Tratamiento Actual de la Osteoporosis

Presentación del tema: "Tratamiento Actual de la Osteoporosis"— Transcripción de la presentación:

1 Tratamiento Actual de la Osteoporosis

2 Expectativas de un Medicamento para el Tratamiento de la Osteoporosis
Consistencia en puntos finales de eficacia Aumento de la DMO en todos los sitios Reducción de fractura consistente Fracturas vertebrales (morfométricas y clínicas) Fracturas no-vertebrales Fracturas de cadera Resultados reproducibles y consistentes en Subgrupos Múltiples estudios Diferentes poblaciones Eficacia y seguridad establecida a largo plazo

3 Jerarquía de la Evidencia
Meta-análisis de ECCs Revisión sistemática de ECCs ECC Individual Estudios Observacionales resultados en pacientes Investigación Básica laboratorio, animales, fisiología Experiencia clínica observación clínica no sistemática

4 Revisión Basada en Evidencia de los Estudios de Osteoporosis
TRH MSREs / Raloxifeno Bisfofonatos Alendronato Risedronato

5 Terapia de Reemplazo Hormonal

6 Efecto de TRH en DMO Estudio de Estrógenos/Progestágenos en Mujeres Posmenopáusicas (PEPI)
Columna Cadera –6 –4 –2 2 4 6 –6 –4 –2 2 4 6 Porcentaje de Cambio Respecto al Inicio Placebo EEC solo EEC-MPA (cic) Placebo EEC solo EEC-MPA (cic) EEC-MPA (con) EEC-MP (cic) EEC-MPA (con) EEC-MP (cic) Basal m m Basal m m P.E.P.I. 2,763 mujeres posmenopáusicas Edad media = 56 Fracturas prevalentes al inicio= 0 Abandonos = 22% - 44% Punto Final Primario = DMO en Cadera y Columna Estudio PEPI . JAMA, 1996;276:1389–96

7 Efecto de TRH en Fracturas Vertebrales
Fractura Vertebral No efecto en fracturas en el estudio PEPI La mayoría de los datos de fracturas vertebrales son de estudios epidemiológicos Evidencia limitada en estudios prospectivos que sustentan reducción de fractura vertebral con TRH NIH-patrocinará Women’s Health Initiative (WHI) que estudiará la eficacia en fracturas en un estudio prospectivo de 8–12 años 40 Reducción de riesgo 42% p=0.17 12/34 35 30 25 7/34 % con Nuevas Fracturas Vertebrales 20 15 10 5 * El análisis uilizando en número de fracturas, se Observa reducción de riesgo de 61% p=0.04) Lufkin et al, Ann Intern Med., 1992;117:1-9

8 4 Años con TRH No Tienen Efecto en el Riesgo de Fracturas No-vertebrales
Tipo E + P Placebo RH p Cadera Otra Cualquiera No efecto en disminución de estatura Hulley et al. HERS Study. JAMA. 1998; 280(7); August 19, 1998.

9 Grupo de Investigadores del WHI JAMA 2002; 288: 321-333
Riesgos y Beneficios de Estrógenos más Progestágenos en Mujeres Posmenopáusicas Sanas: Resultados Principales del Estudio Controlado WHI (Women’s Health Initiative) Grupo de Investigadores del WHI JAMA 2002; 288:

