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DR. ALEJANDRO CRISMATT ZAPATA ONCOLOGÍA MÉDICA INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA MAYO DEL 2009 QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA.

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1 DR. ALEJANDRO CRISMATT ZAPATA ONCOLOGÍA MÉDICA INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA MAYO DEL 2009 QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE EN CÁNCER DE MAMA

2 OBJETIVOS Beneficios de la QT adyuvante. Evaluación de los esquemas de QT. Factores predictivos de respuesta. Terapias blanco y Neoadyuvancia. Cáncer de mama inflamatorio/localmente avanzado Quimio/Radioterapia.

3 GENERALIDADES USA – 2008: –Incidencia: casos. –Muertes: –In situ: casos. Incremento de la Incidencia/Disminución de la Mortalidad. CA Cancer J Clin 2008;58:71–96.)

4 HISTORIA 1970 Tumores inoperables Operabilidad 1980 Tumores operables >5 cm Cirugía conservadora 1990 Tumores operables >2 cm Eliminar células tumorales Disminuir recurrencias 2000 Seleccionar tumores quimiosensibles J Clin Oncol 2003;21: DÉCADA INDICACIONES QT OBJETIVOS SISTÉMICA PRIMARIA

5 HIPÓTESIS 1.Esterilizar micrometástasis/prevenir repoblación tumoral luego de la resección del primario. 3.Reducción del tamaño tumoral: aumenta la tasa Cx. conservadora/disminuye recurrencia local. 4. Su eficacia puede usarse como un ensayo in vivo de quimio-sensibilidad. The Oncologist 2006;11:574–589

6 OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA Tratar la enfermedad sistémica oculta. Disminuir el volumen tumoral (de manera óptima – respuesta patológica completa). Reducir la extensión de la cirugía local – cirugía conservadora. The Oncologist 2006;11:574–589

7 NEOADYUVANCIA vs. ADYUVANCIA.

8 CARACTERÍSTICAS: N = 1,523. Pacientes: T1-3, N0-1, M0. Operables. CIRUGÍA: -LUMPECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILA MODIFICADA -MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA. QUIMIOTERAPIA - AC: 4C AC CADA 21 DÍAS DOXO 60 MG/M2. CFA 600 MG/M2. CIRUGÍA: -LUMPECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILA MODIFICADA -MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA. >50 años – tamoxifeno. Lumpectomía - RT NATIONAL SURGICAL ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT PROTOCOLS B-18: NSABP – B18. J Clin Oncol 2008:26: QUIMIOTERAPIA - AC: 4C AC CADA 21 DÍAS DOXO 60 MG/M2. CFA 600 MG/M2. ADYUVANTENEOADYUVANTE EDAD 49 años: 52 % 49 años: 51 % 49.7 años50.4 años ETNIA BLANCOS81 % TAMAÑO 2.1 – 5 CM 5.1 CM 3.5 cm 60 % 13 % 3.5 cm 59 % 13 % GANGLIOS NEGATIVOS 74 %

9 RESULTADOS: NSABP – B18 NEO ADY. ADY.P RESPUESTA GLOBAL (RG)79 % RSPUESTA PARCIAL (RP)43% RESPUESTA CLÍNICA COMPLETA36 % RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA (RPC) 13 % CX. CONSERVADORA68 %60 %0.001 J Clin Oncol 2008:26: SUPERVIVENCIA GLOBAL SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD TIEMPO DE RECAÍDA

10 SUPERVIVENCIA GLOBAL SEGÚN LA RPC. P 0.01 J Clin Oncol 2008:26: RESULTADOS: NSABP – B18 CONCLUSIONES NEOADYUVANCIA = ADYUVANCIA SG/SLP RPC: Mejor SG. NEOADYUVANCIA: > Cx. conservadora.

11 PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY IN PRIMARY OPERABLE BREAST CANCER: RESULTS FROM THE EUROPEAN ORGANIZATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER TRIAL A. van der Hage, et al. J Clin Oncol 2001;19: CARACTERÍSTICAS: – N = Criterios: -T1c, T2, T3, T4b. -N0 - 1, M0. QT NEOADYUVANTE: -FEC 60 4 ciclos c/3 semanas. CIRUGÍA QT ADYUVANTE: -FEC 60 4 ciclos c/3 semanas. -TAMOXIFENO > 50 AÑOS. -OBJETIVOS PRIMARIOS: -Supervivencia global. -OBJETIVOS SECUNDARIO: -SLP/Recurrencia loco regional. N = 350 N = HRS 4 SEMANAS

12 J Clin Oncol 2001;19: RESULTADOS: EORTC SUPERVIVENCIA GLOBAL SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN RECURRENCIA LOCO-REGIONAL

13 RESULTADOS: EORTC CONCLUSIÓN -Sin diferencias en SG/SLP/control loco-regional. -Mayor número de cirugías conservadoras. -Pobre respuesta patológica completa (4 %). -Baja respuesta clínica global (49/7 %) J Clin Oncol 2001;19: Supervivencia en los pacientes planeados vs. los que no se planeó la cirugía conservadora

