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QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA

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Presentación del tema: "QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA"— Transcripción de la presentación:

1 QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA
DR. ALEJANDRO CRISMATT ZAPATA ONCOLOGÍA MÉDICA INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA MAYO DEL 2009

2 OBJETIVOS Beneficios de la QT adyuvante.
Evaluación de los esquemas de QT. Factores predictivos de respuesta. Terapias blanco y Neoadyuvancia. Cáncer de mama inflamatorio/localmente avanzado Quimio/Radioterapia.

3 GENERALIDADES USA – 2008: Incidencia: casos. Muertes: In situ: casos. Incremento de la Incidencia/Disminución de la Mortalidad. CA Cancer J Clin 2008;58:71–96.)

4 HISTORIA DÉCADA INDICACIONES QT OBJETIVOS SISTÉMICA PRIMARIA
Tumores inoperables Operabilidad Tumores operables >5 cm Cirugía conservadora Tumores operables >2 cm Eliminar células tumorales Disminuir recurrencias Seleccionar tumores quimiosensibles J Clin Oncol 2003;21:

5 HIPÓTESIS Esterilizar micrometástasis/prevenir repoblación tumoral luego de la resección del primario. Reducción del tamaño tumoral: aumenta la tasa Cx. conservadora/disminuye recurrencia local. 4. Su eficacia puede usarse como un ensayo “in vivo” de quimio-sensibilidad. The Oncologist 2006;11:574–589

6 OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA
Tratar la enfermedad sistémica oculta. Disminuir el volumen tumoral (de manera óptima – respuesta patológica completa). Reducir la extensión de la cirugía local – cirugía conservadora. The Oncologist 2006;11:574–589

7 NEOADYUVANCIA vs. ADYUVANCIA.

8 NATIONAL SURGICAL ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT PROTOCOLS B-18: NSABP – B18.
ADYUVANTE NEOADYUVANTE EDAD ≤ 49 años: 52 % 51 % 49.7 años 50.4 años ETNIA BLANCOS 81 % TAMAÑO 2.1 – 5 CM ≥ 5.1 CM 3.5 cm 60 % 13 % 59 % GANGLIOS NEGATIVOS 74 % CIRUGÍA: LUMPECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILA MODIFICADA MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA. QUIMIOTERAPIA - AC: 4C AC CADA 21 DÍAS DOXO 60 MG/M2. CFA 600 MG/M2. 763 CARACTERÍSTICAS: N = 1,523. Pacientes: T1-3, N0-1, M0. Operables. >50 años – tamoxifeno. Lumpectomía - RT CIRUGÍA: LUMPECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILA MODIFICADA MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA. QUIMIOTERAPIA - AC: 4C AC CADA 21 DÍAS DOXO 60 MG/M2. CFA 600 MG/M2. 760 J Clin Oncol 2008:26:

9 RESULTADOS: NSABP – B18 13 % SUPERVIVENCIA GLOBAL NEO ADY. ADY. P
RESPUESTA GLOBAL (RG) 79 % RSPUESTA PARCIAL (RP) 43% RESPUESTA CLÍNICA COMPLETA 36 % RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA (RPC) 13 % CX. CONSERVADORA 68 % 60 % 0.001 TIEMPO DE RECAÍDA SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD J Clin Oncol 2008:26:

10 RESULTADOS: NSABP – B18 CONCLUSIONES NEOADYUVANCIA = ADYUVANCIA SG/SLP
SUPERVIVENCIA GLOBAL SEGÚN LA RPC. RESULTADOS: NSABP – B18 CONCLUSIONES NEOADYUVANCIA = ADYUVANCIA SG/SLP RPC: Mejor SG. NEOADYUVANCIA: > Cx. conservadora. P 0.01 J Clin Oncol 2008:26:

11 PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY IN PRIMARY OPERABLE BREAST CANCER: RESULTS FROM THE EUROPEAN ORGANIZATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER TRIAL A. van der Hage, et al. J Clin Oncol 2001;19: CARACTERÍSTICAS: 1991 – 1999. N = 698. Criterios: T1c, T2, T3, T4b. N0 - 1, M0. N = 348 36 HRS QT ADYUVANTE: FEC 60 4 ciclos c/3 semanas. CIRUGÍA N = 350 TAMOXIFENO > 50 AÑOS. OBJETIVOS PRIMARIOS: Supervivencia global. OBJETIVOS SECUNDARIO: SLP/Recurrencia loco regional. 4 SEMANAS QT NEOADYUVANTE: FEC 60 4 ciclos c/3 semanas.