10 Women’s Health Initiative (WHI): Revisión
Investigación clínica grande y compleja de varias estrategias de prevención de cáncer, enfermedad cardiovascular y fracturas osteoporóticas El estudio WHI se inició en 1992, planeando su terminación en 2007 Se incluyeron mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años en un estudio clínico controlado (N64,500) o en uno observacional (N100,000) Women’s Health Initiative (WHI): Overview The Women’s Health Initiative (WHI) is a large and complex clinical investigation of a variety of prevention strategies for some of the most common causes of morbidity and mortality among postmenopausal women, including cancer, cardiovascular disease, and osteoporotic fractures. The WHI was initiated in 1992, with a planned completion date of Postmenopausal women aged 50 to 79 were enrolled into either a clinical trial (N64,500) or an observational study (N100,000). The clinical trial is a randomized, controlled, comparative trial, which includes three overlapping components: sustained low-fat eating pattern vs self-selected dietary behavior (N48,000); HRT (conjugated equine estrogen mg/day plus medroxyprogesterone acetate 2.5 mg/day [CEE+MPA]) or ERT (CEE mg/day alone) vs placebo; and calcium plus vitamin D (CaD) vs placebo. Women were screened for possible randomization into the CaD component at the 1-year anniversary of randomization.1 The overall benefit-vs-risk assessment is a central focus in each of the three clinical trial components. Evaluations of risk will include risk of coronary heart disease and other cardiovascular diseases; risk of hip and other fractures; and risk of breast and colorectal cancer.1 Reference: 1. The Women’s Health Initiative Study Group. Design of the Women’s Health Initiative clinical trial and observational study. Controlled Clinical Trials. 1998;19:61–109. Grupo de Estudio WHI. 1998;19:61–109.

11 Women’s Health Initiative (WHI): Revisión
Estudio clínico controlado, comparativo, con asignación al azar que incluye tres componentes Dieta baja en grasas vs dieta libre TRH o TRE vs placebo Calcio + vitamina D (CaD) vs placebo El punto central de los tres componente clínicos es el Beneficio General versus Riesgos Evaluaciones: riesgo de enfermedad coronaria y otras enfermedades cardiovasculares; riesgo de fracturas de cadera y otras, y riesgo de cáncer de mama y colo-rectal Women’s Health Initiative (WHI): Overview The Women’s Health Initiative (WHI) is a large and complex clinical investigation of a variety of prevention strategies for some of the most common causes of morbidity and mortality among postmenopausal women, including cancer, cardiovascular disease, and osteoporotic fractures. The WHI was initiated in 1992, with a planned completion date of Postmenopausal women aged 50 to 79 were enrolled into either a clinical trial (N64,500) or an observational study (N100,000). The clinical trial is a randomized, controlled, comparative trial, which includes three overlapping components: sustained low-fat eating pattern vs self-selected dietary behavior (N48,000); HRT (conjugated equine estrogen mg/day plus medroxyprogesterone acetate 2.5 mg/day [CEE+MPA]) or ERT (CEE mg/day alone) vs placebo; and calcium plus vitamin D (CaD) vs placebo. Women were screened for possible randomization into the CaD component at the 1-year anniversary of randomization.1 The overall benefit-vs-risk assessment is a central focus in each of the three clinical trial components. Evaluations of risk will include risk of coronary heart disease and other cardiovascular diseases; risk of hip and other fractures; and risk of breast and colorectal cancer.1 Reference: 1. The Women’s Health Initiative Study Group. Design of the Women’s Health Initiative clinical trial and observational study. Controlled Clinical Trials. 1998;19:61–109.

12 Componente TRH de WHI - Estudio Controlado de Prevención Primaria: Diseño
Estudio controlado con asignación al azar de prevención primaria (duración planeada, 8.5 años) 16,608 mujeres posmenopáusicas de 50–79 (media, 63.3) con útero intacto Recibieron estrógenos conjugados (EEC), mg/día, más acetato de medroxiprogesterona (MPA), 2.5 mg/dia (n=8,506) o placebo (n=8,102) HRT Component of the WHI: A Randomized, Controlled Primary Prevention Trial The HRT component of the WHI was terminated early due to health risks that exceeded the health benefits over an average follow-up of 5.2 years. The ERT component of the WHI is being continued, and the planned end of this trial is March 2005 (average follow-up, 8.5 years). The ERT component is being conducted in women who have had a hysterectomy.1 The HRT component of the WHI was designed as a randomized, controlled primary prevention trial with a planned duration of 8.5 years. This component included 16,608 postmenopausal women aged 50–79 (mean age, 63.3) with an intact uterus at baseline. There were 8,506 women who received conjugated equine estrogens (CEE), mg/day, plus medroxyprogesterone acetate (MPA), 2.5 mg/day, and 8,102 women received a placebo control.1 The primary outcome was coronary heart disease (CHD), which included nonfatal myocardial infarction and CHD death. Invasive breast cancer was the primary adverse outcome. A global index was defined as the earliest occurrence of CHD, invasive breast cancer, stroke, pulmonary embolism, endometrial cancer, colorectal cancer, hip fracture, or death due to other causes. Compared with total mortality, which may be too insensitive, this index assigns additional weight to the seven listed diseases.1 On May 31, 2002, after a mean of 5.2 years of follow-up, the data and safety monitoring board recommended stopping the trial of estrogen plus progestin vs placebo because the test statistic for invasive breast cancer exceeded the stopping boundary for this adverse effect and the global index statistic supported risks exceeding benefits.1 Reference: 1. The Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–333. Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

