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DISLIPEMIAS UN FACTOR DE RIESGO SIEMPRE VIGENTE Dr Marcos Baroni Dr Marcos Baroni Dpto de Prevención Cardiovascular Dpto de Prevención Cardiovascular (Instituto.

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1 DISLIPEMIAS UN FACTOR DE RIESGO SIEMPRE VIGENTE Dr Marcos Baroni Dr Marcos Baroni Dpto de Prevención Cardiovascular Dpto de Prevención Cardiovascular (Instituto Modelo de Cardiología – Córdoba) (Instituto Modelo de Cardiología – Córdoba)

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3 Risk Factors Contro l (%) Cases (%) OR (99% CI) Adjusted for Age, Sex, and Smoking OR (99% CI) Adjusted for All Other Risk Factors Apo B/ Apo A ( ) 3.87 ( ) 3.25 (2.82 – 3.76) Current smoking ( ) 2.87 ( ) Diabetes ( ) 2.37 ( ) Hypertension ( ) 1.91 ( ) Abdominal obesity (3 vs 1) ( ) 1.62 ( ) Lancet. 2004;364: Lancet. 2004;364: INTERHEART : Risk of AMI Associated With Risk Factors

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5 LDL cholesterol Strongly associated with atherosclerosis and CVD events Strongly associated with atherosclerosis and CVD events 10% increase results in an approximate 20% increase in CHD risk 10% increase results in an approximate 20% increase in CHD risk Most of the cholesterol in plasma is found in LDL particles Most of the cholesterol in plasma is found in LDL particles Smaller denser LDL are more atherogenic than larger, less dense particles Smaller denser LDL are more atherogenic than larger, less dense particles Risk associated with LDL-C is increased by other risk factors:low HDL Risk associated with LDL-C is increased by other risk factors:low HDL smoking smoking hypertension hypertension diabetes diabetes

6 Incidence of recurrent MI Incidence of recurrent MI

7 HDL cholesterol HDL-C has a protective effect for risk of atherosclerosis and CHD HDL-C has a protective effect for risk of atherosclerosis and CHD Epidemiological studies show the lower the HDL-C level, the higher the risk for atherosclerosis and CHD Epidemiological studies show the lower the HDL-C level, the higher the risk for atherosclerosis and CHD low level (<40 mg/dL, 1 mmol/L) increases risk low level (<40 mg/dL, 1 mmol/L) increases risk HDL-C tends to be low when triglycerides are high HDL-C tends to be low when triglycerides are high HDL-C is lowered by smoking, obesity and physical inactivity HDL-C is lowered by smoking, obesity and physical inactivity

8 Rol de la apolipoproteínas de las HDL en la remoción de las LDL oxidadas Transferencia CETP de las LDL oxidada a las HDL Transferencia CETP de las LDL oxidada a las HDL Las LDL oxidadas son reducidas por las apolipoproteínas de las HDL Las LDL oxidadas son reducidas por las apolipoproteínas de las HDL Hígado capta los lípidos reducidos por las HDL más rápidamente que las LDL Hígado capta los lípidos reducidos por las HDL más rápidamente que las LDL

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10 Low HDL-C is an Independent Predictor of CHD Risk even when LDL-C is Low Risk of CHD 100 mg/l 160 mg/l 220 mg/l HDL-C 85 mg/l 65 25

11 COLESTEROL HDL

12 Factores Modificadores de las HDL Efectos Antiinflamatorios: Efectos Antiinflamatorios: 1. Apo A1 mimetizada 2. Ejercicio 3. Dieta baja en grasas 4. Grasas Poliinsaturadas 5. Estatinas

13 Factores Modificadores de las HDL Efectos Proinflamatorios: Efectos Proinflamatorios: 1. Ateroesclerosis coronaria 2. DBT 3. Hemodiálisis 4. Grasas saturadas 5. Infecciones 6. Artritis Reumatoidea 7. Cirugías 8. LES

14 ¿Por Qué Pro inflamatorias? Disminución Apo A1 Disminución Apo A1 Daño de Apo A1 por la mieloperoxidasa Daño de Apo A1 por la mieloperoxidasa Inflamación asociada a estrés oxidativo Inflamación asociada a estrés oxidativo (puede llevar a la alteración y reducción de las enzimas antioxidantes) (puede llevar a la alteración y reducción de las enzimas antioxidantes)

