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Respuesta Inmune contra los Parásitos. Carácterísticas relevantes de las parasitosis por protozoarios y helmintos Complejidad genómica mayor que virus.

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1 Respuesta Inmune contra los Parásitos

2 Carácterísticas relevantes de las parasitosis por protozoarios y helmintos Complejidad genómica mayor que virus y bacterias Complejidad genómica mayor que virus y bacterias Ciclos de vida complejos, con multiples estadios, antigenicamente diferentes Ciclos de vida complejos, con multiples estadios, antigenicamente diferentes La mayoría han desarrollado sofisticados mecanismos de evasión. La mayoría han desarrollado sofisticados mecanismos de evasión.

3 El rol de los subtipos de linfocitos T en las respuestas contra parásitos La dicotomía Th1 – Th2 en las parasitosis es un importante marco conceptual para el análisis de las funciones efectoras y su regulación. La dicotomía Th1 – Th2 en las parasitosis es un importante marco conceptual para el análisis de las funciones efectoras y su regulación. Es probable que represente una visión sobre-simplficada de las respuestas inducidas por parásitos. Es probable que represente una visión sobre-simplficada de las respuestas inducidas por parásitos. Pocas respuestas son, de hecho, exclusivamente Tipo 1 o Tipo 2 Pocas respuestas son, de hecho, exclusivamente Tipo 1 o Tipo 2 Cuando predomina un tipo de respuesta, usualmente se acompaña por una respuesta críptica del tipo opuesto, que está regulada negativamente por las citoquinas inhibitorias del tipo predominante. Cuando predomina un tipo de respuesta, usualmente se acompaña por una respuesta críptica del tipo opuesto, que está regulada negativamente por las citoquinas inhibitorias del tipo predominante.

4 Respuesta tipo 1

5 Respuesta Tipo 1 Paso 1: parásitos o moléculas liberadas activan CD, Mo y/ neutrófilos que producen IL-12 y otras citoquinas proinflamtorias. Paso 2: IL-12 y otras citoquinas activan las NKs para producir IFN- – esto promueve más secreción de IL-12. IFN- y TNF- regulan + iNOS (NOS2) en macrófagos. NO y otros IRN controlan el la multiplicación parasitaria. IL-10 se sintetiza para prevenir la producción de citoquinas proinflamatorias.

6 Respuesta Tipo 1 Paso 3: La presentación de Ags a las células Th0 en un ambiente rico en IL-12 inicia el camino de diferenciación hacia Th1 dependiente de STAT4. IFN- mantiene la expresión de IL-12R 2 en la célula Th en diferenciación. La IL-2 producida promueve la activación y proliferación de CD4, CD8 y NK. La regulación + de CD154 (CD40L) en los CD4 activados promueve la producción de IL-12 por los macrófagos a través del ligando CD40. Paso 4: En los estadios posteriores de la infección las células Th1 y CD8 sintetizan grandes cantidades de IFN- que lleva a la activación de los Mo que controlan la infección por producción de NO. Los linfocitos CD8 tipo 1 pueden también dirigir su actividad citotóxica sobre las células infectadas. Paso 5: Las células B que responden a los antígenos parasitarios pueden recibir ayuda de Th1 o CD8 tipo 1 para producir anticuerpos que fijan complemento y opsonizan los parásitos.

7 Leishmania

8 Respuesta Tipo 1 protectora Leishmania major La resistencia a L. major en ratones resistentes es un prototipo de respuesta protectora Tipo 1. La resistencia a L. major en ratones resistentes es un prototipo de respuesta protectora Tipo 1. L. major causa una lesión temprana de magnitud variable – en los ratones resistentes la lesión se resuelve. L. major causa una lesión temprana de magnitud variable – en los ratones resistentes la lesión se resuelve. La resolución de la lesión se debe a la activación de macrófagos por IFN- producida inicialmente por las células NK y luego por CD4 Th1. La resolución de la lesión se debe a la activación de macrófagos por IFN- producida inicialmente por las células NK y luego por CD4 Th1. Las células CD4 juegan un papel central– los ratones clase II MHC 0/0 no pueden controlar la infección– los ratones 2m 0/0 (deficientes en MHC clase I) se curan con la misma cinética que el genotivo salvaje. Las células CD4 juegan un papel central– los ratones clase II MHC 0/0 no pueden controlar la infección– los ratones 2m 0/0 (deficientes en MHC clase I) se curan con la misma cinética que el genotivo salvaje.