13 Componente TRH de WHI: Estudio Controlado de Prevención Primaria
Punto final primario: enfermedad coronaria (infarto de miocardio no fatal y muerte), con cáncer invasivo de mama como el evento adverso primario El índice global sumó riesgos-vs-beneficios incluyendo los dos resultados primarios más EVC, embolia pulmonar, cáncer de endometrio, cáncer colo-rectal, fractura de cadera y muerte por otras causas HRT Component of the WHI: A Randomized, Controlled Primary Prevention Trial The HRT component of the WHI was terminated early due to health risks that exceeded the health benefits over an average follow-up of 5.2 years. The ERT component of the WHI is being continued, and the planned end of this trial is March 2005 (average follow-up, 8.5 years). The ERT component is being conducted in women who have had a hysterectomy.1 The HRT component of the WHI was designed as a randomized, controlled primary prevention trial with a planned duration of 8.5 years. This component included 16,608 postmenopausal women aged 50–79 (mean age, 63.3) with an intact uterus at baseline. There were 8,506 women who received conjugated equine estrogens (CEE), mg/day, plus medroxyprogesterone acetate (MPA), 2.5 mg/day, and 8,102 women received a placebo control.1 The primary outcome was coronary heart disease (CHD), which included nonfatal myocardial infarction and CHD death. Invasive breast cancer was the primary adverse outcome. A global index was defined as the earliest occurrence of CHD, invasive breast cancer, stroke, pulmonary embolism, endometrial cancer, colorectal cancer, hip fracture, or death due to other causes. Compared with total mortality, which may be too insensitive, this index assigns additional weight to the seven listed diseases.1 On May 31, 2002, after a mean of 5.2 years of follow-up, the data and safety monitoring board recommended stopping the trial of estrogen plus progestin vs placebo because the test statistic for invasive breast cancer exceeded the stopping boundary for this adverse effect and the global index statistic supported risks exceeding benefits.1 Reference: 1. The Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–333. Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

14 TRH: Resultados en Enfermedad Cardiovascular
Resultados Cardiovasculares vs Placebo a los 5.2 años Aumento de Riesgo (ajustado ± IC 95%) Riesgo de Daño HRT: Cardiovascular Disease Results This chart graphs the hazard ratio for the cardiovascular disease outcomes relative to placebo control at 5.2 years. The error bars represent the “adjusted” 95% confidence intervals (CI). Two forms of CIs were calculated: nominal and adjusted. Nominal 95% CIs describe the variability in the estimates that would arise from a simple trial for a single outcome. Nominal CIs are traditional, but do not account for the multiple statistical testing issues that occurred in the trial. A Bonferroni correction for seven outcomes was applied to all clinical outcomes other than CHD and breast cancer (the primary outcomes), and the global index. The adjusted CIs represent a conservative assessment of the evidence. Hazard ratios for cardiovascular disease outcomes were: CHD, 1.29 (nominal CI, 1.02–1.63; adjusted CI, 0.85–1.97); CABG/PTCA, 1.04 (nominal CI, 0.84–1.28; adjusted CI, 0.71–1.51); stroke, 1.41 (nominal CI, 1.07–1.85; adjusted CI, 0.86–2.31); venous thromboembolic disease (VTE), 2.11 (nominal CI, 1.58–2.82; adjusted CI, 1.26–3.55); and total cardiovascular disease, 1.22 (nominal CI, 1.09–1.36; adjusted CI, 1.00–1.49). Summary: CHD events increased by 29%, reaching nominal statistical significance CABG/PTCA rates were not affected Stroke rates increased by 41%, reaching nominal statistical significance VTE rates more than doubled, reaching nominal statistical significance Total cardiovascular disease increased by 22%, reaching nominal statistical significance Reference: 1. The Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–333. Enf Coronaria Total E.Cardiovascular Puente/ Angioplastía Infarto Cerebral Trombosis Venosa Disminución de Riesgo Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