12 RESULTADOS: EORTC 10902 SUPERVIVENCIA GLOBAL RECURRENCIA LOCO-REGIONAL
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN J Clin Oncol 2001;19:

13 RESULTADOS: EORTC 10902 CONCLUSIÓN
Supervivencia en los pacientes planeados vs. los que no se planeó la cirugía conservadora CONCLUSIÓN Sin diferencias en SG/SLP/control loco-regional. Mayor número de cirugías conservadoras. Pobre respuesta patológica completa (4 %). Baja respuesta clínica global (49/7 %) J Clin Oncol 2001;19:

14 ESTUDIO FASE III: NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA
ESTUDIOS N (ESTADIO/TAMAÑO) REGIMEN RCC RPC SLP SG Mauriac et al. 272 (> 3 cm) EMV/MVT 81 % ND SB Scholl eta al. 414 (T2-3 N0-1) FAC 85 % Makris etal. 309 (operable) MM(M) + Tam. 84 % 10 ABREVIATURAS: EMV – epirubicina/metotrexate/vincristina. MTV – mitomicina/tiotepa/vindesina. MM (M) – mitomicina/metotrexate/mitoxantrone. RCC – respuesta clínica completa. RPC, respuesta patológica completa. The Oncologist 2006;11:574–589

15 9 ESTUDIOS ELEGIBLES N = 3946 (3861)
NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST CANCER: A META-ANALYSIS. Davide Mauri, et al. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194. Estudio N (analizados) Edad (mediana) Estadio Meno-pausia (%) Régimen (Brazo NAdy./Todos losBrazo) Años Seguimiento (Meses) Nady Ady. Avril et al. 272 53 T2-3 N0-1 54 EVM, ETV (6/6) 124 Mauriac et al. Semiglazov et al. 271 50 51 IIB, IIIA Sin datos TMF (1-2/6) Scholl et al. 196 (181) 49 T2-3, N0-1b 37 FAC (2/6) 414 (390) 45 T2-3, N0-1b1 FAC (4/4) 105 Broet et al. Makris et al. 309 (293) 56 55 T0-4 N0-1 61 MM/TAM (4/8)) 48 NSABP B-18 1523 (1493) T1-3N0-1 AC (4/4) 114 Gazet et al. 210 52 T1-4 N0-2 63 Gsr, Frm, MMM (4/8) >60 Van der Hage et al 698 ≤ 50 T1c-4b N0-1 FEC (4/4) Danforth et al. 43 II 40 FLAC/G-CSF (5/5) 108 OBJETIVO PRIMARIO: Recurrencia loco-regional. Recurrencia a distancia. Supervivencia Global. OBJETIVO SECUNDARIO: Respuesta Local. Cirugía Requerida. CRITERIOS DE INCLUSIÓN: ESTUDIOS QUE COMPARAN ADY. VS. NEOADY. MISMO RÉGIMEN. ALEATORIZADOS. 9 ESTUDIOS ELEGIBLES N = 3946 (3861) Neoadyuvancia: N = 1972 (1933) Adyuvancia: N = 1974 (1928) Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

16 RESULTADOS: Meta-Análisis.
SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS: Meta-Análisis. SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

17 RESULTADOS: Meta-Análisis.
RECURRENCIA A DISTANCIA RESULTADOS: Meta-Análisis. RECURRENCIA LOCAL RR: 1.22: (95% CI = ; P = .015) Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

18 RESULTADOS: Meta-Análisis.
RESPUESTA CLÍNICA GLOBAL 45 – 83 % Test Heterogeneidad: P< .001 RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA 4 – 29 %. Test Heterogeneidad: P< .001 Estudio Respuesta Clínica RPC Completa (%) Parcial (%) Avril et al. 33 30 D Mauriac et al. Semiglazov et al. 12 57 29 Scholl et al. 13 32 24 42 Broet et al. Makris et al. 22 61 7 NSABP B-18 35 43 Gazet et al. 25 26 Van der Hage et al 4 Danforth et al. 65 20 Abrev.: PRC – Respuesta Patológica Completa, D – Desconocido. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

19 RESULTADOS: Meta-Análisis.
TRATAMIENTO LOCAL TRATAMIENTO LOCA PARA EL CÁNCER DE MAMA # DE BRAZOS DE TRATAMIENTO NEOADY. # DE BRAZOS DE TRATAMIENTO ADY. RT CC M Avril et al. 44 40 49 - 138 Mauriac et al. Semiglazov et al. 38 99 11 123 Scholl et al. 41 32 22 29 26 31 102 62 36 87 60 43 Broet et al. Makris et al. 1 132 16 2 111 NSABP B-18 504 239 450 302 Gazet et al. 73 4 97 9 Van der Hage et al 120 203 79 262 Danforth et al. 15 INCREMENTO DEL RIESGO DE RECAÍDA: RT sin cirugía: Más frecuente en el grupo neoadyuvante. RR = 1.53, 95% CI = ; P = .009) No hubo asociación con las recaídas loco-regionales en los otros estudios. (RR = 1.10, 95% CI = 0.87 to 1.38; P = .44). Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

20 RESULTADOS: META-ANÁLISIS.
CONCLUSIONES No hay diferencias en la SG, SLP, RD. Incremento del riesgo de recaída local. Mayor número de pacientes que recibieron sólo RT en el grupo Neadyuvante. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

21 NEOADYUVANCIA VS. ADYUVANCIA
CONCLUSIONES: SIN DIFERENCIAS EN SG/SLP. (NSABP – B18, EROTC 10902, META-ANÁLISIS) INCREMENTA % CIRUGÍA CONSERVADORA. (NSABP-B18) RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA.

