Relación entre la Edad del Varón con el Pronóstico Obstétrico y Neonatal en un Modelo de Donación de Ovocitos: Estudio de Cohortes Retrospectivo Miguel.

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1 Relación entre la Edad del Varón con el Pronóstico Obstétrico y Neonatal en un Modelo de Donación de Ovocitos: Estudio de Cohortes Retrospectivo Miguel Caballero Campo, Jorge Alonso Zafra, Rocío Nuñez Calonge, Esther Marbán Bermejo, Ana Serrano Antón, Pedro Caballero Peregrín Clínica Tambre Pamplona, 25 de abril del 2013

2 INTRODUCCIÓN Es conocida la influencia negativa de la edad materna en el pronóstico reproductivo y de embarazo: Disminuye la tasa de embarazo Mayor Riesgo de aborto Presencia de aneuploidías, Mayores complicaciones maternas & fetales durante el embarazo, Mayor riesgo de complicaciones obstétricas. Peor pronóstico neonatal. Sin embargo resulta controvertido el papel de la edad paterna en el pronóstico de TRA y del embarazo.

3 INTRODUCCIÓN Defectos de nacimiento: Procesos oncogénicos:
labio leporino (Billeet al; 2005) acondroplasia , Sindrome de Apert (Crow 1997 Procesos oncogénicos: retinoblastoma, leucemia linfoblastica aguda, cancer de prostata y mama Esquizofrenia no familiar y autismo (Aitken and De Iuliis, 2007).

4 INTRODUCCIÓN Aumentado el riesgo de aborto, algunos trastornos AD, autismo esquizofrenia. En hombres > 40 años se debería informar del riesgo de aborto, si bien es bajo. Lui K, et al.J Obstet Gynaecol Can Nov;33(11): No disminuye la fertilidad, ni la posibilidad de niño en casa. Tampoco tiene influencia sobre los movilidad, concentración y morfología, ni sobre el TF. Nijs M, et al.Andrologia Jun;43(3):174-9. No existe evidencia del efecto de la edad paterna en pronóstico de las TRA. Dain L. Fertil Steril Jan;95(1):1-8. Epub 2010 Oct 8.

5 INTRODUCCIÓN En hombres < años “mejor edad” de cara a un mejor pronóstico reproductivo. Balasch J, et al. Gynecol Endocrinol.2010 Dec;26(12): Epub 2010 Jul 20. >35 años decrece la motilidad espermática. >40 años incrementa la necrosis, daño en el ADN y la apoptosis. Siddighi S, et al.Urol Int.2007;79(3):231-4. Reducción de los resultados con la edad. Aumento del riesgo de enfermedades genéticas, especialmente anomalías cromosómicas y mutaciones AD responsables de algunas anomalías. Mutaciones recesivas ligadas al sexo Wagner L. .Prog Urol Sep;14(4):

6 JUSTIFICACIÓN Modelo de donación de ovocitos. Controversia.
Modelo ideal para el estudio del factor masculino. Control factor ovocitario. Controversia. No afecta en el pronóstico reproductivo, ni en la tasa de implantación ni fertilización (Bellver et al., 2008, Paulson et al., 2001, Gallardo et al., 1996). Si afecta pero no tiene en cuenta la edad de la receptora. (Frattarelli et al., 2008).

7 OBJETIVOS Evaluar el efecto de la edad del varón sobre la evolución de la gestación & los resultados obstétricos y neonatales en el modelo de donación de ovocitos y ajustar por posibles variables modificadoras de efecto.

8 MATERIAL Y MÉTODOS Diseño: Estudio de cohortes retrospectivo.
Población de interés: Parejas de ciclos de donación de ovocitos, con test de embarazo positivo. (se excluyen donantes masculino y biopsia de testículo). Muestra y ámbito: Pacientes tratadas con donación de ovocitos en la Clínica Tambre entre 2000 y 2010. Recogida de datos: Historias Clínicas. Encuesta telefónica (datos obstétricos).

9 MATERIAL Y MÉTODOS Variable explicativa:
Edad del Varón ( >40 años). Variables de resultado:  Gestación no evolutiva (V. Primaria). Excluyendo embarazos bioquímicos. Incluyendo embarazos bioquímicos como no evolutivas. Presencia complicaciones obstétricas Parto pretérmino (< 34 semanas). Bajo peso al nacimiento (< 2500 gramos). Ingreso en neonatos. Malformaciones Congénitas. Variables modificadoras de efecto: REM, movililidad (a+b), morfología. Edad Receptora nº cigarrillos receptora, nº cigarrillos varón, nº cig donante IMC receptora, IMC varón

10 MATERIAL Y MÉTODOS Estudio descriptivo.
Método estadístico: Estudio descriptivo. Análisis de asociación y de magnitud de efectos (cálculo del riesgo relativo). Análisis de interacción y confusión.