9 Respuesta protectora Tipo 1 Leishmania major Los efectores moleculares más importantes en controlar la infección por L. major son el oxido nítrico (NO) y otros reactivos intermediarios del nitrógeno producidos en respuesta a la activación de los macrófagos por IFN-. Los efectores moleculares más importantes en controlar la infección por L. major son el oxido nítrico (NO) y otros reactivos intermediarios del nitrógeno producidos en respuesta a la activación de los macrófagos por IFN-. IFN- es esencial– ni los ratones IFN- 0/0, ni los IFN- R 0/0 pueden controlar la multiplicación parasitaria. IFN- es esencial– ni los ratones IFN- 0/0, ni los IFN- R 0/0 pueden controlar la multiplicación parasitaria. La inhibición de la iNOS también produce suceptibilidad y el uso de inhibidores de la enzima luego de la resolución resulta en la reactivación lesiónal y sobre multiplicación parasitaria sugiriendo que la respuesta inmune no prouce la remoción completa del parásito, sino que sugiere mecanismos continuos de control dependientes de iNOS. La inhibición de la iNOS también produce suceptibilidad y el uso de inhibidores de la enzima luego de la resolución resulta en la reactivación lesiónal y sobre multiplicación parasitaria sugiriendo que la respuesta inmune no prouce la remoción completa del parásito, sino que sugiere mecanismos continuos de control dependientes de iNOS.

10 Trypanosoma cruzi

11 Respuesta protectora Tipo 1 Trypanosoma cruzi T. cruzi invade distintas células nucleadas formando una vacuola parasitofora. T. cruzi invade distintas células nucleadas formando una vacuola parasitofora. Una vez en la célula, el parásito abandona la vacuola y entra en el citoplasma donde los antígenos quedan disponibles para su procesamiento por la via clase I Una vez en la célula, el parásito abandona la vacuola y entra en el citoplasma donde los antígenos quedan disponibles para su procesamiento por la via clase I Los linfocitos CD8 + tienen un rol central en controlar la infección– los ratones 2m 0/0 y clase I MHC 0/0 son extremadamente susceptibles a la infección. Los linfocitos CD8 + tienen un rol central en controlar la infección– los ratones 2m 0/0 y clase I MHC 0/0 son extremadamente susceptibles a la infección. La síntesis de IFN- más que la citotoxicidad clásica mediada por perforina o granzima es más probablemente el mecanismo protector más importante. La síntesis de IFN- más que la citotoxicidad clásica mediada por perforina o granzima es más probablemente el mecanismo protector más importante.

12 Respuesta protectora Tipo 1 Trypanosoma cruzi La administración de IFN- recombinante disminuye la severidad de la infección La administración de IFN- recombinante disminuye la severidad de la infección La administración de AcMo anti-IFN- exacerba la severidad de la infección La administración de AcMo anti-IFN- exacerba la severidad de la infección El tratamiento con anti-IL-10 a cepas susceptibles las vuelve más resistentes. El tratamiento con anti-IL-10 a cepas susceptibles las vuelve más resistentes. NO es probablemente la molécula efectora anti- parasitaria inducida por IFN-. NO es probablemente la molécula efectora anti- parasitaria inducida por IFN-. Las células CD4 + Th1 contribuyen con IL-2 para la diferenciación de las células CD8 + Las células CD4 + Th1 contribuyen con IL-2 para la diferenciación de las células CD8 + Las células NK son también una fuente importante de IFN- contra T. cruzi. Las células NK son también una fuente importante de IFN- contra T. cruzi.