22 ANTRACICLINAS: INTENSIDAD DE DOSIS DE DOSIS

23 CIRUGÍA CARACTERÍSTICAS:
FINAL RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE III TRIAL COMPARING CYCLOPHOSPHAMIDE, EPIRUBICIN, AND FLUOROURACIL WITH A DOSE- INTENSIFIED EPIRUBICIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE FILGRASTIM ASNEOADJUVANT TREATMENT IN LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER: AN EORTC-NCIC-SAKK MULTICENTER STUDY. P. Therasse, et al. J Clin Oncol 2003;21: QUIMIOTERAPIA - DOSIS ESTÁNDAR: CFA: 75 mg/m2 VO D1-14. EPI: 60 mg/m2 IV D1 y 8. 5-FU: 500 mg/m2 D1 y 8. c/28 días x 6 ciclos. CIRUGÍA CARACTERÍSTICAS: T4, any N, M0 T, N2/N3, M0, Carcinoma Inflamatorio. N = 448. QUIMIOTERAPIA– DOSIS INTENSA CFA 830 mg/m2 D1.. EPI: 120 mg/m2 D1. FEC D 2-13 C/14 días X 3 MESES.

24 CONCLUSIONES: RESULTADOS: SUPERVIVENCIALIBRE DE PROGRESIÓN
EORTC-NCIC-SAKK MULTICENTER STUDY SUPERVIVENCIALIBRE DE PROGRESIÓN RESULTADOS: DENSIDAD DE DOSIS PLANEADA: FEC 86 % VS. EC 95 %. MAS TOXICIDAD G3/4: ANEMIA, EMESIS. MENOS NEUTROPENIA FEBRIL. SLP: 34 MESES VS MESES. SG5A: - 53 % VS. 51 % (ns) SUPERVIVENCIA GLOBAL CONCLUSIONES: EC Dosis intensas no ofrece ningún beneficio con respecto a FEC J Clin Oncol 2003;21:

25 ROL DE LOS TAXANOS

26 NATIONAL SURGICAL ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT (NSABP) PROTOCOL - B27: NSABP – B27
GRUPO 1: AC 4 Ciclos CADA 21 DÍAS: -DOXO 60 MG/M2. CFA 600 MG/M2. 804 CARACTERÍSTICAS: N = 2, 411. Pacientes: T1c -3, N0-1, M0. TAMOXIFENO: - Todos los Pacientes GRUPO 1 GRUPO 2 GRUPO 3 EDAD ≤ 49 años: 57 % 56 % 48.5 años 48.1 años TAMAÑO 2.1 – 5 cm. > 5 cm. 4.5 cm 29 % 4.4 cm. 58 % 28 % GANGLIOS NEGATIVOS 70 % 69 % GRUPO 2 : AC --T 4C AC CADA 21 DÍAS -DOXO 60 MG/M2. CFA 600 MG/M2. TAXOTERE: 100 mg/m2 X 4C. 805 CIRUGÍA GRUPO 3: AC – Cx - T 4C AC CADA 21 DÍAS -DOXO 60 MG/M2. CFA 600 MG/M2. 802 TAXOTERE: 100 mg/m2 X 4C. Tamoxifeno: - Todos los Pacientes. J Clin Oncol 2008:26:

27 RESULTADOS: NSABP – B27 SUPERVIVENCIA GLOBAL
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN TIEMPO LIBRE DE RECAÍDA J Clin Oncol 2008:26:

28 RESULTADOS: NSABP – B27 NSABP-B27 RCG RCC RPC Cx. C RESULTADOS. BRAZOS
Grupo1 86 % 40 % 13 % 62 % Grupo2 91 % 0.001 63 % 26 % Grupo3 RESULTADOS. ADICIONAR PACLITAXEL A EL RÉGIMEN AC: No afecta la SG/SLP. Discreta mejoría del Intervalo libre de recurrencia. (66 % vs. 71 % vs. 69 %). NO INCREMENTA LAS CIRUGÍAS CONSERVADORAS. BENEFICIO: docetaxel vs. mayor Número de ciclos administrados ? SUPERVIVENCIA GLOBAL Y RPC J Clin Oncol 2008:26:

29 FEASIBILITY AND TOLERABILITY OF SEQUENTIAL DOXORUBICIN/PACLITAXEL FOLLOWED BY CYCLOPHOSPHAMIDE, METHOTREXATE, AND FLUOROURACILAND ITS EFFECTS ON TUMOR RESPONSE AS PREOPERATIVE THERAPY - EUROPEAN COOPERATIVE TRIAL IN OPERABLE BREAST CANCER (ECTO). Luca Gianni, et al. Clin Cancer Res 2005;11: 8715–8721. A: 75 mg/m2 c/3 sem. C 600 mg/m2 M 40 mg/m2 F 600 mg/m2 Día 1 y 8 cada 4 semanas. A: 60 mg/m2 P: 200 mg/m T2-T3, N0-N1, M0 N = 1,355 Abreviaturas: S – cirugía, CMF – ciclofosfamida/Metotrexate/Fluoracilo, A – adriamicina, T - paclitaxel