15 TRH: Resultados en Cáncer
Resultados en Cáncer vs Placebo Años Aumento de Riesgo (ajustado ± IC 95%) Riesgo de Daño HRT: Cancer Results This chart graphs the hazard ratio for the cancer outcomes relative to placebo control at 5.2 years. The error bars represent the “adjusted” 95% confidence intervals (CI). Hazard ratios for cancer outcomes were: invasive breast, 1.26 (nominal CI, 1.00–1.59; adjusted CI, 0.83–1.92); endometrial, 0.83 (nominal CI, 0.47–1.47; adjusted CI, 0.29–2.32); colorectal, 0.63 (nominal CI, 0.43–0.92; adjusted CI, 0.32–1.24); and total cancer, 1.03 (nominal CI, 0.90–1.17; adjusted CI, 0.86–1.22). Summary: Invasive breast cancer rates increased by 26%, reaching nominal statistical significance Colorectal cancer rates decreased by 37%, reaching nominal statistical significance Endometrial cancer rate was not affected Reference: 1. The Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–333. Disminución de Riesgo Invasivo de Mama Endometrial Colorectal Total Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

16 TRH: Estudio WHI Resultados en Fracturas
Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

17 WHI: Subanálisis de los Resultados en Fracturas
No se incluyeron mujeres con DMO baja o con fractura previa (89% normales o con osteopenia) Aproximadamente 1000 mujeres tenían DMO basal y cada tres años Tasa de abandono % Cambiadas a TRH durante el estudio 10% La tasa de fractura se redujo significativamente si el IMC era bajo (< 25) Esto fue independiente de Fractura previa Uso previo de TRH Osteoporosis previa ASBMR 2002

18 Componente TRH de WHI: Resumen de Resultados a los 5.2 años
En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, la TRH se asocia con : 15% de aumento en el índice global (los riesgos exceden a los beneficios)* 29% aumento en eventos Coronarios* 22% aumento en el total de enfermedades cardiovasculares* 26% aumento en cáncer de mama invasivo* 41% aumento en infartos cerebrales* 111% aumento en Trombosis Venosa* HRT Component of the WHI: Summary of Results at 5.2 Years (Early Termination) In postmenopausal women with an intact uterus, HRT was associated with1: 15% increase in global index (health risks exceeded health benefits) 29% increase in CHD events 41% increase in stroke 111% increase in VTE disease 22% increase in total cardiovascular disease 26% increase in invasive breast cancer 37% decrease in colorectal cancer 34% decrease in hip and clinical vertebral fractures The percent increases or decreases listed reached nominal significance. Reference: 1. The Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–333. * Significancia estadística de 0.05 Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

19 TRH: Estudio WHI Resumen
El estudio fue suspendido debido a que los riesgos para la salud excedieron a los beneficios Therefore, in summary, raloxifene has been shown to be effective at reducing the incidence of new vertebral fractures in post-menopausal women but had no effect, in the same osteoporotic population, on reducing hip and other non-vertebral fracture incidence. The reason for this lack of effect is not known, but could relate to differential effects on trabecular vs cortical bone or other factors. Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