15 Nuevos Tests evaluando función HDL Determinación Quimiotaxis de Monocitos Determinación Quimiotaxis de Monocitos Moléculas de Adhesión Moléculas de Adhesión Estimulación por el Cobre Estimulación por el Cobre ( todos en fase experimental) ( todos en fase experimental)

16 CETP CETP

17 HDL (mg/dl) 3 meses Torcetrabip Radio para muerte CV < 60 < > 93 > ILLUMINATE: Major results N Engl J Med 2007;356: N Engl J Med 2007;356:

18 ILLUMINATE: Major results ILLUMINATE: Major results End point Atorvastatin (n: 7534) Atorvatatin + Torcetrabip(n:7533) Hazard Ratio (95 % CI) P EventosMayores ( ) ( ) Muertes (1.14 – 2.19) N Engl J Med 2007;356: N Engl J Med 2007;356:

19 Riesgo de EC segun Trigliceridos ( Framingham Heart Study) N=5127

20 Hipertrigliceridemia + HDL bajo Es usual en síndrome metabólico Es usual en síndrome metabólico Es un patrón muy común en aterosclerosis temprana Es un patrón muy común en aterosclerosis temprana Asociada a la tríada de ILDL y VLDL con LDL pequeña-densa Asociada a la tríada de ILDL y VLDL con LDL pequeña-densa Tríada lipídica = dislipidemia aterogénica Tríada lipídica = dislipidemia aterogénica

21 TRIGLICERIDOS POSPRANDIALES: FACTOR DE RIESGO CV La trigliceridemia posprandial (2 hs.) es un FR independiente para aterosclerosis temprana Enfermedad coronaria Enfermedad carotídea (IMT) Enfermedad coronaria Enfermedad carotídea (IMT) Boquist S et al. Circulation 17:723,1999 Aumento de triglicéridos posprandiales causan disfunción endotelial. El bloqueo del SRA (IECA y Ant. At 1 ) previenen esta disfunción Aumento de triglicéridos posprandiales causan disfunción endotelial. El bloqueo del SRA (IECA y Ant. At 1 ) previenen esta disfunción Wilmink HW et al. JACC 34:140,1999

22 TRIGLICÉRIDOS Y GLUCOSA POST PRANDIALES TRIGLICÉRIDOS Y GLUCOSA POST PRANDIALES

23 Dislipemia en el Síndrome Metabólico Hipertrigliceridemia por sobreproducción de VLDL Hipertrigliceridemia por sobreproducción de VLDL Disminución de las HDL Disminución de las HDL Cambios cualitativos de las LDL Cambios cualitativos de las LDL

24 COLESTEROL NO HDL COLESTEROL NO HDL = COL TOTAL – COL HDL

25 Therapeutic Targets for Low-Density Lipoprotein (LDL) Cholesterol and Non-High-Density Lipoprotein (non-HDL) Cholesterol as Recommended by the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Risk Level LDL Cholesterol Goal Non-HDL Cholesterol Goal CHD and CHD risk equivalents* <100 mg/dL <130 mg/dL Multiple (2+) risk factors (10-year CHD risk

26 Effect of lipid-modifying therapies on lipids Effect of lipid-modifying therapies on lipids Therapy Bile acid sequestrants Nicotinic acid Fibrates Probucol Statins* Ezetimibe TC Down 20% Down 25% Down 15% Down 25% Down 19–37% - LDL Down 15–30% Down 25% Down 5–15% Down 10–15% Down 25–50% Down 18% HDL Up 3–5% Up 15–30% Up 20% Down 20–30% Up 4–12% Up 1% TG Neutral or up Down 20–50% Down 20–50% Neutral Down 14-29% Down 8% Patient tolerability Poor Poor to reasonable Good Reasonable Good TC–total cholesterol, LDL–low density lipoprotein, HDL–high density lipoprotein, TG–triglyceride. *Daily dose of 40 mg of atorvastatin, simvastatin, pravastatin and fluvastatin. Yeshurun D, Gotto AM. Southern Med J 1995;88(4):379–391. Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:498– 511. Product Prescribing Information. Gupta EK, Ito MK. Heart Dis 2002;4: ,