13 Plasmodium

14 Respuesta protectora Tipo 1 Plasmodium Plasmodium tiene un ciclo complejo donde son infectados dos tipos celulares: hepatocitos (expresan MHC clase I) y eritrocitos (sin expresión MHC). Plasmodium tiene un ciclo complejo donde son infectados dos tipos celulares: hepatocitos (expresan MHC clase I) y eritrocitos (sin expresión MHC). También involucra formas extracelulares del parasito También involucra formas extracelulares del parasito Esto implica que más de una forma de respuesta inmune es requrida para controlar la infección. Esto implica que más de una forma de respuesta inmune es requrida para controlar la infección.

15 Respuesta protectora Tipo 1 Plasmodium Los anticuerpos son efectivos contra los esporozoítos y los estadíos eritrocíticos.. Los anticuerpos son efectivos contra los esporozoítos y los estadíos eritrocíticos.. Las citoquinas Tipo 1 son efectivas contra el estadio intra hepático – la inyección de IL12 en ratones 2 días previo a la infección previene completamente la infección con P. yoelli. Las citoquinas Tipo 1 son efectivas contra el estadio intra hepático – la inyección de IL12 en ratones 2 días previo a la infección previene completamente la infección con P. yoelli. El efecto de la IL-12 en ratones es debido a la producción de IFN- por las NKs y la regulación positiva de la iNOS y NO hepáticos se presume como el mecanismo efector. El efecto de la IL-12 en ratones es debido a la producción de IFN- por las NKs y la regulación positiva de la iNOS y NO hepáticos se presume como el mecanismo efector. Los hepatocitos pueden expresar iNOS – presumiblemente IFN- actúa directamente sobre éstas células para inducir la respuesta contra el parásito. Los hepatocitos pueden expresar iNOS – presumiblemente IFN- actúa directamente sobre éstas células para inducir la respuesta contra el parásito.

16 Respuesta protectora Tipo 1 Plasmodium La inyección de IL-12 en los ratones susceptibles A/J, previo y luego de la exposición a eritrocitos infectados con P. chabaudi resulta en disminución de parasitemia, y mayor sobrevida– implicando a las células Th1, IFN-, TNF-, y NO en este proceso. La inyección de IL-12 en los ratones susceptibles A/J, previo y luego de la exposición a eritrocitos infectados con P. chabaudi resulta en disminución de parasitemia, y mayor sobrevida– implicando a las células Th1, IFN-, TNF-, y NO en este proceso.

17 Toxoplasma

18 Respuesta protectora Tipo 1 Toxoplasma T. gondii es un parásito de inusual inespecificidad T. gondii es un parásito de inusual inespecificidad IFN- y TNF- son cruciales para controlar la infección– ratones tratados con AcMo neutralizantes contra estas citoquinas mueren de toxoplasmosis encefálica. IFN- y TNF- son cruciales para controlar la infección– ratones tratados con AcMo neutralizantes contra estas citoquinas mueren de toxoplasmosis encefálica. Las células CD4 y CD8 son necesarias para la respuesta protectora – las CD8 son las efectoras, mientras que las CD4 funcionan como colaboradoras secretando IL-2. Las células CD4 y CD8 son necesarias para la respuesta protectora – las CD8 son las efectoras, mientras que las CD4 funcionan como colaboradoras secretando IL-2. Las CD8 expresan actividad citolítica contra las células infectadas pero el principal mecanismo es la producción de IFN- Las CD8 expresan actividad citolítica contra las células infectadas pero el principal mecanismo es la producción de IFN-