14 ESTUDIO FASE III: NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA ESTUDIOSN (ESTADIO/TAMAÑO) REGIMENRCCRPCSLPSG Mauriac et al.272 (> 3 cm) EMV/MVT81 %NDSB Scholl eta al.414 (T2-3 N0-1) FAC85 %NDSB Makris etal.309 (operable) MM(M) + Tam. 84 %10SB ABREVIATURAS: EMV – epirubicina/metotrexate/vincristina. MTV – mitomicina/tiotepa/vindesina. MM (M) – mitomicina/metotrexate/mitoxantrone. RCC – respuesta clínica completa. RPC, respuesta patológica completa. The Oncologist 2006;11:574–589

15 Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194. OBJETIVO PRIMARIO: Recurrencia loco-regional. Recurrencia a distancia. Supervivencia Global. OBJETIVO SECUNDARIO: Respuesta Local. Cirugía Requerida. CRITERIOS DE INCLUSIÓN: ESTUDIOS QUE COMPARAN ADY. VS. NEOADY. MISMO RÉGIMEN. ALEATORIZADOS. 9 ESTUDIOS ELEGIBLES N = 3946 (3861) Neoadyuvancia: N = 1972 (1933 ) Adyuvancia: N = 1974 (1928) NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST CANCER: A META-ANALYSIS. Davide Mauri, et al. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194. EstudioN ( analizados) Edad (mediana) EstadioMeno- pausia (%) Régimen (Brazo NAdy./Todos losBrazo) AñosSeguimiento (Meses) NadyAdy. Avril et al T2-3 N0-154EVM, ETV (6/6) Mauriac et al. Semiglazov et al IIB, IIIASin datosTMF (1-2/6) Scholl et al.196 (181)4951T2-3, N0-1b37FAC (2/6) Scholl et al.414 (390)45 T2-3, N0- 1b1 0FAC (4/4) Broet et al. Makris et al.309 (293)5655T0-4 N0-161MM/TAM (4/8)) NSABP B (1493) 50 T1-3N0-149AC (4/4) Gazet et al T1-4 N0-263Gsr, Frm, MMM (4/8) >60 Van der Hage et al T1c-4b N0-145FEC (4/4) Danforth et al II40FLAC/G-CSF (5/5)

16 SUPERVIVENCIA GLOBAL SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194. RESULTADOS: Meta-Análisis.

17 RECURRENCIA A DISTANCIA RECURRENCIA LOCAL Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194. RR: 1.22: (95% CI = ; P =.015) RESULTADOS: Meta-Análisis.

18 Estudio Respuesta Clínica RPC Completa (%)Parcial (%) Avril et al. 3330D Mauriac et al. Semiglazov et al Scholl et al. 1332D Scholl et al. 2442D Broet et al. Makris et al NSABP B Gazet et al. 2526D Van der Hage et al 7424 Danforth et al Abrev.: PRC – Respuesta Patológica Completa, D – Desconocido. RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA 4 – 29 %. Test Heterogeneidad: P<.001 RESPUESTA CLÍNICA GLOBAL 45 – 83 % Test Heterogeneidad: P<.001 Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194. RESULTADOS: Meta-Análisis.

19 TRATAMIENTOLOCAL TRATAMIENTO LOCA PARA EL CÁNCER DE MAMA # DE BRAZOS DE TRATAMIENTO NEOADY. # DE BRAZOS DE TRATAMIENTO ADY. RTCCMRTCCM Avril et al Mauriac et al. Semiglazov et al Scholl et al Scholl et al Broet et al. Makris et al NSABP B Gazet et al Van der Hage et al Danforth et al Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194. INCREMENTO DEL RIESGO DE RECAÍDA: -RT sin cirugía: -Más frecuente en el grupo neoadyuvante. -RR = 1.53, 95% CI = ; P =.009) -No hubo asociación con las recaídas loco-regionales en los otros estudios. -(RR = 1.10, 95% CI = 0.87 to 1.38; P =.44). RESULTADOS: Meta-Análisis.

20 CONCLUSIONES No hay diferencias en la SG, SLP, RD. Incremento del riesgo de recaída local. –Mayor número de pacientes que recibieron sólo RT en el grupo Neadyuvante. RESULTADOS: META-ANÁLISIS. Journal of the National Cancer Institute 2005; 97: 188 – 194.

21 NEOADYUVANCIA VS. ADYUVANCIA CONCLUSIONES:CONCLUSIONES: –SIN DIFERENCIAS EN SG/SLP. (NSABP – B18, EROTC 10902, META-ANÁLISIS) –INCREMENTA % CIRUGÍA CONSERVADORA. (NSABP-B18) –RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA.

