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13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus. Morelia, Marzo 2014 Dr. José Roberto Gómez Cruz Metformina ¿Qué hemos aprendido en los últimos 50 años? Metformina.

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1 13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus. Morelia, Marzo 2014 Dr. José Roberto Gómez Cruz Metformina ¿Qué hemos aprendido en los últimos 50 años? Metformina ¿Qué hemos aprendido en los últimos 50 años?

2 Historia del desarrollo de Metformina 1922 1927 1959 1960-1970 1978 1980 1995 1998 2000 2007 2008… 1ª sintesis Metformina Werner y Bell Dublin Descubrimiento de metformina Como agente antidiabético Jean Sterne, Paris, Francia Lanzamiento Glucophage En Francia Uso de fenformina En USA y Europa Se retira Fenformin por alto riesgo de acidosis láctica, metformina en USA Se incorpora uso de biguanidas En Europa, Latinoamerica y Canada Se incorpora su uso en USA UKPDS Efectos antiaterogénicos 1ª línea de terapia Terapia de Combinación

3 Metformina, mecanismo de acción Activación AMP cinasa Activación AMP cinasa Reduce la gluconeogénesis lipogénesis Reduce la gluconeogénesis lipogénesis Activa la ON sintetasa Inhibe Neoplasia Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

4 MTF, mecanismo de acción Metformina OCT1 NADH ATP AMP AMPc Adenilato ciclasa PKA AMPK Expresión de genes lipogénicos Expresión de genes gluconeogénicos Otros blancos Síntesis de lípidos y colesterol Glucosa Glucosa 6 P Fructosa 6 P Fructosa 1,6 BP Fosfoenólpiruvato Oxaloacetato Piruvato Glut2 Glucagón Receptor Glucagón Diabetologia. 2013; 56:1898-906

5 Years from randomisation 10 9 8 7 6 36912150 0 Conventional Glibenclamide Insulin Chlorpropamide Metformin UKPDS 34. Lancet 1998 352: 854-65 UKPDS Descenso de HbA1c

6 UKPDS Desenlaces clínicos UKPDS 34. Lancet 1998 352: 854-65 Metformina (n= 342) Cambio en el riesgo P Mortalidad general 36%0.011 Muertes relacionadas a DM 42%0.017 Cualquier desenlace relacionado con diabetes 32%0.0023 Infarto al miocardio 39%0.01 AVC 41 %0.13

7 Mortalidad asociada a la monoterapia con sulfonilurea comparado con metformina Estudio retrospectivo. Clinical Practice Research Datalink (CPRD). 10% de pacientes del UK Pacientes: Diabéticos tipo 2, que iniciaron tratamiento del 2000 al 2012 Desenlace: Mortalidad. Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566

8 SU vs MFT mortalidad CohortePacientesEventosTasa de eventos RR (IC 95%) SU15,6872,17213.83.32 MFT76,8113,2094.1 (3.15-3.49 ) SU8,8361,12112.61.52 MFT8,8367398.36 (1.39-1.66 ) Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566 Seguimiento de 2.9 años

9 MFT vs SU mortalidad CohortePacientesEventosTasa de eventos RR (IC 95%) MFT76,8113,2094.10.30 SU15,6872,17213.8(0.29-0.32) MFT8,8367398.360.66 SU8,8361,12112.6(0.6-0.72) NNT: 23 Modificado de Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566

10 Metformina, mecanismo de acción, Activación de óxido nítrico Activación de AMP cinasa Disminuye la degradación del AMP Aumenta la relación AMp/ATP Reduce la gluconeogénesis Activa la ON sintetasa Neoplasia Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

11 Mamputu JC et al. Br J Diabetes Vasc Dis, Julio/Agosto 2003;3:302-310 Bruun JM et al. J Clin Endocrinol Metab, Abril 2005;90:2282-2289 MTF y endotelio Inhibe la adhesión de monocitos Inhibe la adhesión de monocitos a las células endoteliales Disminuye la adhesión, activación y agregación plaquetaria Gargiulo P et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2002;18:156-159 Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med, Julio 2002;137:25-33 Caballero AE et al. J Clin Endocrinol Metab, Agosto 2004;89:3943-3948 De Jager J et al. J Intern Med, Enero 2005;257:100-109 Formoso G et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2008;24:231-237 Activa la ON sintetasa favorece la vasodilatación

12 Limita el tamaño del infarto Reduce la expresión de colágena, previene la fibrosis cardiaca. Previene el daño por reperfusión MTF y Corazón Preserva la viabilidad del miocito y posiblemente prevenga el remodelamiento y la falla cardiaca Curr Cardiol Rep 2013; 15: 327