19 Respuesta protectora Tipo 1 ProtozoaToxoplasma La muerte de T. gondii por los macrófagos está disminuída en presencia de inhibidores de iNOS y los macrófagos de ratones iNOS 0/0 son incapaces de controlar la infección. La muerte de T. gondii por los macrófagos está disminuída en presencia de inhibidores de iNOS y los macrófagos de ratones iNOS 0/0 son incapaces de controlar la infección. Los ratones iNOS 0/0 sobreviven la fase aguda de la infección pero mueren en la fase crónica cuando el protozoario se encapsula en el cerebro. Los ratones iNOS 0/0 sobreviven la fase aguda de la infección pero mueren en la fase crónica cuando el protozoario se encapsula en el cerebro. Por tanto los mecanismos mediados por iNOS son críticos en controlar las fases tempranas de la infección: los infiltrados muestran el importante rol de los neutrófilos durante esta fase Por tanto los mecanismos mediados por iNOS son críticos en controlar las fases tempranas de la infección: los infiltrados muestran el importante rol de los neutrófilos durante esta fase Las células gliales producen iNOS que colabora en el control del estadío encefálico de la infección. Las células gliales producen iNOS que colabora en el control del estadío encefálico de la infección.

20 Respuesta patológica Tipo 1 ProtozoaToxoplasma T. gondii administrado a ratones via peroral puede producir una inflamación intestinal incontrolada. T. gondii administrado a ratones via peroral puede producir una inflamación intestinal incontrolada. Los ratones C57BL/6 infectados con quistes desarrolan una potente respuesta Tipo 1 y severa inflamación intestinal que puede prevenirse con un AcMo anti IFN-. Los ratones C57BL/6 infectados con quistes desarrolan una potente respuesta Tipo 1 y severa inflamación intestinal que puede prevenirse con un AcMo anti IFN-. Los ratones BALB/c desarrollan una respuesta Tipo 1 menos intensa y no desarrollan daño intestinal. Los ratones BALB/c desarrollan una respuesta Tipo 1 menos intensa y no desarrollan daño intestinal. La IL-4 y otras citoquinas anti-inflamatorias participan probablemente en el control de la magnitud de la respuesta Tipo 1 ya que en cepas resistentes a la infección peroral, la ausencia del gene de IL-4 funcional aumenta la mortalidad. La IL-4 y otras citoquinas anti-inflamatorias participan probablemente en el control de la magnitud de la respuesta Tipo 1 ya que en cepas resistentes a la infección peroral, la ausencia del gene de IL-4 funcional aumenta la mortalidad.

21 IL-4 0/0 mice that survive the acute intestinal disease subsequently exhibit reduced brain pathology and parasite burdens. IL-4 0/0 mice that survive the acute intestinal disease subsequently exhibit reduced brain pathology and parasite burdens. Because iNOS is central to the control of T. gondii in the CNS, it is likely that, in wild-type mice, IL-4 is functioning to inhibit NO production, thereby allowing increased parasite burdens in the brain. Because iNOS is central to the control of T. gondii in the CNS, it is likely that, in wild-type mice, IL-4 is functioning to inhibit NO production, thereby allowing increased parasite burdens in the brain. The importance of endogenous anti-inflammatory cytokine production during infection with pathogens that strongly promote type 1 responses has been demonstrated further using IL-10 0/0 mice. The importance of endogenous anti-inflammatory cytokine production during infection with pathogens that strongly promote type 1 responses has been demonstrated further using IL-10 0/0 mice. In these animals, T. cruzi and T. gondii induce heightened type 1 cytokine production and enhanced mortality, compared with that seen in WT mice. In these animals, T. cruzi and T. gondii induce heightened type 1 cytokine production and enhanced mortality, compared with that seen in WT mice. ProtozoaToxoplasma Wild-type C57BL/6 sobrevive mientras que IL-10 0/0 muere. Respuesta patológica Tipo 1