27 NCEP ATP III: LDL-C Goal (2004 proposed modifications) High Risk CHD or CHD risk equivalents (10-yr risk >20%) LDL-C level Lower Risk < 2 risk factors Moderately High Risk 2 risk factors (10-yr risk 10-20%) goal 160 mg/dL goal 130 mg/dL 70 - goal 100 mg/dL or optional 70 mg/dL* Moderate Risk 2 risk factors (10-yr risk <10%) goal 130 mg/dL or optional 100 mg/dL* *Therapeutic option 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Grundy SM et al. Circulation 2004;110: Existing LDL-C goals Proposed LDL-C goals

28 ESTATINAS ESTATINAS HMG CoA reductasa HMG CoA reductasa Niveles intrahepatocitarios de colesterol Niveles intrahepatocitarios de colesterol Expresión del receptor de LDL Expresión del receptor de LDL LDL circulante LDL circulante Colesterol Plasmático Colesterol Plasmático

29 Efecto Adverso Efecto Efecto General Pérdida de apetito, pérdida de peso Piel Rásh cutáneo Sistema Nervioso Pérdida de concentración, cefalea Gastrointestinal Dolor abdominal, naúseas, diarrea Hígado Hepatitis, aumento de transaminasas Músculos Dolor muscular, CPK, miositis, rabdomiólisis Sistema Inmune Síndrome simil lupus Unión Proteica Disminución de unión a proteínas de warfarina

30 Is Lower Better? Relationship between LDL-C and CV Event Rate Cholesterol balance

31 Is Lower Better? Relationship between LDL-C and CV Event Rate LDL-C achieved mg/dL (mmol/L) WOSCOPS - Pl AFCAPS/TexCAPS - Pl ASCOT - PlAFCAPS/TexCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Rx ALLHAT - Rx ALLHAT - Pl 4S - Rx HPS - Pl LIPID - Rx 4S - Pl CARE - Rx LIPID - Pl PROSPER - Pl CARE - Pl HPS - Rx PROSPER - Rx (1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(5.0)210(5.4) Event rate % - Secondary Prevention - Primary Prevention Rx - Statin therapy Pl - Placebo Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q.

32 The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm: Extended Observations 2 Years After Trial Eur Heart J. 2008;29(4): ©2008 Eur Heart J. 2008;29(4): ©2008

33 ¿Qué Podemos Hacer con las HDL? Considerar que los pacientes con disminución de HDL tienen riesgo incrementado para enfermedad cardiovascular Considerar que los pacientes con disminución de HDL tienen riesgo incrementado para enfermedad cardiovascular Conocer que las enfermedades crónicas alteran la calidad de las HDL (proinflamatorias) aumentando el riesgo CV (a pesar de valores elevados de HDL) Conocer que las enfermedades crónicas alteran la calidad de las HDL (proinflamatorias) aumentando el riesgo CV (a pesar de valores elevados de HDL) El uso de estatinas, fibratos, niacinas y medidas no farmacológicas pueden reducir el riesgo CV El uso de estatinas, fibratos, niacinas y medidas no farmacológicas pueden reducir el riesgo CV Anacetrapib ??? Anacetrapib ???

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35 FIBRATOS Modo de Acción Modo de Acción actividad de lipoprotein lipasa (lipolisis de trigliceridos, clearance) actividad de lipoprotein lipasa (lipolisis de trigliceridos, clearance) lipolisis en el tejido adiposo, liberación AGL lipolisis en el tejido adiposo, liberación AGL secrecion de VLDL por el hígado secrecion de VLDL por el hígado captación de AGL por el hígado captación de AGL por el hígado HDL moderadamente HDL moderadamente