11 RESULTADOS Características Globales
565 ciclos de ovodonación con resultado de embarazo N Med D. típ. Mínimo Máximo Percentiles 25 50 75 Edad varón 565 40,3 4,76 27,66 53,97 37,0884 40,6699 43,7623 Edad Recp. 40,4 4,79 27,65 53,94 37,1211 40,6680 43,8001

12 Nº Intento

13 Diagnóstico Varón 33% 25% 23% 11% 6,3%

14 Mov (a+b) REM REM Formas Anormales 53,13% 51 % 24,85% 25,3% 23,7%
22,02% 63,8% Formas Anormales La distribución de los parámetros seminales y la procedencia del semen. 29,3% 7,1% 14

15 70.32% 24.98% Semen Congelado La distribución de los parámetros seminales y la procedencia del semen. 15

16 Diagnóstico Receptora

17 Evolución del embarazo
13,4% 12,8 % 64,7 %

18 Finalización del Parto
71,8 %

19 Complicaciones obstétricas
Embarazo normal Embarazo complicado

20 Complicaciones obstétricas

21 Parto Prematuro Semanas cumplidas *Se excluyen gestaciones múltiples

22 Bajo Peso Peso < 2500 gr *Se excluyen gestaciones múltiples

23 Ingreso en Neonatología
*Se excluyen gestaciones múltiples

24 Ingreso en Neonatología

25 Presencia de anomalías congénitas
*Se excluyen gestaciones múltiples

26 Efecto de la edad del Varón en V. Primaria de Resultado
gestación clínica no evolutiva Gestación precoz de ESHRE, Ectópicos como gestación clínica interrumpida (evento) Las gestaciones bioquímicas no se consideran gestaciones clínicas. gestación no evolutiva; Bioquímicas como no evolutivas. Se trata de una variable cualitativa; consideramos como ‘evento’ la gestación interrumpida (gestación clínica no evolutiva). Tenemos que construir una variable dicotómica (dos categorías), que serán las siguientes: ‘Enfermos’: gestación clínica interrumpida ‘Sanos’: gestación clínica evolutiva. Con arreglo a las definiciones de eventos de gestación precoz de ESHRE, consideraremos los ectópicos como gestación clínica interrumpida (evento). Las gestaciones bioquímicas no se consideran gestaciones clínicas, por lo que las dejaremos como valores perdidos por el usuario. En consecuencia, recodificacmos la variable ‘Resultado gestacional’ en otra llamada ‘Gestación clínica interrumpida’: 26

27 Efecto de la edad del Varón en V. Primaria de Resultado
> 40 años < 40 años RR (IC 95%) p G. Interrumpida 20,8% 14,7% 1,41 (0,9; 2,21) 0,129 20,8% 14,7% Tenemos que contrastar la hipótesis de asociación entre la edad del varón y la probabilidad de interrupción de la gestación. Lo podemos hacer de diferentes formas: a) Considerando la edad como variable cuantitativa normal (no hay diapo).:   Considerando como variable de resultado ‘Gestación interrumpida 1’ (bioquímicas como no gestación):  Para ello comparamos medias de edad entre pacientes con gestación interrumpida y evolutiva. Ya que la edad es normal, aplicamos un test t de Student: La diferencia de medias es escasa, el IC 95 % de la diferencia comprende el cero, y el valor p de la prueba de contraste el alto. No se puede descartar la hipótesis nula de igualdad de medias, por lo que esta prueba no sugiere asociación.    Considerando como variable de resultado ‘Gestación interrumpida 2’ (bioquímicas como gestación no evolutiva): DIAPO b) Dicotomizando la edad por la mediana (40 años)  Considerando como variable de resultado ‘Gestación interrumpida 1’ (bioquímicas como no gestación): La frecuencia de interrupción de la gestación es del 20,8 % cuando el varón está en el estrato de mayor edad, y del 14,7% para varones de 40 o menos años. El valor p del test de Chi2 es superior a 0,05, por lo que los datos no permiten rechazar la hipótesis nula de igualdad de proporciones. En el mismo sentido el RR de gestación no evolutiva en varones mayores de 40 años respecto de los de 40 o menos es 1,41 (IC 95 %: 0,9; 2,21). Vemos que el IC 95 % comprende la unidad por muy poco, por lo que no podemos afirmar la asociación (esto concuerda con el resultado del test de asociación) 27

