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EVEROLIMUS FOR WOMEN WITH TRASTUZUMAB- RESISTANT, HER2-POSITIVE, ADVANCED BREAST CANCER (BOLERO-3): A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED PHASE.

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Presentación del tema: "EVEROLIMUS FOR WOMEN WITH TRASTUZUMAB- RESISTANT, HER2-POSITIVE, ADVANCED BREAST CANCER (BOLERO-3): A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED PHASE."— Transcripción de la presentación:

1 EVEROLIMUS FOR WOMEN WITH TRASTUZUMAB- RESISTANT, HER2-POSITIVE, ADVANCED BREAST CANCER (BOLERO-3): A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED PHASE 3 TRIAL Fabrice AndréFabrice André MD back-aff1a, Prof Ruth O'Regan MD back-aff2b, Prof Mustafa Ozguroglu MD back-aff3c, Prof Masakazu Toi MD back-aff4d, Prof Binghe Xu MD back-aff5e, Prof Guy Jerusalem MD back-aff6f, Norikazu Masuda MD back-aff7g, Sharon Wilks MD back-aff8h, Francis Arena MD back-aff9i, Prof Claudine Isaacs MD back-aff10j, Yoon-Sim Yap MD back-aff11k, Zsuzsanna Papai MD back-aff12l, Prof Istvan Lang MD back-aff13m, Anne Armstrong MD back-aff14n, Guillermo Lerzo MD back-aff15o, Michelle White MD back-aff16p back- aff17q, Prof Kunwei Shen MD back-aff18r, Jennifer Litton MD back-aff19s, David Chen PhD back-aff20t, Yufen Zhang PhD back-aff20t, Shyanne Ali back-aff20t, Tetiana Taran MD back-aff20t, Dr Luca Gianni MDback-aff1aRuth O'Reganback-aff2bMustafa Ozgurogluback-aff3cMasakazu Toiback-aff4dBinghe Xuback-aff5eGuy Jerusalemback-aff6fNorikazu Masudaback-aff7gSharon Wilksback-aff8h Francis Arenaback-aff9iClaudine Isaacsback-aff10jYoon-Sim Yapback-aff11kZsuzsanna Papaiback-aff12l Istvan Langback-aff13mAnne Armstrongback-aff14nGuillermo Lerzoback-aff15oMichelle Whiteback-aff16pback- aff17qKunwei Shenback-aff18rJennifer Littonback-aff19sDavid Chenback-aff20tYufen Zhangback-aff20t Shyanne Aliback-aff20tTetiana Taranback-aff20tLuca Gianni The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 6, Pages , May 2014Volume 15, Issue 6

2 Introducción El receptor HER2 se expresa en aproximadamente el 25 % de los cánceres de mama, y se asocia con la agresividad del tumor lo que resulta en enfermedad recurrente y menor sobrevida. Estos tumores son altamente sensibles a trastuzumab, un anticuerpo anti - HER2 que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de cancer de mama avanzado A pesar de su efectividad en enfermedad metastásica, la mayoría de los pacientes que han recibido trastuzumab eventualmente progresa Varias opciones de tratamiento para los pacientes con progresión en tratamiento con trastuzumab se han desarrollado, sin saber si abordan el mecanismo subyacente de la resistencia a trastuzumab

3 La resistencia a trastuzumab se piensa que es mediada a través de la via PI3K/Akt/mTOR. En modelos preclínicos, adquisición de resistencia da lugar a la pérdida del gen supresor PTEN, que antagoniza la cascada PI3K o causa mutacion en PIK3CA, conduciendo a la activación de mTOR, que regula la fosforilacion de proteinas incluyendo la proteina S6. La inhibición de mTOR ha demostrado sensibilizar a xenoinjertos de tumores de mama HER2, PTEN deficientes a trastuzumab Everolimus es un inhibidor de mTOR que ha mostrado potenciar la actividad de trastuzumab y vinorelbine En estudios fase 1, la combinación de trastuzumab y everolimus se asoció con una respuesta de 44 % y 55 % para los pacientes con cáncer de mama resistente a trastuzumab y taxano respectivamente. En un estudio de fase 2 se asoció con beneficio clínico de 34% de los pacientes con tumores resistentes a trastuzumab el objetivo de este ensayo de fase 3 fue comparar la eficacia y seguridad de everolimus y placebo en combinación con trastuzumab y vinorelbina en pacientes HER2 positivo, cáncer de mama avanzado resistente a trastuzumab