13 MTF MTF y Corazón SICA e IAM Enfermedad Coronaria Estable Insuficiencia cardiaca Diabetes Metab 2013; 39: 179-190

14 MTF en DM y SICA o IAM Estudios observacionales Diabetes Metab 2013; 39: 179-190 AutorDiseñoComparadorHRIC 95% Inzucchi. 2005Cohorte retrospectiva. Cualquier agente 0.920.81-1.06 Jorgensen. 2010 Cohorte retrospectiva Danés Cualquier SU0.800.71-0.88 Jorgensen. 2011 Base de datos Nacional Danés Glibenclamida0.400.18-0.90 Mellbin. 2011Análisis post hoc DIGAMI 2 Cualquier agente 0.650.47-0.90

15 MTF en DM y enfermedad coronaria estable Estudios observacionales Mortalidad en pacientes con DMT2 e IAM en tx con MTF Diabetes Metab 2013; 39: 179-190 Autor, año (seguimiento) DiseñoComparadorHRIC 95% Fisman. 1999 (5 años)Israel (n:2395) alimentación1.421.10-1.85 Schramm. 2011 (9 años) Base de datos Nacional, Danés. (n:9607) Glimepirida0.770.64-0.93 Pantalone. 2012 Cohorte retrospectiva EUA, (n: 2721) Glibenclamida, glipizida 0.72 0.71 0.54-0.93 0.53-0.93

16 MTF en DM e insuficiencia cardiaca Circ Heart Fail 2013; 6: 395-402 Objetivo: Evaluar la morbilidad y la mortalidad del empleo de MTF en pacientes diabéticos con falla cardiaca (FC). Desenlaces: Mortalidad general, hospitalización y morbilidad y mortalidad asociada a FC. – Análisis en pacientes con Insuficiencia renal y FC. Estrategia de búsqueda. De 1966- 04,2012. Health Star, EMBASE, AMED, CINAHL, IPA, Medline, Web of Science y Cochrane Central Registry of Controlled trialls.

17 MTF en DM e insuficiencia cardiaca Resultados: – De 12,994 referencias se incluyeron: 9 estudios observacionales. 34,504 pacientes, 19 % (6,624) recibieron MTF. Circ Heart Fail 2013; 6: 395-402

18 MTF en DM e insuficiencia cardiaca Resultados MFTComparadorRRIC (95%) Mortalidad23% (1497/6624) 37% (10221/27880) 0.690.61-0.79 Riesgo ajustadoIC 95% Hospitalización 3 estudios 0.930.89-0.98 Hospitalización por FC 2 estudios 0.920.86-0.98 En pacientes con IRC y FC MTF no se asoció con incremento de la mortalidad Circ Heart Fail 2013; 6: 395-402

19 Metformina, mecanismo de acción, Activación de óxido nítrico Activación de AMP cinasa Disminuye la degradación del AMP Aumenta la relación AMp/ATP Reduce la gluconeogénesis Activa la ON sintetasa Neoplasia Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

20 Metformina, mecanismo de acción, Neoplasia Activación de AMPK Activa el complejo TSC1/TSC2 (Actividad GTPasa) Activa el complejo TSC1/TSC2 (Actividad GTPasa) Inactiva GTP-Rheb Inactiva GTP-Rheb Inhibe el crecimiento celular Inhibe el crecimiento celular Inactiva TORC1 Inactiva TORC1 Favorece autofagocitosis Inhibe Angiogénesis Inhibe Angiogénesis Detiene el ciclo celular dependiente de energía Detiene el ciclo celular dependiente de energía Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50

21 MTF y riesgo de cáncer. Metaaálisis Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218 Incluyeron estudios analíticos. Bases de datos de estudios experimentales Desenlace incidencia o mortalidad por cáncer Incluyeron estudios analíticos. Bases de datos de estudios experimentales Desenlace incidencia o mortalidad por cáncer

22 MTF y riesgo de cáncer. Metaaálisis Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218

23 MTF y riesgo de cáncer hepático. Metaaálisis Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218

24 MTF y riesgo de cáncer pancreático. Metaaálisis Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218

25 Seguimiento 9.6 años;edad 68 años;A1c 7.5 Indice de mortalidad estandarizado(SMR) fué 1.47 (95% CI 1.22–1.76). Metformina vs Pts que no tomaban metformina el HR para cáncer fué de 0.43 (IC 95% (0.23-0.80). Landman et al, Diabetes Care 33:322–326, 2010 Mortalidad por cáncer

26 MTF, mecanismo de acción Metformina OCT1 NADH ATP AMP AMPc Adenilato ciclasa PKA AMPK Expresión de genes lipogénicos Expresión de genes gluconeogénicos Otros blancos Síntesis de lípidos y colesterol Glucosa Glucosa 6 P Fructosa 6 P Fructosa 1,6 BP Fosfoenólpiruvato Oxaloacetato Piruvato Glut2 Glucagón Receptor Glucagón Diabetologia. 2013; 56:1898-906