28 Efecto de la edad del Varón en V. Primaria de Resultado
(considerando Bioquímicos)** > 40 años < 40 años RR (IC 95%) p G. Interrumpida** 34,4% 24,3% 1,41 (1,05; 1,91) 0,022 34,4% 24,3%  Considerando como variable de resultado ‘Gestación interrumpida 2’ (bioquímicas como gestación no evolutiva): El valor p del test de asociación es inferior a 0,05 pero el RR es 1,41 (IC 95 %: 1,05; 1,91). Vemos como el IC 95 % no comprende la unidad, pero por un mergen muy estrecho, lo que resulta más elocuente que el valor p. Podemos afirmar que, según nuestros datos, existe asociación entre la edad paterna y la probilidad de interrupción de la gestación, aunque la magnitud de este efecto parece escasa. 28

29 30-35 años 35-40 años 40-45 años 45-50 años >50 años < 35 años p= 0,39 75,0% 35,7% 33,1% 28,8% 16,7% 25,6% Analizamos la probabilidad de interrupción de la gestación por quinquenios: Observamos cómo la estratificación por quinquenios sugiere que el efecto se hace mayor a partir de los 45 años, aunque esto se debe sin duda, al menos en parte, al escaso número de observaciones en los estratos extremos. 29

30 Descripción según factor de exposición
EDAD VARÓN N Media Desviación típ. Diferencia de medias Sig. IMC receptora > 40 AÑOS 233 23,2232 3,15840 -0,08053 0,78500 < 40 AÑOS 229 23,3037 3,18620 IMC varón 234 26,0221 3,24113 0,28391 0,34700 230 25,7382 3,25916 Nº intento receptora 1,32 ,731 0,038 0,560 1,28 ,668 Nº intento donante 2,1795 1,32078 0,14036 0,28800 2,0391 1,51362 Movilidad espermática 30,2607 18,92827 1,09547 0,51600 29,1652 17,33836 Volumen seminal 2,1132 1,27831 0,12586 0,24800 1,9874 1,05447 Cuando analizamos los grupos en función de la variable de exposición y posibles variables modificadoras de efecto tan solo encontramos diferencias: 1- Edad de la Receptora. 2- REM. * t-student 30

31 Edad Recept > 40 AÑOS 44,4 8,22767 <0,05 < 40 AÑOS 36,1 Media
EDAD DEL VARÓN N Media D.típica Diferencia de medias significación Nº ovocitos MII > 40 AÑOS 234 7,4744 2,16522 -0,01695 0,93900 < 40 AÑOS 230 7,4913 2,59449 Nº ovocitos madurados MI-MII 65 ,3846 1,18179 0,12704 0,46000 66 ,2576 ,72982 Nº ovocitos inyectados 7,5171 2,13537 -0,02638 0,90400 7,5435 2,54485 Nº ovocitos fecundados 6,2265 2,08097 0,06128 0,76400 6,1652 2,31166 Porcentaje fecundación 82,9691 15,57366 ,75853 0,60900 82,2106 16,33979 Porcentaje embriones 1-2 48,4690 28,83086 -4,88308 0,06100 53,3521 27,06447 Día transferencia 1,5641 ,90667 0,03802 0,63700 1,5261 ,82362 Nº embriones transferidos 2,1838 ,41999 0,01854 0,64500 2,1652 ,44683 Nº ovocitos totales donados 228 17,8553 7,68666 -0,21996 0,77000 226 18,0752 8,34898 14,5965 6,50749 -0,22652 0,71500 14,8230 6,69359 Edad Recept 212 44,4 2,50530 8,22767 <0,05 201 36,1 3,06027 Cuando analizamos los grupos en función de la variable de exposición y posibles variables modificadoras de efecto tan solo encontramos diferencias: 1- Edad de la Receptora. 2- REM. Edad Recept > 40 AÑOS 44,4 8,22767 <0,05 < 40 AÑOS 36,1 * t-student 31

32 Sig. asintót. (bilateral)
Descripción según factor de exposición U de Mann-Whitney W de Wilcoxon Z Sig. asintót. (bilateral) REM 22679,000 48785,000 -2,644 0,008 cigarrillos/día receptora 26426,500 53921,500 -,460 ,645 cigarrillos día consumidos donante 26307,500 53802,500 -,738 ,461 Consumo de tabaco varón 26704,000 53269,000 -,216 ,829 Cuando analizamos los grupos en función de la variable de exposición y posibles variables modificadoras de efecto tan solo encontramos diferencias: 1- Edad de la Receptora. 2- REM. 32

33 Efecto de la edad de la receptora en V. Primaria de Resultado
32,1% 27,9% 26,2% 19,7% Buscamos asociación entre la edad de la receptora y gestación interrumpidad 2 (considerando como interrumpidas embarazos no clínicos). Primero analizamos la asociación entre gestación interrumpida y edad de la Receptora por quinquenios. Observamos que muestra una tendencia linear al incrementar la edad de la receptora, se incrementa la gestación no evolutiva, si bien no resulta significativa. 33