36 – Efectos Adversos – Efectos Adversos Cálculos Biliares (disconfort epigástrico, intolerancia a CCK, meteorismo) Cálculos Biliares (disconfort epigástrico, intolerancia a CCK, meteorismo) Usar con precaución en ptes c/ patolog biliar, mujeres, obesos Usar con precaución en ptes c/ patolog biliar, mujeres, obesos Miopatia (injuria muscular) Miopatia (injuria muscular) Debilidad, o dolor muscular inusual Debilidad, o dolor muscular inusual Puede aumentar risgo de miopatia inducida por estatinas cuando se usan conjuntamente (rabdomiolisis ha ocurrido raramente) Puede aumentar risgo de miopatia inducida por estatinas cuando se usan conjuntamente (rabdomiolisis ha ocurrido raramente) Desplaza warfarina y ciclosporina de la albúmina Desplaza warfarina y ciclosporina de la albúmina plasmática. Necesidad de disminuir dosis de warfarina. Chequear RIN: plasmática. Necesidad de disminuir dosis de warfarina. Chequear RIN:FIBRATOS

37 TERAPEÚTICA INSUFICIENTE ?? TERAPEÚTICA INSUFICIENTE ??

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39 Marine fish oil rich in omega 3 fatty acids lower trigliceride levels and may be effective in combination with statins to treat patients with combined hyperlipidemia Marine fish oil rich in omega 3 fatty acids lower trigliceride levels and may be effective in combination with statins to treat patients with combined hyperlipidemia Fish oils plus statin may often be an alternative to fibrate plus statin Fish oils plus statin may often be an alternative to fibrate plus statin Fish oils may have other cardiovascular effects complementary to those of statins, such as: Fish oils may have other cardiovascular effects complementary to those of statins, such as: - Reduction in malignant ventricular dysrithmias - Reduction in malignant ventricular dysrithmias - Antithrombotic effects - Antithrombotic effects - Improved endothelial reactivity /relaxation - Improved endothelial reactivity /relaxation - Antiinflammatory effects - Antiinflammatory effects Bays HE et al – Expert Opin Pharmacother Kris Etherton – Circulation 2002 – FISH OILS AND STATINS FISH OILS AND STATINS

40 Statins are commonly used to reduce CHD risk in patients Statins are commonly used to reduce CHD risk in patients with type 2 diabetes and the metabolic syndrome with type 2 diabetes and the metabolic syndrome PPAR y agonist, improved glucose control and may have lipid effects complementary to those of statins PPAR y agonist, improved glucose control and may have lipid effects complementary to those of statins LDL particle size may be increased with PPAR y LDL particle size may be increased with PPAR y Trigliceride levels are decreased with PPAR y Trigliceride levels are decreased with PPAR y HDL are increased with PPAR y HDL are increased with PPAR y The metabolic effects of PPAR y agonist may be complementary to the lipid effects of statins in patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome The metabolic effects of PPAR y agonist may be complementary to the lipid effects of statins in patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome Bays HE- Brithis Journal of Diabetes and Vascular Disease Bays HE- Brithis Journal of Diabetes and Vascular Disease insberg HN –Am J of Cardiol 2003 – 91 : 29E-39E insberg HN –Am J of Cardiol 2003 – 91 : 29E-39E PPAR- y AGONIST AND STATINS PPAR- y AGONIST AND STATINS

41 Benefits of Intensive Lifestyle Changes on TG Levels Within DPP, TG levels fell significantly more in the group with intensive lifestyle intervention than in the metformin group Within DPP, TG levels fell significantly more in the group with intensive lifestyle intervention than in the metformin group Aimed to reduce weight by 7% with a low-fat diet Aimed to reduce weight by 7% with a low-fat diet 150 minutes of moderate exercise per week 150 minutes of moderate exercise per week Lifestyle TG (mg/dL) Benefits of Intensive Lifestyle Changes on TG Levels Within DPP, TG levels fell significantly more in the group with intensive lifestyle intervention than in the metformin group Within DPP, TG levels fell significantly more in the group with intensive lifestyle intervention than in the metformin group Aimed to reduce weight by 7% with a low-fat diet Aimed to reduce weight by 7% with a low-fat diet 150 minutes of moderate exercise per week 150 minutes of moderate exercise per week Lifestyle TG (mg/dL) Baseline Year 1 Year 2 Year 3 DPP=Diabetes Prevention Program. National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases of the NIH. Accessed at Ratner R et al. Diabetes Care. 2005;28:

42 ACTIVIDAD ACTIVIDAD FISICA FISICA AEROBICA AEROBICA

43 MUCHAS GRACIAS MUCHAS GRACIAS


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