30 RESULTADOS: ECTO CONCLUSIONES: - AT – CMF:
Parámetros Brazo A Brazo B Brazo C P CCM 34 % 65 % 0.001 RCG/RCP/RCC 78/29/49 % RPC – primario. In situ 15 % 6 % ANÁLISIS UNIVARIADO – PREDICTORES DE RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA RECEPTORES DE ESTRÓGENO (+): 12 % (-): 42 % < 0.001 RECEPTORES DE PROGESTERONA (+): 13 % (-): 37 % Grado Bajo/Int.: 19 % Alto: 30 %. 0.006 CONCLUSIONES: - AT – CMF: Seguro/Activo/bien tolerado. Incrementa el número de cirugías conservadoras. Toxicidad AT vs. A: Neuropatía Periférica G2/3: 20.5/1.3 vs. 5/0.3 % Cardiopatía: CTC 2/3: /0.3 vs. 13.5/0.5 % Neu. Febril: vs. 2.5 % Clin Cancer Res 2005;11: 8715–8721.

31 PHASE III RANDOMIZED TRIAL OF DOXORUBICIN AND DOCETAXEL VERSUS DOXORUBICIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE AS PRIMARY MEDICAL THERAPY IN WOMEN WITH BREAST CANCER: AN ANGLO-CELTIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP STUDY - ACCOG. T.R. Jeffry Evans, et al. J Clin Oncol 2005; 23: CARACTERÍSTICAS AC # (%) AD EDAD (MEDIANA) 48 49 OPERABILIDAD (PRE QT) OPERABLE POR MASTECTOMÍA 140 (78) 140 (77) INFLAMATORIO. 26 (14) 28 (15) LOCALMENTE AVANZADO 14 (8) 15 (8) CX. POST QT. CX. CONS. 36 (20) 37 (20) MASTECTOMÍA 136 (76) 133 (73) RT 148 (82) 143 (78) HORMONOTERAPIA 106 (59) 121 (66) QUIMIOTERAPIA: AC. ADR: 60 mg/m2. CFA: 600 mg/m2. c/3 semanas – 6C. N =180 CARACTERÍSTICAS: > 3 cm. Inflamatorios. Localmente avanzados (N2 – N3). N = 363 QUIMIOTERAPIA – AT. CONCOMITANTE ADR: 50 mg/m2. Docetaxel: 75 mg/m2. C/3 semanas – 6C. N = 183

32 AD (Concomitante) vs. AC: Sin beneficio.
RESULTADOS: ACCOG PARÁMETRO AC # (%) AD P RESPUESTA CLÍNICA RCC 30 (17) 37 (20) 0.42 RCP 110 (61) 129 (71) 0.06 RESPUESTA PATOLÓGICA RPC PRIMARIO 26 (15) 27 (16) 0.86 RPC + IN SITU 41 (24) 36 (21) 0.61 RPC PRIMARIO/AXILA 20 (12) 0.43 TOXICIDAD NEUTROPENIA FEBRIL 21 (12 %) 44 (24 %) 0.02 CONCLUSIONES: AD (Concomitante) vs. AC: Sin beneficio. J Clin Oncol 2005; 23:

33 TAXANOS: VENCIENDO LA RESISTENCIA A ANTRACICLINAS…

34 NEOADJUVANT DOCETAXEL IN BREAST CANCER: 3-YEAR SURVIVAL RESULTS FROM THE ABERDEEN TRIAL. Heys SD, et al. Clin Breast Cancer2002;3(suppl 2):S69–S74. CVAP 4 CICLOS N = 52 RESPUESTA CLÍNICA DOCETAXEL 4 CICLOS N =52 CARACTERÍSTICAS: 3 CM. T3/T4 N = 162 CVAP 4 CICLOS SIN RESPUESTA CLÍNICA DOCETAXEL 4 CICLOS N = 54 RCG: 66 % RCP: 52 % RCC: 14 % RCG:7 % RCP: 11% RCC: 36 % RPC: 2 %

35 PARÁMETRO DOCETAXEL CVAP P RCG 85 % 64 % 0.03 RPC 31 % 15 % 0.06
RESULTADOS: ABERDEEN TRIAL PARÁMETRO DOCETAXEL CVAP P RCG 85 % 64 % 0.03 RPC 31 % 15 % 0.06 SLP 5A. 90 % 72 % 0.04 SG 5A. 97 % 78 % CX. CON. 67 % 48 % 0.01 CONCLUSIONES: DOCETAXEL SECUENCIAL: Mejora todos los puntos finales. Resistencia. Heys SD, et al. Clin Breast Cancer2002;3(suppl 2):S69–S74.