22 ANTRACICLINAS: INTENSIDAD DE DOSIS DE DOSIS

23 FINAL RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE III TRIAL COMPARING CYCLOPHOSPHAMIDE, EPIRUBICIN, AND FLUOROURACIL WITH A DOSE- INTENSIFIED EPIRUBICIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE FILGRASTIM ASNEOADJUVANT TREATMENT IN LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER: AN EORTC-NCIC-SAKK MULTICENTER STUDY. P. Therasse, et al. J Clin Oncol 2003;21: CARACTERÍSTICAS: T4, any N, M0 T, N2/N3, M0, Carcinoma Inflamatorio. N = 448. QUIMIOTERAPIA - DOSIS ESTÁNDAR: CFA: 75 mg/m2 VO D1-14. EPI: 60 mg/m2 IV D1 y 8. 5-FU: 500 mg/m2 D1 y 8. c/28 días x 6 ciclos. QUIMIOTERAPIA– DOSIS INTENSA CFA 830 mg/m2 D1.. EPI: 120 mg/m2 D1. FEC D 2-13 C/14 días X 3 MESES. CIRUGÍACIRUGÍA

24 SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS: EORTC-NCIC-SAKK MULTICENTER STUDY RESULTADOS: DENSIDAD DE DOSIS PLANEADA: FEC 86 % VS. EC 95 %. MAS TOXICIDAD G3/4: ANEMIA, EMESIS. MENOS NEUTROPENIA FEBRIL. SLP: -34 MESES VS MESES. SG5A: - 53 % VS. 51 % (ns) J Clin Oncol 2003;21: CONCLUSIONES: EC Dosis intensas no ofrece ningún beneficio con respecto a FEC

25 ROL DE LOS TAXANOS

26 NSABP – B27 NATIONAL SURGICAL ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT (NSABP) PROTOCOL - B27: NSABP – B27 GRUPO 1: AC 4 Ciclos CADA 21 DÍAS: -DOXO 60 MG/M2. -CFA 600 MG/M2. GRUPO 2 : AC --T 4C AC CADA 21 DÍAS -DOXO 60 MG/M2. -CFA 600 MG/M2. TAXOTERE: 100 mg/m2 X 4C. GRUPO 3: AC – Cx - T 4C AC CADA 21 DÍAS -DOXO 60 MG/M2. -CFA 600 MG/M2. CIRUGÍA CARACTERÍSTICAS: N = 2, 411. Pacientes: T1c -3, N0-1, M0. TAMOXIFENO: - Todos los Pacientes Tamoxifeno: - Todos los Pacientes J Clin Oncol 2008:26: TAXOTERE: 100 mg/m2 X 4C. GRUPO 1 GRUPO 2 GRUPO 3 EDAD 49 años: 57 % 49 años: 56 % 49 años: 57 % 48.5 años 48.1 años TAMAÑO 2.1 – 5 cm. > 5 cm. 4.5 cm 57 % 29 % 4.4 cm. 58 % 28 % 4.5 cm 57 % 29 % GANGLIOS NEGATIVOS 70 % 69 %

27 J Clin Oncol 2008:26: RESULTADOS: NSABP – B27 SUPERVIVENCIA GLOBAL SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN TIEMPO LIBRE DE RECAÍDA

28 NSABP-B27RCGRCCRPC Cx. C BRAZOSGrupo186 %40 %13 %62 % Grupo291 % % % % Grupo386 %40 %13 %62 % J Clin Oncol 2008:26: SUPERVIVENCIA GLOBAL Y RPC RESULTADOS. ADICIONAR PACLITAXEL A EL RÉGIMEN AC: No afecta la SG/SLP. Discreta mejoría del Intervalo libre de recurrencia. (66 % vs. 71 % vs. 69 %). NO INCREMENTA LAS CIRUGÍAS CONSERVADORAS. BENEFICIO: docetaxel vs. mayor Número de ciclos administrados ? RESULTADOS: NSABP – B27

29 FEASIBILITY AND TOLERABILITY OF SEQUENTIAL DOXORUBICIN/PACLITAXEL FOLLOWED BY CYCLOPHOSPHAMIDE, METHOTREXATE, AND FLUOROURACILAND ITS EFFECTS ON TUMOR RESPONSE AS PREOPERATIVE THERAPY - EUROPEAN COOPERATIVE TRIAL IN OPERABLE BREAST CANCER (ECTO). Luca Gianni, et al. Clin Cancer Res 2005;11: 8715–8721. T2-T3, N0-N1, M N = 1,355 A: 75 mg/m2 c/3 sem. A: 60 mg/m2 P: 200 mg/m C 600 mg/m2 M 40 mg/m2 F 600 mg/m2 Día 1 y 8 cada 4 semanas. Abreviaturas: S – cirugía, CMF – ciclofosfamida/Metotrexate/Fluoracilo, A – adriamicina, T - paclitaxel

