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BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Dr. José JUÁREZ Eyzaguirre 2 0 0 5 Asignatura: Biofarmacia y Farmacocinética Universidad Peruana Cayetano Heredia Facultad.

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1 BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Dr. José JUÁREZ Eyzaguirre Asignatura: Biofarmacia y Farmacocinética Universidad Peruana Cayetano Heredia Facultad de Ciencias y Filosofía Escuela de Farmacia y Bioquímica

2 El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran característica que distingue al hombre de los animales. Sir Willam Osler, 1891 Biodisponibilidad y Bioequivalencia Dr. José Juárez Eyzaguirre

3 LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN GRAN PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX UNA SUSTITUCIÓN DE LA INGNORANCIA POR LAS MENTIRAS LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN GRAN PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX UNA SUSTITUCIÓN DE LA INGNORANCIA POR LAS MENTIRAS Biodisponibilidad y Bioequivalencia Dr. José Juárez Eyzaguirre Richard Gordon

4 Dr. José Juárez Eyzaguirre ¿Por qué dos medicamentos con el mismo principio activo no serán necesariamente equivalentes terapéuticos? Biodisponibilidad y Bioequivalencia

5 Dr. José Juárez Eyzaguirre La respuesta biológica (efecto farmacológico) depende de las concentraciones que se alcancen, del principio activo en el sitio de acción (biofase) Biodisponibilidad y Bioequivalencia

6 PRINCIPIO/S ACTIVO/S + EXCIPIENTES + EMPAQUE + INFORMACIÓN + CONFIANZA + EXPECTATIVA + ACCESIBILIDAD MEDICAMENTO Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

7 FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO DEL PRINCIPIO ACTIVO SOLUBILIDAD ESTADO CRISTALINO O AMORFO TAMAÑO DE PARTÍCULA COEFICIENTE DE REPARTO POLIMORFISMO DE LA FORMULACIÓN EXCIPIENTES FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

8 FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO DEL PACIENTE EDAD, SEXO, PESO CORPORAL RAZA Y FACTORES GENÉTICOS TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL EMBARAZO Y LACTANCIA INTERACCIONES EFECTOS PRE – SISTÉMICOS VIA DE ADMINISTRACIÓN ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

9 Absorción de fármacos Propiedades del principio activo: Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula Propiedades del principio activo: Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula pH de fluidos TGI Factores de formulación: Forma farmacéutica Aditivos Variaciones: Ayuno o alimentos Enfermedad: ulceras, ca gástrico Comida: grasa inhibe ácidez G Otros fármacos: antiácidos, anticolinergicos pH = pH = pH = 8 sangre = 7.4 Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

10 Dr. José Juárez Eyzaguirre Modelo de curva de nivel plasmático para una vía extravascular C max C MT C ME ABC T max Biodisponibilidad y Bioequivalencia

11 CONCEPTO HOMBRE CONCIENCIA DEL USO DE FÁMACOS RESULTADO CANTIDAD DOSIS FORMA DE DOSAJE CARACTERÍSTICAS FISICO QUÍMICAS (FÁRMACO – EXCIPIENTES) ORGANISMO HUMANO RESULTADO TECNOLOGÍA FARMACEÚTICA BIOFARMACIA FARMACOCINÉTICA EXIGENCIAS DE FARMACOPEA BIODISPONIBILIDAD EQUIVALENTES FARMACEÚTICOS BIOEQUIVALENTES Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

12 Dr. José Juárez Eyzaguirre BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN CANTIDAD RELATIVA DE DROGA O PRINCIPIO ACTIVO, DE UNA DOSIS ADMINISTRADA QUE INGRESA A LA CIRCULACION SISTEMICA Y LA VELOCIDAD A LA CUAL, DICHA DROGA, APARECE EN LA CIRCULACION SISTEMICA. Biodisponibilidad y Bioequivalencia

