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NEOPLASIAS. Luis Fernando Jaramillo G.. Genética molecular: Las bases genéticas del cáncer se fundamentan en: 1.Predisposición familiar. 2.Anomalías.

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1 NEOPLASIAS. Luis Fernando Jaramillo G.

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4 Genética molecular: Las bases genéticas del cáncer se fundamentan en: 1.Predisposición familiar. 2.Anomalías cromosómicas en las células tumorales. 3.Relación entre alteración en reparación del DNA y la aparición del cáncer. 4.Asociación entre carcinogénesis y mutagénesis.

5 Genética molecular: En la vida normal se producen (10 )mitosis. Se incorporan 10 nucleótidos de DNA. Con 4 – 7 genes mutados se transforma el fenotipo celular

6 Genética molecular: Características de las células transformadas: Generación autónoma de señales mitógenas. Insensibilidad a señales que crecimiento. Resistencia a la apoptosis. Replicación ilimitada. Diferenciación bloqueada. Capacidad angiogénica. Capacidad de infiltración. Posibilidad de producir metástasis.

7 Genética molecular: Genes de transformación: Oncogenes: los protooncogenes regulan el crecimiento, diferenciación y supervivencia celular normal. Las mutaciones de ganancia (dominantes) los activan a oncogenes tienen efecto positivo del fenotipo neoplásico.

8 Genética molecular: Genes de transformación: Genes de supresión tumoral: son genes normales que inhiben la proliferación celular. Las mutaciones de pérdida (recesivas) los inactivan y se produce un crecimiento celular no regulado.

9 Genética molecular: Genes de transformación: Genes de mutación: mantienen la integridad del genoma y vigilan la fidelidad de la replicación del DNA. Las mutaciones de inactivación permiten la acumulación sucesiva de mutaciones adicionales.

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11 Genética molecular: Mecanismos de activación de oncogenes. Activación por mutación: pueden ser puntuales, por deleción o translocación. El primero identificado fue el c-ras en cáncer vesical (mutación puntual en el codón 12 donde se cambia valina por glicina en el gen ras).

12 Genética molecular: Mecanismos de activación de oncogenes. Activación por translocación: son frecuentes en neoplasias hemato- linfoides. El primer ejemplo fué el cromosoma Filadelfia de la L.M.C., donde el c-abl del cromosoma 9 se transloca al 22.

13 Genética molecular: Mecanismos de activación de oncogenes. Activación por amplificación: llevan a un número elevado de copias de un gen, son frecuentes en tumores sólidos (sarcomas). El erb B se amplifica en 1/3 de los carcinomas de mama y ovario y la supervivencia global.

14 OncogeneAssociated Neoplasms c-erb-B2 Breast and ovarian carcinomas ras Many carcinomas and leukemias c-sis Gliomas c-abl Chronic myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia c-myc Lymphomas BRCA-1 Breast and ovarian carcinomas APC Colonic adenocarcinomas NF-1 Neurofibromas and neurofibrosarcomas Rb Retinoblastomas, osteosarcomas, small cell lung carcinomas p53 Many carcinomas bcl-2 Chronic lymphocytic leukemia, lymphomas

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16 Genética molecular: Trastornos hereditarios asociados a alto riesgo de cáncer: Síndrome Alteración Herencia Xerodermia pigmentaria CA de piel R MEN 1 Feocromocitoma D MEN 2 CA medular tiroides D Neurofibromatosis 1 y 2 Neurofibrosarcomas D Poliposis adenomatosa fliar CA colorrectal D Tumor de Wilms Nefroblastroma D

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19 Genética molecular: Mecanismos de alteración de los genes supresores. Mutación: pérdida en la función de la proteína. La más conocida el la ocurrida en la p53, donde pierde la función reguladora del ciclo celular e incluso le confiere actividad oncogénica. Esta mutación se ha detectado en tumores de mama, pulmón, colon, páncreas, leucemias y linfomas.

20 Genética molecular: Mecanismos de alteración de los genes supresores. Deleción: puede darse como error genético en la división celular o heredarse de uno de los padres. La más conocida es la del retinoblastoma familiar, aquí el Cr13 por deleción pierde el gen Rb.

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22 Etiología del cáncer

23 Carcinogénesis: Causas y mecanismos de transformación tumoral: Proceso complejo y multifactorial. Alteración del DNA por diversos agentes y se produce el primer daño del material genético evento que se denomina INICIACIÓN. Este daño se transmite en el proceso de división celular (teoría clonal), se denomina PROMOCIÓN. El daño va aumentando en severidad y se produce el tumor (orígen clonal del cáncer), este evento se denomina PROGRESIÓN.

24 Clon tumoral Iniciación Progresión Promoción

25 Clon. (Del gr. κλ ν, retoño). 1. m. Biol. Conjunto de células u organismos genéticamente idénticos, originado por reproducción asexual a partir de una única célula u organismo o por división artificial de estados embrionarios iniciales. 2. m. Biol. Conjunto de fragmentos idénticos de ácido desoxirribonucleico obtenidos a partir de una misma secuencia original.

26 Carcinogénesis: Carcinógenos químicos: Hidrocarburos aromáticos policíclicos: por combustión de la materia orgánica, existen 75 sustancias químicas carcinógenos clase A, el más conocido es el CIGARRILLO. Agentes alquilantes: fármacos de QT (ciclosfosfamida, cisplatinos, busulfán, etc). Aminas aromáticas y colorantes azo: tumores de hígado y vejiga. Nitrosaminas: tumores T.G.I. Metales: níquel, plomo, cadmio, asbesto, etc.

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33 Carcinogénesis: Carcinogénesis física: Radiación ultravioleta: exposición solar y relación con diversos tumores de piel. Radiación ionizante: explosiones nucleares y relación con leucemias, carcinomas de mama y tiroides. Cuerpos extraños: implantación de materiales inertes o diversas fibras.

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43 Carcinogénesis: Carcinogénesis por agentes microbiológicos: HTLV-1: retrovirus RNA asociado con leucemias de células T. Papiloma virus: virus DNA asociado con carcinoma del cuello uterino. Virus de hepatitis B (DNA) y virus de hepatitis C (RNA): asociados a carcinoma hepatocelular. Virus de Epstein-Barr: virus DNA relacionado con linfomas y carcinomas nasofaríngeos. Herpes virus tipo 8: virus DNA relacionado con sarcoma de Kaposi epidémico.

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