30 Clin Cancer Res 2005;11: 8715–8721. ParámetrosBrazo ABrazo BBrazo CP CCM34 %65 %0.001 RCG/RCP/RCC78/29/49 % RPC – primario. In situ 15 % 6 % ANÁLISIS UNIVARIADO – PREDICTORES DE RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA RECEPTORES DE ESTRÓGENO(+): 12 % (-): 42 % < RECEPTORES DE PROGESTERONA(+): 13 % (-): 37 % < GradoBajo/Int.: 19 % Alto: 30 % RESULTADOS: ECTO CONCLUSIONES: - AT – CMF: Seguro/Activo/bien tolerado. Incrementa el número de cirugías conservadoras. Toxicidad AT vs. A: Neuropatía Periférica G2/3: 20.5/1.3 vs. 5/0.3 % Cardiopatía: CTC 2/3: 11.1/0.3 vs. 13.5/0.5 % Neu. Febril: 4.3 vs. 2.5 %

31 AN ANGLO-CELTIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP STUDY - ACCOG PHASE III RANDOMIZED TRIAL OF DOXORUBICIN AND DOCETAXEL VERSUS DOXORUBICIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE AS PRIMARY MEDICAL THERAPY IN WOMEN WITH BREAST CANCER : AN ANGLO-CELTIC COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP STUDY - ACCOG. T.R. Jeffry Evans, et al. J Clin Oncol 2005; 23: CARACTERÍSTICAS: -> 3 cm. -Inflamatorios. -Localmente avanzados (N2 – N3). N = QUIMIOTERAPIA: AC. -ADR: 60 mg/m2. -CFA: 600 mg/m2. -c/3 semanas – 6C. N =180 QUIMIOTERAPIA – AT. CONCOMITANTE -ADR: 50 mg/m2. -Docetaxel: 75 mg/m2. -C/3 semanas – 6C. N = 183 CARACTERÍSTICASAC # (%) AD EDAD (MEDIANA)4849 OPERABILIDAD (PRE QT) OPERABLE POR MASTECTOMÍA 140 (78)140 (77) INFLAMATORIO.26 (14)28 (15) LOCALMENTE AVANZADO 14 (8)15 (8) CX. POST QT. CX. CONS.36 (20)37 (20) MASTECTOMÍA136 (76)133 (73) RT148 (82)143 (78) HORMONOTERAPIA106 (59)121 (66)

32 PARÁMETROAC # (%) AD P RESPUESTA CLÍNICA RCC30 (17)37 (20)0.42 RCP110 (61)129 (71)0.06 RESPUESTA PATOLÓGICA RPC PRIMARIO 26 (15)27 (16)0.86 RPC + IN SITU 41 (24)36 (21)0.61 RPC PRIMARIO/AXILA 27 (16)20 (12)0.43 TOXICIDAD NEUTROPENIA FEBRIL 21 (12 %)44 (24 %)0.02 CONCLUSIONES: -AD (Concomitante) vs. AC: -Sin beneficio. ACCOG RESULTADOS: ACCOG J Clin Oncol 2005; 23:

33 TAXANOS: VENCIENDO LA RESISTENCIA A ANTRACICLINAS…

34 ABERDEEN TRIAL NEOADJUVANT DOCETAXEL IN BREAST CANCER: 3-YEAR SURVIVAL RESULTS FROM THE ABERDEEN TRIAL. Heys SD, et al. Clin Breast Cancer2002;3(suppl 2):S69–S74. CARACTERÍSTICAS: 3 CM. T3/T4 N = 162 CVAP 4 CICLOS CVAP N = 52 DOCETAXEL 4 CICLOS N =52 DOCETAXEL 4 CICLOS N = 54 RESPUESTA CLÍNICA SIN RESPUESTA CLÍNICA RCG: 66 % RCP: 52 % RCC: 14 % RCG:7 % RCP: 11% RCC: 36 % RPC: 2 %

35 PARÁMETRODOCETAXELCVAPP RCG85 %64 %0.03 RPC31 %15 %0.06 SLP 5A.90 %72 %0.04 SG 5A.97 %78 %0.04 CX. CON.67 %48 %0.01 ABERDEEN TRIAL RESULTADOS: ABERDEEN TRIAL Heys SD, et al. Clin Breast Cancer2002;3(suppl 2):S69–S74. CONCLUSIONES: -DOCETAXEL SECUENCIAL: -Mejora todos los puntos finales. -Resistencia.

36 INTENSIFIED NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN EARLY-RESPONDING BREAST CANCER: PHASE III RANDOMIZED GEPARTRIO STUDY. Gunter von Minckwitz, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562 J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562 -TAC –D1 (2 ciclos/3 semanas): -Doxorrubicina 50 mg/m2. -Ciclofosfamida 500 mg/m2. -Docetaxel 75 m/m2. -2 ciclos/3 semanas: USG 4 ciclos de TAC N = 704 <50 % 622 (30.0%) >50 % 1390 (67.1%) N = ciclos de TAC N = 704 PROGRESIÓN: 14 - (0.7%). NO COMPLETARON TRAT.:60 (2.9%) 4 ciclos de TAC N = ciclos NX: VNB 25 mg/m² Día 1-8: VNB 25 mg/m² Día 1-8: Capecitabina 2 g/m2 x 14 días, C/ 3 semanas. Capecitabina 2 g/m2 x 14 días, C/ 3 semanas. CIRUGÍACIRUGÍA