36 Intensified Neoadjuvant Chemotherapy in Early-Responding Breast Cancer: Phase III Randomized GeparTrio Study. Gunter von Minckwitz, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562 TAC –D1 (2 ciclos/3 semanas): Doxorrubicina 50 mg/m2. Ciclofosfamida 500 mg/m2. Docetaxel 75 m/m2. 2 ciclos/3 semanas: 4 ciclos de TAC N = 704 CIRUGÍA >50 % 1390 (67.1%) N =2072 6 ciclos de TAC N = 704 USG 4 ciclos de TAC N = 704 <50 % 622 (30.0%) 4 ciclos NX: VNB 25 mg/m² Día 1-8: Capecitabina 2 g/m2 x 14 días , C/ 3 semanas. PROGRESIÓN: (0.7%). NO COMPLETARON TRAT.:60 (2.9%) J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562

37 RESULTADOS: GeparTrio Study PARÁMETRO 6 CICLOS 8 CICLOS
Edad (mediana) 48.7 49.0 T2/T3 68.4/18.5 68.2/18.8 TAMAÑO Palpación 40 USG 30 29 N0/N1/N2 47/47/4.7 44.7/49.5/4.3 Grado II/III 53.9/44 % 55/40 % RECEPTORES HORMONALES RE +/RP + 44.7 % 49 % RE -/RP - 40.1 % 36.8 % Her-2 + 38.1 36.7 J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562

38 RESULTADOS: GeparTrio Study
P NS NO RESPONDEDORES N = 627 PARÁMETRO TAC NX P RPC 7 % 6 % NS J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562

39 TOXICIDAD G 3 -4: 6 CICLOS VS. 8 CICLOS G 1- 4: G 3 -4:
RESULTADOS: GeparTrio Study TOXICIDAD G 3 -4: 6 CICLOS VS. 8 CICLOS G 1- 4: TROMBOCITOPENIA: 45.0% VS % (0.017) ESTOMATITIS: 60.7% VS (0.003) CONJUNTIVITIS: 43.5% VS % (0.002) EDEMA % VS % (<.001) ASTENIA: % VS. 92.5% (0.020) SD. MANO-PIE: 23.9% VS % ) UÑAS Y PIEL: % VS. 48.0% (<.001) DISNEA: 32.0% VS. 38.6% (0.012) NEUROPATÍA SENSITIVA: 47.1% VS % (0 .001) G 3 -4: Leucopenia: % vs. 63.4% (0.007) Edema: 1.3% vs. 2.2% (0.020) J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562

40 CONCLUSIONES RPC: No respondedores: RESULTADOS: GeparTrio Study
6 ciclos de TAC = 8 ciclos. 8 ciclos > tóxico No se recomiendan 8 ciclos. No respondedores: NX = TAC (RPC)

41 ANTRACICLINAS – TAXANOS: “Secuencial vs. Concomitante”

42 DOXORUBICIN WITH CYCLOPHOSPHAMIDE FOLLOWED BY DOCETAXEL EVERY 21 DAYS COMPARED WITH DOXORUBICIN AND DOCETAXEL EVERY 14 DAYS AS PREOPERATIVE TREATMENT IN OPERABLE BREAST CANCER: THE GEPARDUO STUDY OF THE GERMAN BREAST GROUP. Gunter von Minckwitz, et al. J Clin Oncol 2005; 23: ADOC - CONCOMITANTE Doxo.:50 mg/2, D1. Docetaxel: 75 mg/m2, D1 Cada 14 días x 4 ciclos. N = 451 CRITERIOS: T2-3, N0-2, M0 2 cm diámetro N = 913. OBJETIVO PRIMARIO: RPC: Sinn 4. Objetivo Secundario: Respuesta clínica CIRUGÍA AC-DOC: Doxo.: 60 mg/m2, D1. Ciclofosfamida: 600 mg/m2D1 Cada 21 días x 4 ciclos SECUENCIAL Docetaxel 100 mg/m2 cada 21 días, X 4C. N = 453 No se permitían reducciones de dosis. Tamoxifeno: RE/RP +. Todos los pacientes recibieron RT.

43 RESULTADOS: GEPARDUO RESPUESTA ADOC AC-ADOC OR P RPC (PRIMARIO/GAN.)
31 (7 %) 63 (14.3 %) 2.22 < 0.001 GRADO 4 33 (7.4 %) 70 (15.9 %) GRADO 3 16 (3.6 %) 28 (6.4 %) GAN. (-) 246 (54.4 %) 267 (60.5 %) 1.24 0.13 RESPUESTA CLÍNICA Y RADIOLÓGICA RCG 328 (75.2 %) 368 (85 %) 1.86 RIG 297 (68.6 %) 338 (78.6 %) 1.68 CCM sin reconstrucción. 257 (59.1 %) 279 (63.4 %) 1.25 0.11 CCM 292 (65.8 %) 331 (75.1 %) 1.7 0.005 J Clin Oncol 2005; 23:

44 CONCLUSIONES – DOCETAXEL SECUENCIAL:
RESULTADOS: GEPARDUO VARIABLE RPC OR P TERAPIA AC-DOC 63 (14.3 %) 2.42 0.0011 ADOC 31 (7 %) GRADO TUMORAL 3 62 (21.4 %) 3.72 0.0001 1 Y 2 26 (5.5 %) ESTADO HORMONAL NEGATIVO 47 (22.8 %) 3.23 POSITIVO 36 (6.2 %) ADHERENCIA AL TRATAMIENTO: CICLOS PLANEADOS: ADOC 92.4 % vs. AC-DOC 76.8 %. RAZONES DE SUSPENSIÓN: TOXICIDAD/EFECTOS ADVERSOS: ADOC 7.5 % vs. AC-DOC 22.6 %. POCA ADHERENCIA: ADOC 11 vs. AC-DOC 43. CONCLUSIONES – DOCETAXEL SECUENCIAL: AC-DOC superior a ADOC: RPC/RPC/RRadiológica/cirugía conservadora. Menos adherencia al tratamiento. Toxicidad aceptable. J Clin Oncol 2005; 23:

45 DOSE-DENSE SEQUENTIAL EPIRUBICINPACLITAXEL AS PREOPERATIVE TREATMENT OF BREAST CANCER: RESULTS OF A RANDOMIZED AGO STUDY. Untch M, eat al. JCO 2009. DOSIS DENSA - SECUENCIAL: Epirrubicin 150 mg/m2 (450 mg/m2). c/2 semanas 3 Ciclos. Paclitaxel 250 mg/m2 ( 750 mg/m) 3 ciclos CIRUGÍA ADYUVANCIA – CMF X 4C CFA 500 MG/M2. METOTREXATE 40 MG/M2. 5-FU 600 MG/M2 DÍA 1 Y 8 CADA 4 SEMANAS. CARACTERÍSTICAS: < 3CM NO INFLAMATORIO. N = 631 DOSIS CONVENCIONAL - CONCOMITANTE: Epirrubicina: 90 mg/m2. (360 MG/M2) Paclitaxel: 175 mg/m2. (700 MG/M2) C/3 semanas.

46 RESULTADOS: AGO STUDY SG5a: 83% versus 77% SLP5a: 70% versus 59%
SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS: AGO STUDY SG5a: 83% versus 77% SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN RPC SEGÚN GRUPO DE TRATAMIENTO SLP5a: 70% versus 59% J Clin Oncol 2002;21:34a.

47 INFLAMATORIOS VS. NO INFLAMATORIO
RESULTADOS: AGO STUDY INFLAMATORIOS VS. NO INFLAMATORIO J Clin Oncol 2002;21:34a.

48 CONCLUSIONES: RESULTADOS: AGO STUDY TOXICIDAD GENERAL:
ESTOMATITIS: 71% v 51% P NAUSEA/VÓMITO: 80% v 70% P.001. FIEBRE: 25% v 12% P.001. REACCIÓN ALÉRGICA: 12% v 7% P.041. DOLOR: 79% v 56% P.001. PIEL: 42% v 19% P .001. INFECCIÓN: 40% v 27% P .001. NEUROPATÍA 81% v 55% P.001. ANEMIA: 84% v 44% P.001. TROMBOCITOPENIA: 33% v 6% P .001. TOXICIDAD GRADO 3/4: TROMBOCITOPENIA: 5% v 1% P ESTOMATITIS: 11% v 2% P .001 NAUSEA Y VÓMITO: 9% v 5% P TRANSFUSIONES: 10% v 0% NEUROPATÍA: 7% v 1% P.001 CONCLUSIONES: Esquema de Densidad de dosis vs. Concomitante estándar: Mejora todos los puntos finales. Seguro a corto plazo, aunque menos tolerado. No es mejor en el carcinoma inflamatorio. J Clin Oncol 2002;21:34a.

49 TAXANOS: SECUENCIAL VS. CONCOMITANTE
CONCLUSIONES: MEJORES RESULTADOS DE LA QUIMIOTERAPIA SECUENCIAL. DOSIS TOTAL ACUMULADA?. > En el brazo secuencial. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO? > en el brazo secuencial.

50 TAXANOS: SEMANAL VS. TRISEMANAL

51 WEEKLY PACLITAXEL IMPROVES PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION IN OPERABLE BREAST CANCER WHEN COMPARED WITH PACLITAXEL ONCE EVERY 3 WEEKS. Marjorie C. Green, et al. J Clin Oncol 2005: 23: CARACTERÍSITCAS: - T1-3, N0-1, M0 (Incluye T1N0/T0N1) N (+) : -150 mg/m2 X 3 sem c/ 4 sem. N(-): - 80 mg sem. 225 mg/m2 5-Fu: 500 mg/m2 D 1 y 4. ADR: 50 mg /m2 IC 72 horas. CFA: 500 mg/m2 D1.

52 TOXICIDAD RESULTADOS: PACLITAXEL SEMANAL VS. TRISEMANAL C/3 SEMANAS
(%) SEMANAL TOXICIDAD FIEBRE Y NEUTROPENIA 19.5 3.1 MIALGIAS GRADO 2 50.4 39.7 GRADO 3 29.9 19.1 PARESTESIAS 175 MG m2 150 MG/M2 80 MG/M2 37 15.4 38.6 23 14.2 76.9 45.4 13.5 J Clin Oncol 2005: 23:

53 RESULTADOS: PACLITAXEL SEMANAL VS. TRISEMANAL
PARÁMETRO C/3 SEMANAS SEMANAL P RCG 71 77 NS RCP 24 34 RCC 47 43 RPC NO INCLUYE IN SITU 15.7 28.2 % 0.02 CONCLUSIONES: Aplicación semanal: Incrementa las RPC Menos toxicidad. PARÁMETRO C/3 SEMANAS SEMANAL P RE + Y/O RP + RE/RP - RPC GRADO 5 11 % 23 % 22 % 48 % 0.07 J Clin Oncol 2005: 23:

54 QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE: HER-2

55 GENERALIDADES Sobre-expresión: 15 – 25 % Trastuzumab. Beneficio:
Metastásico. Adyuvante. Fase III Neoadyuvante: RPC 12 – 45 % The Oncologist 2006;11:574–589

56 CIRUGÍA CARACTERÍSTICAS: II – IIIA HER -2: FISH/3+ 2001 – 2003 N = 42
SIGNIFICANTLY HIGHER PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION RATE AFTER NEOADJUVANT THERAPY WITH TRASTUZUMAB, PACLITAXEL, AND EPIRUBICIN CHEMOTHERAPY: RESULTS OF A RANDOMIZED TRIAL IN HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2–POSITIVE OPERABLE BREAST CANCER. Aman U. Buzdar, et al. J Clin Oncol 2005N23: TRASTUZUMAB X 24 SEMANA: Impregnación: 4 mg/m2 y luego 2 mg/m2. + PACLITAXEL x 4C FEC x 4C P: 225 mg/m2 IC 24 h., /3 semanas. FEC: 500 mg/m2 d1 y 4, 75 mg/m2, 500mg/m2. CIRUGÍA CARACTERÍSTICAS: II – IIIA HER -2: FISH/3+ 2001 – 2003 N = 42 PACLITAXEL FEC P: 225 mg/m2 IC 24 h., 4C c/3 semanas. FEC: 500 mg/m2 d1 y 4, 75 mg/m2, 500mg/m2.

57 TOXICIDAD: RESULTADOS: BUZDAR NEUTROPENIA G4 (ES): 11 vs. 21pacientes
PARÁMETRO P—FEC P---FEC + T P RPC 26.3 % 65.2 % 0.014 RPC – RH + 27.2 % 61.5 % RPC – RH - 25 % 70 % RCC/RCP 47/47 % 91/4 % RESIDUAL 5 15 0.01 < 1 cm 3 cm 9 1 > 3 cm 2 TOXICIDAD: NEUTROPENIA G4 (ES): 11 vs. 21pacientes REDUCCIÓN DE DOSIS: 5 vs. 10. CARDIACOS: ICC: 0 > 10 % dism. FEVI: 5 vs. 7 Aman U. Buzdar, et al. J Clin Oncol 2005N23:

58 QUIMIOTEAPIA NEOADYUVANTE: HER -2
Estudio N Brazos RCP RCC RCG RpC LYBAERT ET AL. (2006) Planeados= 89 Completados= 51 DX DX-T 42 (82%) 6 (12 %) 94 % 2 (6 %) 7 (54 %) SIKOV ET AL. (2007) HER -2 (-): 37 HER -2 (+): 17 Car/P semanal Car/PT semanal TRIPATHY ET AL. HER -2 (-): 67 HER -2 (-): 23 DX –T 30 (53 %) 8 (38 %) 15 (26 %) 11 (52 %) 45 (79 %) 10 (29 %) 3 (6.0 %) 6 (29.0 %) ABREVIATURAS: Car – Carboplatino D – docetaxel. x – capecitabina. T – trastuzumab P – paclitaxel The Oncologist 2008;13:1137–1148

59 CONCLUSIONES - TRASTUZUMAB
Incrementa la RpC. Dudas: Forma de aplicación: Impacto en la supervivencia global/Supervivencia libre de progresión. Estudios con mayor población.

60 LECCIONES EN NEOADYUVANCIA
INDEPENDIENTEMENTE ESQUEMA QT RPC SV ~ 90% a 5 años INDEPENDIENTEMENTE DE LOS CRITERIOS QUE DEFINAN RPC Elemento Pronóstico Extremadamente Independiente

61 CONCLUSIONES – QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE
QT NEOADYUVANTE = QT ADYUVANTE (SG, SLP). (NSABP –B18, Metaanalisis ). ANTRACLINAS + TAXANOS > ANTRACICLINA. (RPC) (NSABP 27, Aberdeen) TAXANO SECUENCIAL > CONCOMITANTE. (RPC) (GEPARDUO/AGO).

