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INCRETINAS e INHIBIDORES DPP-4 EN DIABETES MELLITUS TIPO 2 Dr. Marco De León Espitia Médico Internista – Intensivista H.U.S. – U.I.S. Departamento de Medicina.

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1 INCRETINAS e INHIBIDORES DPP-4 EN DIABETES MELLITUS TIPO 2 Dr. Marco De León Espitia Médico Internista – Intensivista H.U.S. – U.I.S. Departamento de Medicina Interna U.I.S. – H.U.S. Diciembre 9 de Septiembre 17 de 2010 FHUM Barranquilla

2 METFORMINATIAZOLIDINEDIONAS INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASA SULFONIUREAS ANALOGOS GLP-1 INHIBIDORES DPP-4 CONTROL DE HIPERGLICEMIA

3 Se ha observado que la administración oral de glucosa produce 50 – 70 % mas de secreción de insulina cuando se compara con una dosis equivalente intravenosa. A este fenómeno se le llama EFECTO INCRETINA. Y es causado por dos hormonas: (GIP) poli péptido insulinotropico dependiente de glucosa (GLP-1) péptido similar al glucagon -1 The journal of clinical investigation Vol.46, N° 12, 1967 PERLEY - KIPNIS

4 The journal of clinical investigation Vol.46, N° 12, 1967

5

6 DPP4DPP4DPP4DPP4 Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina GLP-1

7 Copyright ©2007 American Physiological Society Holst, J. J. Physiol. Rev. 87: ; doi: /physrev Cellular actions of GLP-1 that lead to stimulation of insulin secretion GPR119

8 ACCIONES GLP-1 Incrementa la Liberación de Insulina Disminución del Glucagón en células Alfa pancreáticas Aumenta la saciedad en SNC Estimula el crecimiento e incrementa la supervivencia de las células Beta Pancreáticas. Estimula la proliferación y diferenciación de nuevas células Beta.

9 Copyright ©2009 The Endocrine Society GLP-1 actions on peripheral tissue Abu-Hamdah, R. et al. J Clin Endocrinol & Metab 2009;94: A review of published, peer-reviewed medical literature (1987 to September 2008) on the extrapancreatic actions of GLP-1.

10 Dipeptil Peptidasa 4 (DPP-4) Alanina Tirosina Histidina Célula endócrina intestinal a Inhibición

11 DPP-4 Dipeptidyl Peptidasa 4 (CD 26) Es la causante de la rápida degradación de las INCRETINAS. Esta presente en: Riñones - Intestino Hígado - Placenta Útero - Próstata Piel - Endotelio capilar Plasma - Fluidos corporales. La inhibición de la DPP-4 resulta en la prolongación del efecto fisiológico de las incretinas endógenass The American Journal of medicine (2010) 123, S28-S37

12 LaboratorioMoleculaSituación MSDSitagliptina2007 NovartisVildagliptina2008 BMS/AstraZSaxagliptina2009 (USA) TakedaAlogliptinaPendiente FDA Boehringer-ILinagliptinaFaseIII GlenmarkMelogliptinaFaseII PhenomixDutogliptinaFaseIII INHIBIDORES DE LA DPP-4

13 SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA ALOGLIPTINA

14 SITAGLIPTINA Una dosis de 50 – 200 mg produce más de 80 % de reducción de la actividad de la DPP-4, incrementando 2 á 3 veces los niveles de GLP – 1. Excreción urinaria 80 – 90 % Descenso de la HbA1c entre 0.3 – 0.9 % En mono terapia. Y de 0.9 – 1.3 En combinación con otros antidiabéticos orales VILDAGLIPTINA

15 Javaid H., Fonseca V., Cardiol Clin 26 (2008)

16 Diabetes, Obesity and Metabolism 12; , 2010 Tamizados: n= 2068 Excluidos n = 1018 Aleatorizados n = 1050 Sitagliptina 100 mg q.d. N = 528 Metformina mg b.i.d n = meses

17 Diabetes, Obesity and Metabolism 12; , 2010

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19 Diabetes Care, Vol. 30, N° 8, August semanas N = 1091 (P) = 165(S 50 mg + M 2000 mg) = 178 (S 100 mg) = 175 (M 2000 mg) = 177(M 1000 mg) = 178 (S 50 mg + M 1000 mg) = 183

20 Diabetes Care, Vol. 30, N° 8, August 2007 Sitagliptina 50 mg + Metformina 1000 mg b. i. d. Sitagliptina 50 mg + Metformina 500 mg b. i. d.Metformina 1000 mg b. i. d. Metformina 500 mg b. i. d. Sitagliptina 100 mg q. d. Placebo

21 Diabetes Care, Vol. 30, N° 8, August 2007 Sitagliptina 50 mg + Metformina 1000 mg b. i. d. Sitagliptina 50 mg + Metformina 500 mg b. i. d.Metformina 1000 mg b. i. d. Metformina 500 mg b. i. d. Sitagliptina 100 mg q. d. Placebo

22 Diabetes Obesity and Metabolism 12; 167 – 177, 2010 Sitagliptina 100 mg día q. d. Más insulina N = 322 Placebo Más insulina N = semanas – Multicentrico – Doble ciego – Randomizado – 100 centros clínicos