37 PARÁMETRO 6 CICLOS 8 CICLOS Edad (mediana) T2/T368.4/ /18.8 TAMAÑO Palpación40 USG3029 N0/N1/N247/47/ /49.5/4.3 Grado II/III53.9/44 %55/40 % RECEPTORES HORMONALES RE +/RP %49 % RE -/RP %36.8 % Her J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562 RESULTADOS: GEPARTRIO STUDY

38 J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562 NO RESPONDEDORES N = 627 PARÁMETROTACNXP RPC7 %6 %NS RESULTADOS: GEPARTRIO STUDY P NS

39 TOXICIDAD G 3 -4: 6 CICLOS VS. 8 CICLOS -G 1- 4: -TROMBOCITOPENIA: 45.0% VS. 51.6% (0.017) - ESTOMATITIS:60.7% VS (0.003) - CONJUNTIVITIS: 43.5% VS % (0.002) - EDEMA 39.0% VS % (<.001) -ASTENIA: 88.8% VS. 92.5% (0.020) -SD. MANO-PIE:23.9% VS % 0.003) -UÑAS Y PIEL: 38.0% VS. 48.0% (<.001) -DISNEA:32.0% VS. 38.6% (0.012) -NEUROPATÍA SENSITIVA: 47.1% VS %(0.001) -G 3 -4: -Leucopenia: 56.1% vs. 63.4%(0.007) -Edema:1.3% vs. 2.2%(0.020) J Natl Cancer Inst 2008;100: 552 – 562 RESULTADOS: GEPARTRIO STUDY

40 CONCLUSIONES RPC: –6 ciclos de TAC = 8 ciclos. –8 ciclos > tóxico –No se recomiendan 8 ciclos. No respondedores: –NX = TAC (RPC) RESULTADOS: GEPARTRIO STUDY

41 ANTRACICLINAS – TAXANOS: Secuencial vs. Concomitante

42 THE GEPARDUO STUDY OF THE GERMAN BREAST GROUP DOXORUBICIN WITH CYCLOPHOSPHAMIDE FOLLOWED BY DOCETAXEL EVERY 21 DAYS COMPARED WITH DOXORUBICIN AND DOCETAXEL EVERY 14 DAYS AS PREOPERATIVE TREATMENT IN OPERABLE BREAST CANCER: THE GEPARDUO STUDY OF THE GERMAN BREAST GROUP. Gunter von Minckwitz, et al. J Clin Oncol 2005; 23: ADOC - CONCOMITANTE Doxo.:50 mg/2, D1. Docetaxel: 75 mg/m2, D1 Cada 14 días x 4 ciclos. N = 451 AC-DOC: Doxo.: 60 mg/m2, D1. Ciclofosfamida: 600 mg/m2D1 Cada 21 días x 4 ciclosSECUENCIAL Docetaxel 100 mg/m2 cada 21 días, X 4C. N = 453 No se permitían reducciones de dosis. Tamoxifeno: RE/RP +. Todos los pacientes recibieron RT. CIRUGÍA CRITERIOS: T2-3, N0-2, M0 2 cm diámetro N = 913. OBJETIVO PRIMARIO: RPC: Sinn 4. Objetivo Secundario: Respuesta clínica

43 RESPUESTAADOCAC-ADOCORP RPC (PRIMARIO/GAN.) 31 (7 %)63 (14.3 %)2.22< GRADO 433 (7.4 %)70 (15.9 %) GRADO 316 (3.6 %)28 (6.4 %) GAN. (-)246 (54.4 %)267 (60.5 %) RESPUESTA CLÍNICA Y RADIOLÓGICA RCG328 (75.2 %)368 (85 %)1.86< RIG297 (68.6 %)338 (78.6 %)1.68< CCM sin reconstrucción. 257 (59.1 %)279 (63.4 %) CCM292 (65.8 %)331 (75.1 %) J Clin Oncol 2005; 23: GEPARDUO RESULTADOS: GEPARDUO

44 VARIABLERPCORP TERAPIA AC-DOC63 (14.3 %) ADOC31 (7 %) GRADO TUMORAL 362 (21.4 %) Y 226 (5.5 %) ESTADO HORMONAL NEGATIVO47 (22.8 %) POSITIVO36 (6.2 %) J Clin Oncol 2005; 23: GEPARDUO RESULTADOS: GEPARDUO CONCLUSIONES – DOCETAXEL SECUENCIAL: AC-DOC superior a ADOC: RPC/RPC/RRadiológica/cirugía conservadora. Menos adherencia al tratamiento. Toxicidad aceptable. ADHERENCIA AL TRATAMIENTO: -CICLOS PLANEADOS: -ADOC 92.4 % vs. AC-DOC 76.8 %. -RAZONES DE SUSPENSIÓN: -TOXICIDAD/EFECTOS ADVERSOS: -ADOC 7.5 % vs. AC-DOC 22.6 %. -POCA ADHERENCIA: -ADOC 11 vs. AC-DOC 43.