4 Métodos Diseño del estudio Doble ciego, fase 3, internacional, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en 149 centros en 21 países. Caracteristicas de los pacientes cáncer de mama avanzado resistente a trastuzumab,que habían recibido quimioterapia previa, incluyendo taxanos Resistencia al trastuzumab fue definida como recaida dentro de los 12 meses de tratamiento adyuvante o progresión dentro de las 4 semanas de tratamiento HER2 positivo Mayor de 18 años de edad Localmente recurrente o evidencia radiológica de la enfermedad metastásica ECOG PS de 2 o menos Fracción de eyección ventricular dentro de límites normales

5 Criterios de exclusión Más de tres líneas de quimioterapia previas para enfermedad avanzada Tratamiento previo con alcaloides de la vinca o inhibidores de mTOR Agentes inmunosupresores concomitantes o corticosteroides crónicas Radioterapia a 25 % o más de médula ósea dentro de las 4 semanas antes de la asignación al azar Alteración de la función gastrointestinal, neuropatía periférica, enfermedad cardíaca activa, VIH, sangrado activo, acumulación de líquido en tercer espacio clínicamente significativa

6 Procedimiento Vinorelbina 25 mg/m2 y trastuzumab 2 mg / kg después de una dosis de carga de 4 mg / kg semanalmente en ciclos trisemanales Everolimus 5 mg / día de o placebo diariamente. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o la revocación del consentimiento del paciente Se permitió ajustes de dosis: 2,5 mg al día y 2,5 mg cada dos días si un paciente era incapaz de tolerar la dosis especificada en el protocolo Evaluaciones incluidos TAC o resonancia magnética de tórax, abdomen y pelvis al inicio del estudio y cada 6 semanas hasta la progresión de la enfermedad. Evaluacion de la fracción de eyección del ventrículo se realizo al inicio del estudio y cada 12 semanas

7 Se realizo examen fisico completo, valoracion de ECOG PS y control de signos vitales a cada paciente durante el periodo de screening y cada ciclo de tratamiento Los eventos adversos fueron monitorizados continuamente utilizando criterios comunes de terminologia para efectos adversos version 3.0 Muestras de tejidos se obtuvieron para el estudio de biomarcadores: Expresion de proteinas ( IHQ) para pS6 and PTEN, según intensidad 0, 1+, 2+, 3+ Amplificacion por PCR para el analisis mutacional del gen PIK3CA exon 9 y 20

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10 Resultados El criterio de valoración principal fue la sobrevida libre de progresión, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primer progresión radiológicamente documentada o muerte ( según RECIST 1.0) La variable secundaria de valoración fue la sobrevida global. Otros criterios de valoración: Respuesta objetiva ( RC + RP) Beneficio clínico y la seguridad Tiempo hasta el deterioro de ECOG PS Cambio en la calidad de vida Duración de la respuesta objetiva Tiempo para la respuesta objetiva

11 Análisis estadístico Se Analizo la SLP mediante una prueba de log-rank estratificada. Se planificó un análisis intermedio, cuando se habían producido 251 eventos SLP Se estimó la distribución de la SLP de acuerdo con el método de Kaplan- Meier. Asumimos que la sobrevida global en los pacientes elegibles sería cerca de 18 meses en el grupo placebo y 24 meses en el grupo de everolimus. Se presentaron las proporciones de pacientes que lograron una respuesta global y el beneficio clínico por grupo de tratamiento con IC del 95%, y se compararon. El Análisis exploratorio de los subgrupos se realizó utilizando el modelo multivariado de riesgos proporcionales de Cox, ajustado por las características basales

12 Resultados 569 mujeres recibieron everolimus (n = 284 ) o placebo ( n = 285 ) entre octubre 2009 y mayo de La mediana de seguimiento en el momento de este análisis fue 20,2 meses SLP fue significativamente mayor en el grupo de everolimus que en el grupo placebo: mediana de SLP fue de 7 meses en el grupo de everolimus en comparación con 5,78 meses en el grupo placebo ( p= 0,0067) La mejora más pronunciada en la SLP con everolimus comparado con placebo se vio en pacientes con: Receptores de estrogeno y progesterona negativos Pacientes con metástasis no viscerales Pacientes más jóvenes (edad <65 años) En aquellos que habían recibido trastuzumab

13 mejor respuesta global en el análisis conjunto

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15 Se observaron respuestas objetivas en 41% pacientes en el grupo de everolimus en comparación con 37% ( p=0,21) 168 (59%) pacientes tuvieron un beneficio clínico en el grupo de everolimus, mientras que 152 (53%) de los pacientes en el grupo de placebo (p = 0,0945). La duración de la respuesta fue de 8,48 meses en el grupo de everolimus y 6,93 meses en el grupo de placebo. Las proporciones de pacientes en el grupo de everolimus que alcanzaron respuesta objetiva fueron similares en los pacientes con receptores negativos y positivos La mediana de tiempo hasta el deterioro definitivo en el ECOG PS fue de 32,66 meses en el grupo de everolimus y 21,55 meses en el grupo placebo ( p= 0,365)