20 En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, la TRH se asocia con :
Componente TRH de WHI: Resumen de Resultados a los 5.2 años (Suspensión Temprana) En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, la TRH se asocia con : Disminución de 37% en cáncer colo-rectal* Disminución de 34% en fracturas de cadera y fracturas vertebrales clínicas* HRT Component of the WHI: Summary of Results at 5.2 Years (Early Termination) In postmenopausal women with an intact uterus, HRT was associated with1: 15% increase in global index (health risks exceeded health benefits) 29% increase in CHD events 41% increase in stroke 111% increase in VTE disease 22% increase in total cardiovascular disease 26% increase in invasive breast cancer 37% decrease in colorectal cancer 34% decrease in hip and clinical vertebral fractures The percent increases or decreases listed reached nominal significance. Reference: 1. The Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321–333. * Significancia estadística de 0.05 Grupo de Investigadores de WHI. JAMA. 2002;288(3):321–333.

21 MSRE -Raloxifeno

22 Raloxifeno: Estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation)
Número de Pacientes 7,705 Grupo 1: 5,064 con T-score ≤ 2.5 Grupo 2: 2,641 con Fx vert previa Edad 67 (postmenopáusicas) T-Score en C Fem DEs Diseño 3 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Medicamentos 60 (dosis comercializada) o 120 mg de raloxifeno Calcio/Vitamina D 500 mg/400 IU diarios Punto Final Primario Reducción en Fractura Vertebral JAMA Vol 282, No. 7, pp

23 Eficacia en Columna Efecto de Raloxifeno en Fracturas Vertebrales Radiográficas (MORE)
25 Subestudio 2 (n=2,304) (DMO-2.5 y fx. previas) Subestudio 1 (n=4,524) (DMO -2.5 y sin fracturas previas) 20 30% Porcentaje de pacientes con fracturas vertebrales nuevas 15 50% 10 5 50% 40% Placebo Raloxifeno 60 mg/d Raloxifeno 120 mg/d Placebo Raloxifeno 60 mg/d Raloxifeno 120 mg/d JAMA Vol 282, No. 7, pp

24 Fracturas No-Vertebrales
Eficacia en Cadera Efecto de Raloxifeno en Fracturas No-Vertebrales y en Fractura de Cadera: Datos Combinados de MORE (60 mg y 120 mg) Fracturas de Cadera Fracturas No-Vertebrales 15 3 Placebo Porcentaje de Pacientes con Fracruras No Vertebrales 10 2 Raloxifeno Combinado Raloxifeno Combinado 5 1 Placebo 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Meses Meses JAMA. 1999;282:637–645

25 Eficacia de Raloxifeno en Reducción de Riesgo de Fracturas Vertebrales en Mujeres Posmenopáusicas con Osteoporosis: Resultados de Cuatro Años de un Estudio Clínico Aleatorizado Delmas PD y cols. J Clin Endocrinol Metab 2002: 87: 3609

26 Efecto de Raloxifeno en Fracturas Vertebrales Después de 4 Años de Tratamiento (Estudio MORE)
RR 0.54 N = 6828 RR 0.66 RR 0.57 ↓ 34% RR 0.64 RR 0.62 RR 0.51 ↓ 37% ↓ 49% Población total Con ≥1 Fx Vertebral Sin Fx Vertebral Delmas PD. et al JCEM ; 87:3609

27 Delmas PD. et al JCEM Vol 87 (8) 2002
Efecto de Raloxifeno en Fracturas No-Vertebrales después de 4 Años de Tratamiento (Estudio MORE) P = NS Fracturas Muñeca Fracturas Tobillo Fracturas No Vertebrales Fracturas Cadera Delmas PD. et al JCEM Vol 87 (8) 2002

28 Eficacia de Raloxifeno en Reducción de Riesgo de Fracturas Vertebrales en Mujeres Posmenopáusicas con Osteoporosis: Conclusiones La disminución de riesgo de fracturas vertebrales en el año 4 no fue diferente de los resultados observados en los primeros 3 años No se observó ningún efecto en fracturas no vertebrales ni en fracturas de cadera

29 Raloxifeno: Resumen Reduce fracturas vertebrales radiográficas
Efectividad limitada No demostró efecto en fracturas de cadera y no-vertebrales Therefore, in summary, raloxifene has been shown to be effective at reducing the incidence of new vertebral fractures in post-menopausal women but had no effect, in the same osteoporotic population, on reducing hip and other non-vertebral fracture incidence. The reason for this lack of effect is not known, but could relate to differential effects on trabecular vs cortical bone or other factors.