45 RESULTS OF A RANDOMIZED AGO STUDY DOSE-DENSE SEQUENTIAL EPIRUBICINPACLITAXEL AS PREOPERATIVE TREATMENT OF BREAST CANCER: RESULTS OF A RANDOMIZED AGO STUDY. Untch M, eat al. JCO CARACTERÍSTICAS: < 3CM NO INFLAMATORIO. N = 631 DOSIS DENSA - SECUENCIAL: Epirrubicin 150 mg/m2 Epirrubicin 150 mg/m2 (450 mg/m2). c/2 semanas 3 Ciclos. Paclitaxel 250 mg/m2 ( 750 mg/m) c/2 semanas 3 ciclos DOSIS CONVENCIONAL - CONCOMITANTE: Epirrubicina: 90 mg/m2. (360 MG/M2) Paclitaxel: 175 mg/m2. (700 MG/M2) C/3 semanas. CIRUGÍACIRUGÍACIRUGÍACIRUGÍA ADYUVANCIA – CMF X 4C -CFA 500 MG/M2. -METOTREXATE 40 MG/M2. -5-FU 600 MG/M2 DÍA 1 Y 8 CADA 4 SEMANAS.

46 AGO STUDY RESULTADOS: AGO STUDY J Clin Oncol 2002;21:34a. SUPERVIVENCIA GLOBAL SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN RPC SEGÚN GRUPO DE TRATAMIENTO SG5a: 83% versus 77% SLP5a: 70% versus 59%

47 AGO STUDY RESULTADOS: AGO STUDY INFLAMATORIOS VS. NO INFLAMATORIO J Clin Oncol 2002;21:34a.

48 TOXICIDAD GENERAL: ESTOMATITIS: 71% v 51%P.001. NAUSEA/VÓMITO: 80% v 70%P.001. FIEBRE:25% v 12%P.001. REACCIÓN ALÉRGICA:12% v 7%P.041. DOLOR:79% v 56%P.001. PIEL: 42% v 19%P.001. INFECCIÓN:40% v 27%P.001. NEUROPATÍA81% v 55%P.001. ANEMIA:84% v 44% P.001. TROMBOCITOPENIA:33% v 6%P.001. TOXICIDAD GRADO 3/4: TROMBOCITOPENIA:5% v 1%P.004. ESTOMATITIS:11% v 2%P.001 NAUSEA Y VÓMITO: 9% v 5%P.030. TRANSFUSIONES:10% v 0% NEUROPATÍA:7% v 1%P.001 AGO STUDY RESULTADOS: AGO STUDY J Clin Oncol 2002;21:34a. CONCLUSIONES: -Esquema de Densidad de dosis vs. Concomitante estándar: -Mejora todos los puntos finales. -Seguro a corto plazo, aunque menos tolerado. -No es mejor en el carcinoma inflamatorio.

49 TAXANOS: SECUENCIAL VS. CONCOMITANTE CONCLUSIONES:CONCLUSIONES: –MEJORES RESULTADOS DE LA QUIMIOTERAPIA SECUENCIAL. DOSIS TOTAL ACUMULADA?. –> En el brazo secuencial. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO? –> en el brazo secuencial.

50 TAXANOS: SEMANAL VS. TRISEMANAL

51 WEEKLY PACLITAXEL IMPROVES PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION IN OPERABLE BREAST CANCER WHEN COMPARED WITH PACLITAXEL ONCE EVERY 3 WEEKS. Marjorie C. Green, et al. J Clin Oncol 2005: 23: N (+) : -150 mg/m2 X 3 sem c/ 4 sem. N(-): - 80 mg sem. 5-Fu: 500 mg/m2 D 1 y 4. ADR: 50 mg /m2 IC 72 horas. CFA: 500 mg/m2 D mg/m2 CARACTERÍSITCAS: - T1-3, N0-1, M0 (Incluye T1N0/T0N1)

52 C/3 SEMANAS (%) SEMANAL (%)TOXICIDAD FIEBRE Y NEUTROPENIA MIALGIAS GRADO GRADO PARESTESIAS175 MG m2150 MG/M280 MG/M2 GRADO GRADO J Clin Oncol 2005: 23: RESULTADOS: PACLITAXEL SEMANAL VS. TRISEMANAL

53 PARÁMETRO C/3 SEMANAS SEMANALP RCG7177NS RCP2434 RCC4743 RPC NO INCLUYE IN SITU %0.02 PARÁMETRO C/3 SEMANAS SEMANALP RE + Y/O RP + RE/RP -RE + Y/O RP + RE/RP - RPC GRADO 5 11 %23 %22 %48 %0.07 J Clin Oncol 2005: 23: CONCLUSIONES: -Aplicación semanal: -Incrementa las RPC -Menos toxicidad. RESULTADOS: PACLITAXEL SEMANAL VS. TRISEMANAL