34 Efecto de la Edad de la Receptora en V. Primaria de Resultado
Dicotomizando 35 años < 35 años > 35 años RR (IC 95%) p G. Interrumpida 19,7% 28,8% 1,41 (0,9; 2,21) 0,142 Dicotomizando 45 años < 45 años > 45 años RR (IC 95%) p G. Interrumpida 26,6% 32,1% 1,206 (0,794; 1,833) ,392 Dicotomizando la variable en los 35 y los 45 años tampoco muestra una relación significativa. 34

35 Efecto sobre G. Interrumpida**
IC 95 % p Edad del Varón ≥ 40 años 1,41 (1,05; 1,91) 0,022 Edad Receptora ≥ 45 años 1,206 (0,79; 1,83) 0,392 Habito de fumar Varón 0,923 (0,63;1,36) 0,68 Receptora 1,27 (0,93; 1,72) 0,139 Consumo de tabaco (> 5 cig/día) 0,97 (0,640;1,64) 0,890 1,31 (0,95; 1,81) Donante (0,87; 1,96) 0,217 IMC (>30 kg/m2) 1,47 (0,96; 2,25) 0,099 1,42 (0,87; 2,34) 0,196 Parámetros seminales TZP severa ( >95% FA) 0,87 (0,36;2,12) 0,752 REM (< 1 mill.) 1,2 (0,88; 1,66) 0,26 Moviliad (a+b) (< 10%) 1,16 (0,85; 1,59) 0,37 Análisis Univariado Comenzamos analizando la relación entre la variable principal de resultado (gestación) y las características basales de la muestra. Estratificamos según edad del varón: Estratificamos según edad de la receptora: No existe asociación. Estratificamos según IMC: No existe relación entre el IMC, tanto del varón o la receptora y la evolución del embarazo. Estratificamos según CONSUMO DE TABACO: No existe relación entre el consumo de tabaco (cualquier consumo), tanto del varón la receptora y la donante y la evolución del embarazo. Estratificamos según REM & movilidad: No existe relación entre los parámetros seminales y la evolución del embarazo. 35

36 Analisis de Interacción-Confusión
RR crudo RR ajustado P de interacción Edad Varón Vs Tabaco Varón (>5 cig/día) 1,417 1,416 >0,05 Tabaco Recpt. (>5 cig/día) Tabaco Donante (>5 cig/día) 1,426 IMC varón(> 30 kg/m2) 1,399 Edad Varón Vs IMC Receptora (> 30 kg/m2) 1,407 36

37 Complicaciones Obs & Neonatales
Edad del Varón Vs Resultados Obstétricos & Neonatales. Complicaciones Obs & Neonatales RR IC 95 % p Complicaciones Obstétricas ≥ 40 años 1,2 (0,9; 1,7) 0,284 *Parto Pematuro (< 34 semanas) 1,24 (0,84;1,84) 0,271 ≥ 45 años 1,11 (0,68; 1,83) 0,683 *Parto Pematuro (< 32 semanas) 1,71 (0,59; 4,95) 0,319 *Bajo Peso (<2400 gramos) 2,6 (0,84;8,02) 0,08 *Anomalías congénitas 2,25 (0,9; 5,7) 0,07 *Ingreso en Neo 0,87 (0,57;1,31) 0,49 Comenzamos analizando la relación entre la variable principal de resultado (gestación) y las características basales de la muestra. Estratificamos según edad del varón: Estratificamos según edad de la receptora: No existe asociación. Estratificamos según IMC: No existe relación entre el IMC, tanto del varón o la receptora y la evolución del embarazo. Estratificamos según CONSUMO DE TABACO: No existe relación entre el consumo de tabaco (cualquier consumo), tanto del varón la receptora y la donante y la evolución del embarazo. Estratificamos según REM & movilidad: No existe relación entre los parámetros seminales y la evolución del embarazo. *Se excluyen gemelares 37

38 LIMITACIONES Estudio Retrospectivo. 10 años de evolución.
Criterios diagnósticos heterogéneos. Entrevistas telefónicas a pacientes; limitación de la información obstétrica recibida. Evolución desconocida de un 8 %: Probablemente relacionado con un peor pronóstico.

39 CONCLUSION En nuestra muestra la edad del varón determina un riesgo leve de incremento de la interrupción de la gestación. No se ha encontrado asociación entre la edad del varón y: Complicaciones Obstétricas. Parto Prematuro. Bajo peso. Presencia de Malformaciones Congénitas. Ingreso en Neonatología.

40 MUCHAS GRACIAS