23 Diabetes Obesity and Metabolism 12; 167 – 177, 2010

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25 Diabetes research and clinical practice 76 (2007) 132 – semanas – doble ciego – Aleatorizado – Multicentrico – Controlado N = 354 Vildagliptina 50 mg día N = 88 Vildagliptina 50 mg b. i. d. N = 83 Vildagliptina 100 mg día N = 91 Placebo N = 92

26 Diabetes research and clinical practice 76 (2007) 132 – 138.

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28 Diabetes care 30: 8090 – 895, 2007 Doble ciego – Aleatorio - Multicentrico 24 semanas Vildagliptina 50 mg Metformina 1500 mg N = 177 Vildagliptina 100 mg dia Metformina 1500 mg dia N = 185 Pacebo Metformina 1500 mg dia N = 182

29 Diabetes care 30: 8090 – 895, 2007 PlaceboVildaglip. 50 mg díaVildaglip. 100 mg día

30 Diabetes care 30: 8090 – 895, 2007 PlaceboVildaglip. 50 mg díaVildaglip. 100 mg día

31 Diabetología (2007) 50: semanas – Controlado – Randomizado – Doble ciego Grupo control con placebo – 50 mg cada 12 horas Vildaglitina + insulina N = 144 Placebo + insulina N = 152

32 Diabetología (2007) 50: INSULINA INSULINA + VILDAGLIPTINA

33 Journal compilation – Diabetes medicine 2010 – 27; VS.

34 Journal compilation – Diabetes medicine 2010 – 27; VS.

35 Journal compilation – Diabetes medicine 2010 – 27; VS.

36 SITAGLIPTINA0.6 – 0.8Cefalea, Hipoglucemia, Nasofaringitis, Infecciones V.A. Sup. Ajustar dosis en I. Renal, anafilaxis, angioedema, stevens-johnson. VILDAGLIPTINA0.5 – 1.0Sudoración, hipoglucemia, nauseas. No recomendada en I. Renal SAXAGLIPTINA0.7 – 0.9Artralgia, tos, cefalea, nasofaringitis, infección urinaria, infección respiratoria alta. Ajuste de dosis a 2.5 mg día en ERC severa ALOGLIPTINA0.6Cefalea, infección, prurito. No presentan influencia sobre el peso corporal. EFECTOS SECUNDARIOS inh. DPP-4 J. Am. Pharm. Assoc. 2009: 49 (suppl 1) : S16 – S29.

37 BMJ 2010; 341: c3337 Manejo convencional (n= 48) Manejo convencional + Intervención dietaría (n=45) Total participantes n= 104

38 BMJ 2010; 341: c3337

39 DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Vol. 12, N° 7, 2010 N = 405 < 75 años No controlado Intervención en estilos de vida 12 semanas TT0. Oral sin insulina

40 DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Vol. 12, N° 7, 2010

41 The American Journal of Medicine (2010) 123, S28 – S37 COMPARACION ENTRE ANALOGOS DE INCRETINAS (Exenetide) vs. INHIBIDORES DPP-4 (Sitagliptina)

42 The American Journal of Medicine (2010) 123, S28 – S37

43 DPP-4 1 CONCLUSIONES La evidencia actual señala el uso de Los inhibidores DPP-4 en combinación Con otros hipoglucemiantes orales o insulina Para obtener su mayor beneficio.

44 DPP-4 2 CONCLUSIONES La mas importante y eficaz estrategia de lucha Contra las enfermedades metabólicas y sus Riesgos implícitos, sigue siendo el ESTILO DE VIDA SALUDABLE (alimentación, actividad física, IMC)

45 DPP-4 3 CONCLUSIONES HACEN FALTA ESTUDIOS INDEPENDIENTES QUE MUESTREN A LARGO PLAZO EL VERDADERO IMPACTO DE LOS INHIBIDORES DPP-4 y LOS ANALOGOS DE INCRETINAS EN LA SOBREVIDA DE LOS PACIENTES DIABETICOS y SUS COMPLICACIONES CRONICAS

46 DPP-4 4 CONCLUSIONES Tanto el medico general como el especialista Tienen el deber ético y académico de evaluar En detalle, con asertividad, Sensatez, prudencia y juicio Clínico responsable los tan de moda: ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD, antes de ofrecer novedosas alternativas terapéuticas a sus pacientes.

47 DPP-4 5 CONCLUSIONES EN LA AMPLIA GAMA DE OPCIONES TERAPEUTICAS QUE OFRECE ACTUALMENTE EL MERCADO FARMACOLOGICO PARA LA DIABETES MELLITUS, EL MEDICO DEBE INDIVIDUALIZAR LA ESCOGENCIA BASADO EN CONSIDERACIONES ESTRICTAMENTE FISIOLOGICAS QUE DERIBEN DEL CONOCIMIENTO AMPLIO y SUFICIENTE DE LAS MOLECULAS A USAR.

48 Si la falsedad, como la verdad, tuviese un solo rostro, estaríamos mejor, ya que podríamos considerar cierto lo opuesto de lo que dijo el mentiroso. Pero lo contrario a la verdad tiene mil formas y un campo ilimitado. Montaigne


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