54 QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE: HER-2

55 GENERALIDADES Sobre-expresión: 15 – 25 % Trastuzumab. –Beneficio: Metastásico. Adyuvante. – Fase III Neoadyuvante: RPC 12 – 45 % The Oncologist 2006;11:574–589

56 SIGNIFICANTLY HIGHER PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION RATE AFTER NEOADJUVANT THERAPY WITH TRASTUZUMAB, PACLITAXEL, AND EPIRUBICIN CHEMOTHERAPY: RESULTS OF A RANDOMIZED TRIAL IN HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2–POSITIVE OPERABLE BREAST CANCER. Aman U. Buzdar, et al. J Clin Oncol 2005N23: CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS: II – IIIA HER -2: FISH/ – 2003 N = 42 TRASTUZUMAB X 24 SEMANA: Impregnación: 4 mg/m2 y luego 2 mg/m2. + PACLITAXEL x 4C FEC x 4C P: 225 mg/m2 IC 24 h., /3 semanas. FEC: 500 mg/m2 d1 y 4, 75 mg/m2, 500mg/m2. PACLITAXEL FEC P: 225 mg/m2 IC 24 h., 4C c/3 semanas. FEC: 500 mg/m2 d1 y 4, 75 mg/m2, 500mg/m2. CIRUGÍACIRUGÍACIRUGÍACIRUGÍA

57 RESULTADOS: BUZDAR PARÁMETROPFEC P---FEC + T P RPC26.3 %65.2 %0.014 RPC – RH %61.5 % RPC – RH - 25 %70 % RCC/RCP47/47 %91/4 % RESIDUAL < 1 cm cm 91 > 3 cm 22 Aman U. Buzdar, et al. J Clin Oncol 2005N23: TOXICIDAD: -NEUTROPENIA G4 (ES): -11 vs. 21pacientes -REDUCCIÓN DE DOSIS: -5 vs CARDIACOS: -ICC: 0 -> 10 % dism. FEVI: -5 vs. 7

58 EstudioNBrazosRCPRCCRCGRpC LYBAERT ET AL. (2006) Planeados= 89 Completados= 51 DX DX-T 42 (82%)6 (12 %)94 %2 (6 %) 7 (54 %) SIKOV ET AL. (2007) HER -2 (-): 37 HER -2 (+): 17 Car/P semanal Car/PT semanal TRIPATHY ET AL. (2007) HER -2 (-): 67 HER -2 (-): 23 DX DX –T 30 (53 %) 8 (38 %) 15 (26 %) 11 (52 %) 45 (79 %) 10 (29 %) 3 (6.0 %) 6 (29.0 %) ABREVIATURAS: Car – Carboplatino D – docetaxel. x – capecitabina. T – trastuzumab P – paclitaxel QUIMIOTEAPIA NEOADYUVANTE: HER -2 The Oncologist 2008;13:1137–1148

59 CONCLUSIONES - TRASTUZUMAB TRASTUZUMAB –Incrementa la RpC. Dudas: –Forma de aplicación: –Impacto en la supervivencia global/Supervivencia libre de progresión. –Estudios con mayor población.

60 LECCIONES EN NEOADYUVANCIA INDEPENDIENTEMENTE ESQUEMA QT INDEPENDIENTEMENTE DE LOS CRITERIOS QUE DEFINAN RPC Elemento Pronóstico Extremadamente Independiente RPC SV ~ 90% a 5 años

61 CONCLUSIONES – QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE QT NEOADYUVANTE = QT ADYUVANTE QT NEOADYUVANTE = QT ADYUVANTE (SG, SLP). (NSABP – B18, Metaanalisis ). ANTRACLINAS + TAXANOS > ANTRACICLINA. ANTRACLINAS + TAXANOS > ANTRACICLINA. (RPC) (NSABP 27, Aberdeen) TAXANO SECUENCIAL > CONCOMITANTE. TAXANO SECUENCIAL > CONCOMITANTE. (RPC) (GEPARDUO/AGO).

62 CONCLUSIONES – QUIMIOTERAPIA NEADYUVANTE TAXANO SEMANAL > TRISEMANAL. (RPC). TAXANO SEMANAL > TRISEMANAL. (RPC). (Green et al.) FACTORES PREDICTORES DE RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA: FACTORES PREDICTORES DE RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA: Receptores hormonales negativos, alto grado, la edad Trastuzumab: Incrementa la RpC

63 PUNTOS POR RESOLVER

64 GEPAR-QUATTRO EPIRRIBICINA/CFA /HERCEPTIN X 4EPIRRIBICINA/CFA /HERCEPTIN X 4 Si existe respuesta A)Docetaxel/Herceptin x 4 B)Docetaxel/Xeloda/Herceptin x 4 (concomitante) C)Docetaxel/Herceptin x 8 (concomitante) Posteriormente cirugía - Herceptin y/ó Tamoxifeno o IA (secuencial) ASCO 2006 / SABCS