22 Respuestas Tipo 2

23 Respuesta Tipo 2 Paso 1: Los antígenos de helmintos son presentados a células Th0 específicas que producen IL-4 o son disparadas por IL-4 derivadas de otras fuentes celulares activadas como consecuencia de la infección. Paso 1: Los antígenos de helmintos son presentados a células Th0 específicas que producen IL-4 o son disparadas por IL-4 derivadas de otras fuentes celulares activadas como consecuencia de la infección. Paso 2: La producción de IL-4 es promovida por macrófagos y/o células dendríticas mediante IL-6. Paso 3: Los helmintos son incapaces de estimular la producción sustancial de IL-12 ya sea por macrófagos o células dendrítica, posiblemente por la rápida inducción de IL-10 por las células B-1. Los helmintos también inducen la expresión de CD86 en las CPAs que estimulan la respuesta de tipo 2. Paso4: La IL-4, dependiente de STAT6 y CD4, promueve la diferenciación de las células Th0 en un fenotipo Th2 produciendo al mismo tiempo la inhibición de IL-12R 2 extinguiendo la respuesta a IL-12, disminuyendo la producción de IFN- y consolidando la respuesta Th2. Step 5: Las Th2 orquestan un panel de respuestas que son protectoras contra los helmintos, en particular las formas larvarias.

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25 Respuestas Tipo 2 protectoras Helmintos Inducen fuertes respuestas tipo 2 en la gran mayoría de los casos. Inducen fuertes respuestas tipo 2 en la gran mayoría de los casos. Esto es consistente con la asociación de eosinofilia e IgE elevada frecuentemente observada. Esto es consistente con la asociación de eosinofilia e IgE elevada frecuentemente observada. En los helmintos intestinales las respuestas de tipo 2 son cruciales para el control y eventual expulsión/eliminación del parásito. Demostrado en varios modelos: Trichuris muris,, Heligomosoides polygyrus, Trichinella spiralis, Nippostrongylus brasiliensis y Strongyloides stercoralis. En los helmintos intestinales las respuestas de tipo 2 son cruciales para el control y eventual expulsión/eliminación del parásito. Demostrado en varios modelos: Trichuris muris,, Heligomosoides polygyrus, Trichinella spiralis, Nippostrongylus brasiliensis y Strongyloides stercoralis.

26 Helmintos Schistosoma

27 Protective Type 2 Responses HelminthsSchistosoma Studies point to an important role for type 2 responses in schistosomiasis – role in the control of inflammation associated with egg passage across the intestinal wall. Studies point to an important role for type 2 responses in schistosomiasis – role in the control of inflammation associated with egg passage across the intestinal wall. This process involves the perforation of the mucosal epithelium and, therefore, presumably, an opportunity for bacterial translocation and increased exposure to bacterial toxins. This process involves the perforation of the mucosal epithelium and, therefore, presumably, an opportunity for bacterial translocation and increased exposure to bacterial toxins. In C57BL/6 IL-4 0/0 mice, which are Th2 response– defective, infection leads to serious morbidity, characterized by cachexia, leading to death. In C57BL/6 IL-4 0/0 mice, which are Th2 response– defective, infection leads to serious morbidity, characterized by cachexia, leading to death. These animals exhibit more severe intestinal pathology than is normally noted in infected wild-type mice. These animals exhibit more severe intestinal pathology than is normally noted in infected wild-type mice. Ratones Wild-type C57BL/6 o B6-IL-4 0/0 fueron infectados con 30 cercarias de S. mansoni. Los Wild-type sobrevivieron mientras que los IL-4 0/0 entraron en caquexia y murieron, frente a cargas parasitarias iguales.

28 Respuestas protectoras Tipo 2 HelmintosSchistosoma La morbilidad puede mejorarse en estos animales con una anti-TNF, y el nivel de severidad puede correlacionarse con el nivel de NO in vitro producido por los esplenocitos activados por LPS. La morbilidad puede mejorarse en estos animales con una anti-TNF, y el nivel de severidad puede correlacionarse con el nivel de NO in vitro producido por los esplenocitos activados por LPS. En conjunto, estos datos indican que IL-4 y posiblemente otras citoquinas Tipo 2 anti-inflamatorias como IL-10 e IL-13 juegen un rol crucial en controlar la patología excacerbada por IFN inhibiendo la producción de TNF y NO- En conjunto, estos datos indican que IL-4 y posiblemente otras citoquinas Tipo 2 anti-inflamatorias como IL-10 e IL-13 juegen un rol crucial en controlar la patología excacerbada por IFN inhibiendo la producción de TNF y NO- Tanto en ratones como humanos infectados con S. mansoni, respuestas Tipo 2 disminuídas y Tipo 1 aumentadas se asocian con mayor severidad en la morbilidad. Tanto en ratones como humanos infectados con S. mansoni, respuestas Tipo 2 disminuídas y Tipo 1 aumentadas se asocian con mayor severidad en la morbilidad.