62 CONCLUSIONES – QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE
TAXANO SEMANAL > TRISEMANAL. (RPC). (Green et al.) FACTORES PREDICTORES DE RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA: Receptores hormonales negativos, alto grado, la edad Trastuzumab: Incrementa la RpC

63 PUNTOS POR RESOLVER

64 GEPAR-QUATTRO EPIRRIBICINA/CFA /HERCEPTIN X 4 Si existe respuesta
Docetaxel/Herceptin x 4 Docetaxel/Xeloda/Herceptin x 4 (concomitante) Docetaxel/Herceptin x 8 (concomitante) Posteriormente cirugía - Herceptin y/ó Tamoxifeno o IA (secuencial) ASCO 2006 / SABCS

65 NEO-ALTTO CA MAMA RESECABLE HER2 + Y T>3CM Herceptin 6 semanas
Lapatinib 6 semanas Herceptin/Lapatinib 6 sem Paclitaxel + esquema previo (concomitante) CIRUGIA ---- FEC x 3 Un año con el agente biológico Baselga ASCO 2006 / SABCS

66 PUNTOS POR RESOLVER CISPLATINO EN TRIPLE NEGATIVOS (BRCA1): J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 502). Antiangiogénicos. Taxol vs. Docetaxel: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 542) Medicina personalizada. Taxanos vs. Antraciclinas N-SAS-BC02 trial. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 516)

67 CANCER DE MAMA INFLAMATORIO/LOCALMENTE AVANZADO

68 GENERALIDADES SEER 1992 – 1999: LMA/CMI: 4.6/1.3 %.
Mayor en países en vías de desarrollo. Asociaciones: Jóvenes Alto grado. Receptores de estrógeno negativos. Riesgo de Muerte: CMI 2:1 LMA J Clin Onc 2008;26: 786 – 790.

69 CANCER DE MAMA INFLAMATORIO
AUTOR N ESQUEMA RG SM (MESES) SLP 5ª. (%) SG 5A. De Boer et al. 2000 CMI EC + 5-FU Infusión 79 % 23 11 29 Cristofamili et al. 2001 44 CMI 28 FEC/16 con T 81 % 46 ND Harris et al. 2003 54 CMI CAM/CAF RPC 30 % 62 49 56 Baldini et al. 2004 68 CMI Esquemas Basados en Antraciclinas. 4 años. 44 Low et al. 107 LMA (46 CMI) CAM +/-5-FU +/- Tam. 3.8 años 24 (10ª.) 26 (10ª) Cristofanilli et al. 240 CMI FAC vs. FAC + T 74 vs 82 % 32 vs. 54 Hurley et al. 2005 44 Her -2 (-), LMA/CMI Docetaxel/ Carboplatino 91 % Evans et al. 363 LMA 53 CMI AC vs. AD 61 vs. 71 % (p = 0.006) Breast Disease 22 (2005,2006) 55–65

70 QUIMIO/RADIOTERAPIA

71 FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS
*S.V. a 5 años 0-24% Tratamiento Cx. / RT Preop Taxanos QT/RT (INCan) *Hortobagyi Cancer 1988;62: *Bonadonna G. Syrg. Oncol Clin North Ann 1995; 4: *Eltahir A. Am. J. Surg 1998; 175:

72 FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS TRATADOS CON CIRUGÍA
970 pacientes 177 Pacientes con respuesta < a la parcial. Estadios Clínicos: II- 27%, III- 69% IV- 4% RESULTADOS S.V a 5 años 56% S.V.L.E. a 5 años 41% R. Locales 27% Bucholz. Cancer 2001;7:5

73 FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS TRATADOS RT PREOPERATORIA
TRATAMIENTO CON RT Pacientes / 867 Pacientes operables Post RT % S.V.a 5 años % S.V.L.E. a 5 años % RpC % Falla Local % Morbilidad Quirúrgica % Huang, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:

74 FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS
TRATAMIENTO CON TAXANO Pacientes ( CVAP 4 c-Taxotere) Respuesta 104 ( RP y RC clínica) R.P.C CVAP c 15% Taxotere c % No respuesta 55 p Taxotere c % R.P.C % Axila Negativa % Ian C. Smith J. Clin. Oncol 10: ,2002.

75 ESTUDIOS REPORTADOS QT /RT CONCOMITANTE OPERABILIDAD
Autor Año Pac Operabilidad Picart (*) Mastectomía 100% Semiglazov (**) Mastectomía 100% Serin Cirugía Cons % Mastectomía 18% Skinner Mastectomía 100% Gaui Mastectomía 88% Formenti Mastectomía 100% INCan Mastectomía 98% * Cancer 1998; 62: **Ann Oncol 1994; 5:

76 ESTUDIOS REPORTADOS QT /RT CONCOMITANTE ESQUEMAS
Autor Año Pac Esquemas Picart C/M/5F/V/A + TMX /Rt Semiglazov Th/M/5FU /Rt Serin (*) M/C/5FU /Rt Skinner (**) FU /Rt Gaui P/5FU/Rt Formenti Taxol/Rt INCan FU/MmC/Dex/Rt * Pocc ASCO 1997: 16: 190 a **Am J Surg 1997; 174:

77 ESTUDIOS REPORTADOS QT /RT CONCOMITANTE RESPUESTA PATOLÓGICA
Autor Año Pac R.P.C. Picart % Semiglazov % Serin % Skinner % Gaui (*) % Formenti (*) % INCan % * Proc ASCO 1997; 16: 170 a **J Clin Oncol 2003; 21(5):

78 QT/RT concomitante con falla previa a QT neoadyuvante con antracíclicos
CONCLUSIONES: Régimen con toxicidad manejable. Régimen altamente efectivo en el control local, El impacto en supervivencia global y periodo libre de enfermedad aún por evaluar. Falta de estudios fase III:

79 GRACIAS


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