpm en un volumen de 900 mL o menos en cada uno de los siguientes medios: pH 1,2 (solución de HCl) pH 4,5 (tampón de acetato) pH 6,8 (tampón de fosfato) No menos del 85% de la cantidad declarada del IFA se disuelve en 30 minutos empleando el aparato de paleta a 75 rpm o el aparato de cestas a 100 rpm en un volumen de 900 mL o menos en cada uno de los siguientes medios:

41 Calificación para una bioexención basada en el SCB
Consideraciones sobre:  Solubilidad y permeabilidad del IFA Similaridad de los perfiles de disolución de los productos de ensayo y de comparación a pH 1,2; 4,5 y 6,8 Excipientes empleados en la formulación y Riesgo de una decisión de bioexención incorrecta en términos de el índice terapéutico y las indicaciones terapéuticas del IFA

42 Calificación para una bioexención basada en el SCB
Para productos con IFAs de SCB Clase 1 Para productos con IFAs de SCB Clase 3 Ambos productos se disuelven rápidamente (no menos del 85% en 30 min a pH 1,2; 4,5 y 6,8 con los medios y métodos ya descritos) y los perfiles de disolución del multifuente y PC son similares (f2 ≥ 50). Si ambos productos se disuelven muy rápidamente (no es necesaria la comparación de los perfiles) El producto multiorigen y el PC se disuelven muy rápidamente (no menos del 85% en 15 min. a pH 1,2; 4,5 y 6,8). Los excipientes empleados en la formulación son esencialmente similares y si es adecuado el riesgo de una decisión de bioexención incorrecta en términos de el índice terapéutico y las indicaciones terapéuticas para el IFA.

43 Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Riesgo. Productos Sub y Supra Biodisponibles Riesgo Potencial a la salud pública y al paciente individual, debido a una decisión inapropiada con respecto a que se alcance la bioequivalencia El producto de fuentes múltiples es sub-biodisponible. La sustitución puede ocasionar una eficacia terapéutica reducida, Los IFAs que tienen que alcanzar cierta concentración para ser efectivos (ej., antibióticos) son más susceptibles a problemas de sub-biodisponibi-lidad. El producto de fuentes múltiples es suprabiodisponible. La sustitución pudiera ocasionar toxicidad. IFAs que tienen efectos tóxicos a concentraciones cercanas al rango terapéutico son más susceptibles a problemas de supra-biodisponibilidad La indicación y el índice terapéutico son importantes consideraciones para determinar si se aplica o no la bioexención basada en el SCB

44 Para productos con IFAs de SCB Clase 3
Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica Intercambiabilidad Terapéutica de Medicamentos de Fuentes Múltiples (genéricos). Parte III Calificación para una bioexención basada en el SCB Para productos con IFAs de SCB Clase 1 Para productos con IFAs de SCB Clase 3 Ambos productos se disuelven rápidamente (no menos del 85% en 30 min a pH 1,2; 4,5 y 6,8 con los medios y métodos ya descritos) y los perfiles de disolución del multifuente y PC son similares (f2 ≥ 50). Si ambos productos se disuelven muy rápidamente (no es necesaria la comparación de los perfiles) El producto multiorigen y el PC se disuelven muy rápidamente (no menos del 85% en 15 min. a pH 1,2; 4,5 y 6,8). Los excipientes empleados en la formulación son esencialmente similares y si es adecuado el riesgo de una decisión de bioexención incorrecta en términos de el índice terapéutico y las indicaciones terapéuticas para el IFA.

45 Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Intercambiabilidad Terapéutica de Medicamentos de Fuentes Múltiples (genéricos). Parte III Calificación para una bioexención basada en el SCB Las restricciones para la disolución se basan en el hecho de que cuando el IFA es clase 1 y se disuelve rápidamente, el producto se comporta como una solución en el tracto GI La rápida disolución del producto garantiza que el IFA estará disponible tiempo suficiente para su absorción en el intestino delgado (considerando que el tiempo de paso en el mismo es aproximadamente de 4 horas)

46 Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Intercambiabilidad Terapéutica de Medicamentos de Fuentes Múltiples (genéricos). Parte III Comparación de los perfiles de disolución Muestras tomadas en un número de intervalos suficientes para caracterizar el perfil de disolución del producto completamente, por ejemplo, a 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos Evaluar un mínimo de 12 unidades de cada producto (multiorigen y comparador) Comparación de los perfiles de disolución empleando por ejemplo, el factor de similaridad f2. Para los cálculos se pueden emplear los datos con menos del 20% de variación en el primer tiempo, y menos del 10% en los subsecuentes, notando que un máximo de 1 punto se debe considerar después que el comparador alcanzó el 85% de disolución. Para calcular f2 se requieren como mínimo 3 puntos, excluyendo el cero

47 Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Intercambiabilidad Terapéutica de Medicamentos de Fuentes Múltiples (genéricos). Parte III Comparación de los perfiles de disolución El factor de similitud f2 se calcula utilizando la ecuación: n f2= 50. log { [1+(1/n) Σ t=1 (Rt - Tt)2] – 0,5 X 100 } Donde: Rt = % acumulativo de IFA disuelto del producto de comparación o referencia, en cada uno de los n tiempos seleccionados Tt = % acumulativo de IFA disuelto del producto multifuente (de ensayo), en cada uno de los n tiempos seleccionados Criterio de Aceptación: Un valor de f2 de 50 o mayor (50-100) refleja similitud o equivalencia de las 2 curvas y por tanto la equivalencia en el comportamiento in Vitro de los 2 productos

48 Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Intercambiabilidad Terapéutica de Medicamentos de Fuentes Múltiples (genéricos). Parte III Calificación para una bioexención basada en el SCB Formulaciones con proporcionalidad de dosis Qué son formulaciones proporcionalmente similares? En base a la fortaleza de la forma farmacéutica: Todos los ingredientes activos e inactivos se encuentran en las mismas proporciones en las diferentes fortalezas (por ejemplo, la dosis de 100 mg es el doble de la de 50 mg y ésta a su vez, es el doble de la de 25 mg. Para IFAs de alta potencia, donde la cantidad de IFA en la forma de dosis es relativamente baja (por debajo de 10 mg por unidad de dosis), el peso total de la forma de dosis se mantiene casi igual para todas las fortalezas (dentro de ± 10% del peso total), se usan los mismos ingredientes inactivos en todas las fortalezas y el cambio de fortaleza se obtiene alterando esencialmente sólo la cantidad de IFAs.

49 Estudios in Vitro Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
Intercambiabilidad Terapéutica de Medicamentos de Fuentes Múltiples (genéricos). Parte III Calificación para una bioexención basada en el SCB Formulaciones con proporcionalidad de dosis Requisitos preliminares: Una fortaleza ha demostrado mediante estudios in vivo su equivalencia con la misma fortaleza del producto de comparación Las demás fortalezas son proporcionalmente similares en la formulación que la de la fortaleza estudiada in vivo. Los perfiles de disolución son similares a los de la fortaleza con el estudio in vivo. Tal y como fue analizado para los casos de bioexención basada en el SCB, puede considerarse la misma solamente cuando el balance riesgo/beneficio es aceptable en términos de salud pública y riesgo para el paciente individual.

50 Gracias por su atención E-mail : mgrande@ins.gob.pe
Q.F. Miguel Grande Ortiz