13 Dr. José Juárez Eyzaguirre BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN FRACCION DEL FARMACO ADMINISTRADO QUE, DE MANERA INALTERADA, ALCANZA LA CIRCULACION SISTEMICA Y LA VELOCIDAD CON LA CUAL SE PRODUCE DICHO ACCESO Biodisponibilidad y Bioequivalencia

14 BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓNFDA llega al lugar de acciónCantidad y velocidad a la cual el principio activo, contenido en una forma de dosaje es absorbido y llega al lugar de acción Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

15 BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓNAPhA Cantidad y velocidad a la cual un principio activo contenido en una forma de dosaje, alcanza la circulación sistémica Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

16 BIODISPONIBILIDAD Es la cantidad y velocidad (tiempo insumido) con que un principio activo alcanza la biofase (sitio de acción). Es decir en qué cantidad y en cuánto tiempo está Disponible la droga en el sitio de acción. Evalúa la performance de una forma farmacéutica. Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

17 BIODISPONIBILIDAD : ASPECTOS EN VELOCIDAD: Velocidad de ingreso del fármaco Ka TmaxCmax EN MAGNITUD: Fracción o porcentajecirculación - Fracción 1 - Porcentaje Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

18 FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO) DEL PRINCIPIO ACTIVO SOLUBILIDAD ESTADO CRISTALINO O AMORFO TAMAÑO DE PARTÍCULA COEFICIENTE DE REPARTO POLIMORFISMO VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN DE LA FORMULACIÓN EXCIPIENTES FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

19 FACTORES QUE LA AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO) DEL PACIENTE EDAD, SEXO, PESO CORPORAL RAZA Y FACTORES GENÉTICOS TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL EMBARAZO Y LACTANCIA INTERACCIONES EFECTOS PRE – SISTÉMICOS VIA DE ADMINISTRACIÓN ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

20 ESTUDIOS USO DE FORMAS DE DOSAJEESTUDIOS CONOCER FACTORES ESTUDIOS IN-VITRO ORIENTACION SERES HUMANOS LAS ESTRICTAMENTE NECESARIAS EXCLUIR ENFERMOS NO SERES HUMANOS DISPONIBLES MODELOS ANIMALES USAR MODELOS ANIMALES USAR ADULTOS ESTANDARIZADOS ENSAYOS IN-VITRODISOLUCION Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

21 BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIO (a) EXCRECION URINARIA - VACIADO TOTAL DE LA VEJIGA - RECOLECCION 7 A 10 t 1/2 - FRECUENCIA DE RECOLECCION (b) NIVELES SANGUINEOS - DOSIS ÚNICA - DOSIS MÚLTIPLE ¿ QUE MEDIR? FARMACO: PARTE ACTIVA O METABOLITOS EFECTOS / TIEMPO ESTUDIOS CLINICOS OTRA IN-VIVO. Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

22 Dr. José Juárez Eyzaguirre BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD EVALUACIÓN 1.- COMPARAR ABC (AUC) PROBLEMA: VIA EV ABC (ORAL) REFERENCIA: VIA IV ABC (IV) PROBLEMA: VIA EV ABC (PROBLEMA) REFERENCIA: VIA EV ABC (REFERENCIA) Biodisponibilidad y Bioequivalencia F=

23 Dr. José Juárez Eyzaguirre BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD EVALUACIÓN 1.- COMPARAR ABC (AUC) PROBLEMA MISMA DOSIS REFERENCIA VIA DIFERENTE ABC (PROB) x D (REF) ABC (REF) x D (PROB) 2.- A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA Biodisponibilidad y Bioequivalencia F=

24 Dr. José Juárez Eyzaguirre RESULTADO EVALUACIÓN BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA PROBLEMA EV / REFERENCIA IV BIODISPONIBILIDAD RELATIVA PROBLEMA MISMA REFERENCIA VIA Biodisponibilidad y Bioequivalencia