16 Los biomarcadores PTEN, Ps6 y PIK3CA Estaban presentes en 237 ( 42 %), 188 ( 33 %), y 182 ( 32 %) respectivamente De los 48 pacientes con una concentración baja de PTEN, el grupo que recibio everolimus tenía una mayor mediana de SLP que los pacientes en el grupo placebo. Estos fueron más afectados por la adición de everolimus que el grupo de pacientes con una concentración alta de PTEN Los pacientes del grupo de everolimus con altas concentraciones Ps6 obtuvieron más beneficios de la adición de everolimus que aquellos en el grupo de everolimus con bajas concentraciones Mutaciones PIK3CA en los exones 9 o 20 tuvieron un efecto mucho menos profundo en beneficio de tratamiento.

17 En general, más pacientes necesitaron interrupciones de dosis de everolimus (83%) que con placebo (53%) Eventos adversos fueron neutropenia, estomatitis, anemia, leucopenia, fatiga y neutropenia febril. Neumonitis no infecciosa (10%) en el grupo de everolimus y (4%) en el grupo de placebo; la mayoría de estos eventos fueron de grado 1-2 Los acontecimientos adversos graves más frecuentes en el grupo de everolimus fueron neutropenia febril, 10% frente a 1% pacientes en el grupo placebo, pirexia en 5% pacientes vs 2%, neutropenia en 4% vs 1%, anemia en 4% vs 1% y estomatitis en 3% pacientes La razon mas comun para la interrupción del tratamiento fue progresión de la enfermedad en el 68 % en el grupo de everolimus vs 78 % en el grupo placebo. Dos muertes en cada grupo se atribuyeron a los eventos adversos

18 Sobrevida libre de progresion- Forest plot

19 Discusión La adición de everolimus a trastuzumab y vinorelbina mejoró significativamente la SLP en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2 - positivo tratados previamente que progresaron durante el tratamiento con trastuzumab.Una posible explicación de este resultado es que la activación de la ruta PI3K/Akt/mTOR es inhibida debido a mecanismos de escape HER2 En BOLERO - 3, la combinación de trastuzumab más vinorelbina fue elegido como el tratamiento de base. Esta combinación se ha recomendado en las guías para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado, pero no ha sido completamente investigado como segunda o tercera línea de tratamiento La mediana de SLP fue de 7 meses reportados en el grupo de everolimus se compara favorablemente con los resultados de estudios previos. estos resultados sugieren que la inhibición de mTOR con everolimus puede ofrecer una nueva opción para el cáncer de mama avanzado trastuzumab - resistente

20 Interpretación La eficacia fue más pronunciada en pacientes RE negativos. La inhibición aislada del receptor HER2 aumenta las vias de señalización a través del receptor de estrógeno, lo cual afecta eficacia de los agentes de her2. la combinación de everolimus y trastuzumab podría mejorar si el receptor de estrógeno es concomitantemente inhibido. Otros estudios deberían evaluar si los pacientes con receptores de estrógenos y HER2 postivos se beneficiarían de una combinación con terapia endocrina, trastuzumab, e inhibidores de mTOR El everolimus no afectó a la intensidad de la dosis de trastuzumab. La dosis de everolimus utilizados en este estudio fue de 5 mg - inferior a la utilizada para otras poblaciones. Los pacientes que recibieron everolimus tuvieron una mayor tendencia a reacciones adversas hematológicas

21 BOLERO 3 se realizo con una población definida solamente por el estado de HER2 - positivo, debido a la ausencia de evidencia previa sólida para otros biomarcadores. Se exploro si la alteración de la vía PI3K/PTEN/Akt se correlaciona con la sensibilidad a everolimus. la expresión baja de PTEN y alta pS6 parece estar asociado de forma significativa con una mayor sensibilidad a everolimus. Estos datos sugieren que everolimus fue capaz de contrarrestar la activación de la vía PI3K/Akt/mTOR en el cáncer de mama trastuzumab - resistente, y que la identificación de los pacientes que podrían obtener el máximo beneficio de la terapia que contiene everolimus es posible Everolimus proporciona menos beneficios a los pacientes con receptores estrogénicos positivos y no hay evidencia de activación de la vía PI3K/PTEN/Akt/mTOR

22 El papel de everolimus se debe considerar en el contexto de nuevos agentes. puede ser particularmente eficaz en los pacientes RE negativos, y en aquellos con baja y alta expresión de PTEN Y pS6 respectivamente Los resultados de este estudio apoyan la idea de que, la resistencia al trastuzumab se sustenta en la señalización intracelular alterada, y justifica estrategias futuras que podrían incluir la combinación de everolimus con terapias como emtansina trastuzumab y pertuzumab


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