29 Respuestas Tipo 2 Patológicas Leishmania major Los ratones BALB/c desarrollan una fuerte respuesta Th2 debido a la ausencia de IFN en combinación con la producción de citoquinas Tipo 2 que desactivan los Mo, por lo cual desarrollan una severa infección. Los ratones BALB/c desarrollan una fuerte respuesta Th2 debido a la ausencia de IFN en combinación con la producción de citoquinas Tipo 2 que desactivan los Mo, por lo cual desarrollan una severa infección. La cuestión de porqué los BALB/c (pero no otras cepas) desarrollan una respuesta Tipo 2 frente a L. major condujo a descubrir que sus células Th vírgenes tienen una inusual tendencia a producir IL-4 al ser estimuladas por antígenos en comparación con otras cepas. La cuestión de porqué los BALB/c (pero no otras cepas) desarrollan una respuesta Tipo 2 frente a L. major condujo a descubrir que sus células Th vírgenes tienen una inusual tendencia a producir IL-4 al ser estimuladas por antígenos en comparación con otras cepas. Las células vírgnes Th en los BALB/c son entonces no receptivas a la IL-12 después de su activación. Las células vírgnes Th en los BALB/c son entonces no receptivas a la IL-12 después de su activación.

30 Respuestas Tipo 2 Patológicas Helmintos

31 Respuestas Tipo 2 Patológicas Helmintos La lesión mediada por respuesta T mejor estudiada es el granuloma que se forma alrededor de los huevos de Schistosoma mansoni atrapados en el hígado. La lesión mediada por respuesta T mejor estudiada es el granuloma que se forma alrededor de los huevos de Schistosoma mansoni atrapados en el hígado. La respuesta dominante inducida por los huevos es de Tipo 2. El granuloma contiene gran cantidad de eosinófilos y también macrófagos, fibroblastos y linfocitos. La respuesta dominante inducida por los huevos es de Tipo 2. El granuloma contiene gran cantidad de eosinófilos y también macrófagos, fibroblastos y linfocitos. Las células CD4 son esenciales para la formación de granuloma mientras que otros linfocitos (B, CD8, NK, células T no lo son. Las células CD4 son esenciales para la formación de granuloma mientras que otros linfocitos (B, CD8, NK, células T no lo son. Los Granulomas son patogénicos causando falla hepática en el corto plazo y cirrosis a largo plazo. Los Granulomas son patogénicos causando falla hepática en el corto plazo y cirrosis a largo plazo.

32 Respuestas Tipo 2 Patológicas Helmintos El rol de las células Th2 en la formación de granulomas es vidente en ratones vacunados con antígeno de huevo más Il-2 para inducir una respuesta Tipo 1. En la infección subsecuente los ratones desarrollan menores granulomas y fibrosis hepática de menor severidad que los controles no vacunados. El rol de las células Th2 en la formación de granulomas es vidente en ratones vacunados con antígeno de huevo más Il-2 para inducir una respuesta Tipo 1. En la infección subsecuente los ratones desarrollan menores granulomas y fibrosis hepática de menor severidad que los controles no vacunados. Del mismo modo el tratamiento de los ratones infectados con anti-IL4 disminuye tamaño de granulomas y fibrosis. Del mismo modo el tratamiento de los ratones infectados con anti-IL4 disminuye tamaño de granulomas y fibrosis. Las citoquinas de Tipo 1 (IL-2, IFN- ) también contribuyen a la formación de granuloma pero su rol parece ser más importante en los estadíos tempranos de la respuesta. Las citoquinas de Tipo 1 (IL-2, IFN- ) también contribuyen a la formación de granuloma pero su rol parece ser más importante en los estadíos tempranos de la respuesta.


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