25 Dr. José Juárez Eyzaguirre BIODISPONIBILIDAD EN VELOCIDAD EVALUACIÓN Tmax Cmax Biodisponibilidad y Bioequivalencia

26 Dr. José Juárez Eyzaguirre EQUIVALENCIA QUIMICA FARMACOLOGICA CLINICA FARMACEUTICA Biodisponibilidad y Bioequivalencia

27 Equivalencia - Definiciones José R. JUÁREZ E. Equivalencia Química dosificación igualesidéntica cantidad mismo principio activo Cuando dos o mas formas de dosificación iguales, contienen idéntica cantidad del mismo principio activo. Equivalencia Farmacéutica formas farmacéuticas de la misma especieidéntica cantidadmismo principio activono necesariamente los mismos ingredientes no activos Cuando dos o mas formas farmacéuticas de la misma especie, contienen idéntica cantidad del mismo principio activo, aunque no necesariamente los mismos ingredientes no activos. Biodisponibilidad y Bioequivalencia

28 Equivalencia - Definiciones José R. JUÁREZ E. Equivalencia Farmacológica formas dedosificación principios activosdiferente núcleo químicomisma actividad farmacológica Cuando dos o mas formas de dosificación, contienen principios activos de un diferente núcleo químico pero tienen la misma actividad farmacológica. Equivalencia Clínica o Terapéutica mismo fármacodos o mas formas de dosificaciónefectos similares in- vivo Un mismo fármaco o p.a., presente en dos o mas formas de dosificación, origina efectos similares in- vivo, que se valoran mediante la respuesta terapéutica o por el seguimiento de un síntoma o enfermedad. Biodisponibilidad y Bioequivalencia

29 MEDICAMENTOS BIOLÓGICAMENTE EQUIVALENTES biodisponibilidades Aquellos que siendo equivalentes químicos y administrados a un mismo individuo a una determinada dosis, tienen biodisponibilidades comparables Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre Aquellos equivalentes químicos y que administrados a los mismo individuos a una determinada dosis producen la misma eficacia y poseen el mismo perfil de seguridad MEDICAMENTOS TERAPÉUTICAMENTE EQUIVALENTES Biodisponibilidad y Bioequivalencia

30 BIOEQUIVALENCIA Referida a un producto genérico, cuando frente a un producto de marca o de referencia, no presentan diferencias estadísticamente significativas en el valor y extensión de la absorción, cuando son administrados en formas de dosaje similares, a igual concentración del mismo principio activo y por la misma vía de administración, bajo iguales condiciones. Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

31 BIOEQUIVALENCIA Es la comparación de las Biodisponibilidades de una especialidad farmacéutica de referencia y una especialidad farmacéutica en estudio. Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

32 Habida cuenta que estadísticamente no puede probarse igualdad, lo que se prueba es que las diferencias se encuentren dentro de márgenes preestablecidos, que se juzgan clínicamente irrelevantes, de manera que la eficacia y seguridad serán esencialmente iguales. Frías Iñiesta,J, y cols.;2001 Concepción Clínica de la Bioequivalencia Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

33 Para ser bioequivalente con el producto de referencia, el producto en estudio, debe demostrar que sus parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80%- 125%) de los parámetros del producto de referencia. Concepción Clínica de la Bioequivalencia Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

34 IMPACTO SOCIECONÓMICO DE LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS MEDICAMENTO GENÉRICO: 1.- Patente vencida 2.- Bioequivalente con el innovador 3.- Más económico porque la inversión en investigación y desarrollo es menor (no se estudia seguridad y eficacia). Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

35 MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO millones de dólares anuales. - Representan el 5% del mercado total - EE.UU.: millones de dólares - Japón : millones de dólares - Alemania : millones de dólares - Francia: 3% del mercado total - España: 1% del mercado total Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo. 80% Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

36 MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO El crecimiento del mercado de medicamentos genéricos, se estima en un 60% en los próximos 4 o 5 años (10 a 11% de crecimiento anual, respecto a 5 a 6% de crecimiento del mercado total). Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo. Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