27 MFT y acidosis láctica

28 Objetivo: Objetivo: Evaluar la incidencia de acidosis láctica fatal y no fatal, MTF vs otros. Evaluar los niveles de A. Láctico MTF vs otros. Estrategias de búsqueda: Estrategias de búsqueda: The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, OLD MEDICINE y REACTIONS, (1966-08,2005) Selección de artículos: Selección de artículos: Ensayos prospectivos y cohortes prospectivas con diabéticos tipo 2, de mas de un mes de duración

29 MFT y acidosis láctica MTF: Metformina

30 MTF e insuficiencia renal Resultados de estudios observacionales Diabetes Metab 2013; 39: 179-190 AutorTFGMTF vs comparadosHRIC 95% Roussel 2010 >60 44442 vs 6326 0.890.71-1.11 30-60 1572 vs 3388 0.640.48-0.86 Ekstrom 2012 >60 28,015 vs 31,614 0.870.81-0.94 45-60 4079 vs 6176 0.870.77-0.99 30-45 715 vs 2152 1.020.84-1.24 Mortalidad en pacientes que recibieron metformina comparada con otros antidiabéticos TGF: Tasa de filtrado glomerular mL/min/1.73m2

31 MTF e insuficiencia renal Recomendaciones propuestas para el uso de MTF Filtración Glomerular (mL/min por 1.73m2) Recomendación > 60 Sin contraindicación Monitorear función renal anualmente 60-45 Continuar su uso Monitorear función renal cada 3-4 meses 45-30 Usar con precaución Y el 50% de la dosis máxima Monitorear función renal cada 3 meses < 30 Suspender el uso de MTF Diabetes Care 2011; 34: 1431-37

32 MTF y daño hepático Estudio observacional, del 100 diabéticos con cirrosis por hepatitis C, 5.7 años de seguimiento J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2398 Riesgo Ca Hepatocelular HR: 0.19 IC 95%: 0.04-0.79 Riesgo Ca Hepatocelular HR: 0.19 IC 95%: 0.04-0.79 Riesgo de muerte o trasplante HR: 0.22 IC 95%: 0.05-0.99 Riesgo de muerte o trasplante HR: 0.22 IC 95%: 0.05-0.99

33 MTF e Hígado graso no alcohólico Metformina puede ser utilizada No incrementa el riesgo de acidosis láctica No mejora el contenido graso del hígado Metformina puede ser utilizada No incrementa el riesgo de acidosis láctica No mejora el contenido graso del hígado Am J Gastroenterol 2005; 100: 1082 Diabetes 2004; 53: 2169 Diabetologia 2012; 55:885 Gastroenterology 2012; 142: 1592

34 MTF y falla hepática Debido a la falta de estudios que documenten su seguridad. La falla hepática es una contraindicación Debido a la falta de estudios que documenten su seguridad. La falla hepática es una contraindicación Diabetes Metab 2013; 39: 179

35 MTF en no diabéticos The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 7 November 2013doi:10.1016/S2213-8587(13)70152-9

36 MTF en no diabéticos Un ensayo clínico controlado, doble ciego realizado en Glasgow Clinical Research Facility (Glasgow, UK) Pacientes: Sujetos con enfermedad coronaria, obesidad central, SIN DIABETES. Intervención: MTF 850 mg dos veces al día o placebo. Desenlaces: a 18 meses, grosor de la intima media carotidea (IntMedCa), escala de la placa carotidea (EPC), niveles de glucosa, Hba1c, HOMA, lípidos y marcadores de inflamación. Resultados: Sin diferencias en IntMedCa,EPC, lípidos y marcadores de inflamación. Menor nivel de glucosa HbA1c y HOMA. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 7 November 2013doi:10.1016/S2213-8587(13)70152-9

37 Colofón La Metformina – Medicamento extraordinario – Disminuye las complicaciones crónicas – Tiene protección cardiovascular – Muy bajo riesgo de acidosis láctica La Metformina – Medicamento extraordinario – Disminuye las complicaciones crónicas – Tiene protección cardiovascular – Muy bajo riesgo de acidosis láctica Estudios sugieren – Disminuir riesgo de neoplasia y mejorar el pronóstico – Potencial uso en pacientes con insuficiencia cardiaca cardiopatía isquemica. – Seguridad de empleo en pacientes con filtrado glomerular > 30 ml/min 1.73m2 Estudios sugieren – Disminuir riesgo de neoplasia y mejorar el pronóstico – Potencial uso en pacientes con insuficiencia cardiaca cardiopatía isquemica. – Seguridad de empleo en pacientes con filtrado glomerular > 30 ml/min 1.73m2 Que bueno que se descubrieron hace mas de 50 años

38 Gracias. robertiroid@yahoo.com


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