65 NEO-ALTTO CA MAMA RESECABLE HER2 + Y T>3CM A)Herceptin 6 semanas B)Lapatinib 6 semanas C)Herceptin/Lapatinib 6 sem Paclitaxel + esquema previo (concomitante) CIRUGIA ---- FEC x 3 Un año con el agente biológico Baselga ASCO 2006 / SABCS

66 PUNTOS POR RESOLVER CISPLATINO EN TRIPLE NEGATIVOS (BRCA1): J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 502). Antiangiogénicos. Taxol vs. Docetaxel: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 542) Medicina personalizada. Taxanos vs. Antraciclinas N-SAS-BC02 trial. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 516)

67 CANCER DE MAMA INFLAMATORIO/LOCALMENTE AVANZADO

68 GENERALIDADES SEER 1992 – 1999: –LMA/CMI: 4.6/1.3 %. –Mayor en países en vías de desarrollo. Asociaciones: –Jóvenes –Alto grado. –Receptores de estrógeno negativos. Riesgo de Muerte: –CMI 2:1 LMA J Clin Onc 2008;26: 786 – 790.

69 CANCER DE MAMA INFLAMATORIO AUTORNESQUEMARGSM (MESES) SLP 5ª. (%) SG 5A. (%) De Boer et al CMIEC + 5-FU Infusión79 % Cristofamili et al CMI28 FEC/16 con T81 %46ND Harris et al CMICAM/CAFRPC 30 % Baldini et al CMIEsquemas Basados en Antraciclinas. ND4 años.2944 Low et al LMA (46 CMI) CAM +/-5-FU +/- Tam. ND3.8 años24 (10ª.)26 (10ª) Cristofanilli et al CMIFAC vs. FAC + T74 vs 82 %32 vs. 54ND Hurley et al Her -2 (-), LMA/CMI Docetaxel/ Carboplatino 91 %ND Evans et al LMA 53 CMI AC vs. AD61 vs. 71 % (p = 0.006) ND Breast Disease 22 (2005,2006) 55–65

70 QUIMIO/RADIOTERAPIA

71 FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS *S.V. a 5 años0-24% Tratamiento Cx. / RT PreopTaxanosQT/RT (INCan) *Hortobagyi Cancer 1988;62: *Bonadonna G. Syrg. Oncol Clin North Ann 1995; 4: *Eltahir A. Am. J. Surg 1998; 175:

72 FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS TRATADOS CON CIRUGÍA 970 pacientes Pacientes con respuesta < a la parcial. Estadios Clínicos: II- 27%, III- 69% IV- 4%RESULTADOS S.V a 5 años56% S.V.L.E. a 5 años41% R. Locales27% Bucholz. Cancer 2001;7:5

73 TRATAMIENTO CON RT Pacientes 38 / 867 Pacientes operables Post RT3284% S.V.a 5 años 46% S.V.L.E. a 5 años32% RpC 5% Falla Local 27% Morbilidad Quirúrgica 53% Huang, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53: FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS TRATADOS RT PREOPERATORIA

74 FALLA A QT NEOADYUVANTE CON ANTRACÍCLICOS TRATAMIENTO CON TAXANO Pacientes 159 ( CVAP 4 c-Taxotere) Respuesta104( RP y RC clínica) R.P.C. CVAP 4c15% Taxotere 4c 31% No respuesta 55 p Taxotere 4c 35 % R.P.C. 1.8% Axila Negativa51 % Ian C. Smith J. Clin. Oncol 10: ,2002.

75 ESTUDIOS REPORTADOS QT /RT CONCOMITANTE OPERABILIDAD AutorAñoPacOperabilidad Picart (*)198859Mastectomía 100% Semiglazov (**) Mastectomía 100% Serin Cirugía Cons. 79% Mastectomía 18% Skinner Mastectomía100% Gaui199725Mastectomía 88% Formenti200344Mastectomía100% INCan Mastectomía 98% * Cancer 1998; 62: ** Ann Oncol 1994; 5:

76 ESTUDIOS REPORTADOS QT /RT CONCOMITANTE ESQUEMAS AutorAñoPacEsquemas Picart198859C/M/5F/V/A + TMX /Rt Semiglazov Th/M/5FU /Rt Serin (*) M/C/5FU /Rt Skinner (**) FU /Rt Gaui P/5FU/Rt Formenti200344Taxol/Rt INCan FU/MmC/Dex/Rt * Pocc ASCO 1997: 16: 190 a **Am J Surg 1997; 174:

77 ESTUDIOS REPORTADOS QT /RT CONCOMITANTE RESPUESTA PATOLÓGICA AutorAñoPacR.P.C. Picart % Semiglazov % Serin % Skinner % Gaui (*) % Formenti (*) % INCan % * Proc ASCO 1997; 16: 170 a **J Clin Oncol 2003; 21(5):

78 QT/RT concomitante con falla previa a QT neoadyuvante con antracíclicos CONCLUSIONES: Régimen con toxicidad manejable. Régimen altamente efectivo en el control local, El impacto en supervivencia global y periodo libre de enfermedad aún por evaluar. Falta de estudios fase III:

79 GRACIAS


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