37 MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO Los medicamentos genéricos pueden resultar de un 50 a un 90% más baratos que los fármacos de marca equivalentes. Mundo Hospitalario, Argentina. 2002;IX,1991 Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

38 BIOEQUIVALENCIA FORMA DE DOSAJE A FORMA DE DOSAJE B LAB. PHARMAPIURALAB. SIPAN INC. Ltd IGUALP. ACTIVO CONCENTRACIÓN FORMA DE DOSAJE ADMINISTRACIÓN IGUAL RESPUESTA BIOLÓGICA BIODISPONIBILIDADES COMPARABLES Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

39 Conocer parámetros Establecer criterios de calidad Comparar frente a cambios en formas de dosaje Ensayos de bioequivalencia Dr. José Juárez Eyzaguirre APORTES DE LOS ESTUDIOS Biodisponibilidad y Bioequivalencia

40 ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA COMPARACIÓN DE VALOR Y EXTENSIÓN FORMAS DE DOSAJE A ENSAYAR DE REFERENCIA 24 INDIVIDUOS SANOS CONTROLADOS RECIBEN F.D. ENSAYAR F.D. REFERENCIA MUESTRAS BIOLÓGICAS SANGRE ORINA PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

41 ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA SUJETOS PARA ENSAYOS SANOS NO FUMADORES 18 – 50 AÑOS PESO + 10% MUJERES: TEST DE EMBARAZO ENFERMOS EXCLUIRANCIANOS NIÑOS EMBARAZADAS Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

42 Dr. José Juárez Eyzaguirre ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA ASPECTOS Objetivos del estudio Antecedentes: fármaco Diseño del ensayo Consideraciones éticas Estandarizar administración del tratamiento Obtención y manipulación de muestras biológicas Metodología analítica Tratamiento farmacocinético Evaluación estadística Biodisponibilidad y Bioequivalencia

43 ENSAYOS CLINICOS : PARÁMETROS AUC Qe Cmáx MRT t 1/2 Tmáx Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

44 BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO (BEP): AUC; Cmáx.; Tmáx. BIOEQUIVALENCIA POBLACIONAL (BEPL): Tiene en cuenta la variabilidad interindividual. BIOQUIVALENCIA INDIVIDUAL(BEI): Evalúa la variabilidad intraindividual y la debida a la interacción sujeto- formulación. TENDENCIA CONCEPTUAL Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

45 Estudios de bioequivalencia IN VITRO Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre CUIDADO! Biodisponibilidad y Bioequivalencia

46 SISTEMAS DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA Clase 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad Clase 2:Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad Clase 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad Clase 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

47 ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE BIO-EQUIVALENCIA? Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

48 FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA a)Soluciones acuosas b)Soluciones para uso oral c)Gases medicinales d)Polvos o granulados para ser reconstituidos como solución e)Soluciones óticas u oftálmicas Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

49 FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico g)FF inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas h)FF administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia P.U.

50 Dr. José Juárez Eyzaguirre SIGNIFICANCIA CLINICA VIA MÁS FRECUENTE: PER - ORAL COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE SIMILARES COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE: MISMO P.A. PROBLEMAS DE SUSTITUCION. NUEVOS PRODUCTOS BIOINEQUIVALENCIA. U Biodisponibilidad y Bioequivalencia

51 Recordar que muchas veces... Equivalencia es hacer comparables peras y manzanas....porque pesan lo mismo Senn, S:Statistical issues in drug development, 1997 Dr. José Juárez Eyzaguirre Biodisponibilidad y Bioequivalencia

52 Dr. José Juárez Eyzaguirre Por eso..... Cuando vayas a la selva.... NO hables con los monos!!! Biodisponibilidad y Bioequivalencia

53 Dr. José Juárez Eyzaguirre Búsca a..... Biodisponibilidad y Bioequivalencia

54 Dr. José Juárez Eyzaguirre


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