30 Efecto de la Suspensión durante 1 Año de Raloxifeno o Estrógenos sobre la Densidad Mineral Ósea después de 5 años de Tratamiento en Mujeres Posmenopáusicas Sanas Neele SJM et al, Bone 2002; 30:

31 Porcentaje de cambio después de 5 años de Tratamiento y después de 1 año de Suspensión
Estrógenos RLX 60 mg RLX 150 mg Placebo Neele SJM et al, Bone 2002; 30:

32 Porcentaje de Cambio después de 5 años de Tratamiento y después de 1 años de Suspensión
Columna Lumbar Neele SJM et al, Bone 2002; 30:

33 Porcentaje de Cambio después de 5 años de Tratamiento y después de 1 años de Suspensión
Cuello Femoral Neele SJM et al, Bone 2002; 30:

34 Conclusiones Primer estudio que analiza el efecto de la suspensión del tratamiento prolongado con raloxifeno o con EEC sobre la DMO lumbar y cadera Después de 5 años de tratamiento con raloxifeno o con EEC seguidos de un año de suspensión, se pierde rápidamente masa ósea La tasa de pérdida ósea es comparable a lo que ocurre en mujeres tratadas con Placebo Neele SJM et al, Bone 2002; 30:

35 Bifosfonatos Alendronato Risedronato
During the past decade, these therapeutic agents have found a place in the osteoporosis treatment protocol. Data as to their efficacy in increasing bone mineral density, controlling bone turnover, and reducing fracture risk will be presented. It is important that an analytical approach to an interpretation of the data be employed.

36 Risedronato During the past decade, these therapeutic agents have found a place in the osteoporosis treatment protocol. Data as to their efficacy in increasing bone mineral density, controlling bone turnover, and reducing fracture risk will be presented. It is important that an analytical approach to an interpretation of the data be employed.

37 Efecto en DMO después de Tratamiento con Risedronato: 3 años
4.54 (4.12 a 4.97) 2.75 (2.32 a 3.17) 0.70 (-0.60 a 2.00) Cranney A y cols. Meta-analysis of risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocrine Reviews 2002;23(4);

38 Fracturas Vertebrales Radiográficas * % de Pacientes con Fractura
Estudios de Risedronato en Fracturas Vertebrales: Pacientes con Fractura Vertebral Pre-existente Fracturas Vertebrales Radiográficas * Año 0-1 Años 0-3 MN 46% 35 NA 33% 30 MN 50% 25 20 NA 49% % de Pacientes con Fractura 15 North American Study (VERT)1 N = 2,458 Mean age = 69 Mean FN T-score = –2.7 % w/ VFx at baseline = 100% Mean VFx at baseline = 2.5 Dropout rate = 42% International Study2 N = 1,226 Mean age = 71 Mean LS T-score = –2.8 Median VFx at baseline = 3-4 10 5 PBO 660 RIS 669 PBO 334 RIS 333 PBO 678 RIS 696 PBO 346 RIS 344 n = NA: Estudio VERT Norteamericano MN: Estudio VERT Multinacional * fxs vertebrales nuevas y agravadas Punto primario del estudio: información del producto

39 Risedronato: Reducción de Riesgo de Fracturas No-vertebrales en 3 años
 33% p=0.063  36% p=0.005  39% p=0.023

40 Eficacia de Risedronato en Cadera en los Estudios de Fractura Vertebral (Pacientes con Fractura Vertebral Pre-existente) Fracturas de Cadera y Pélvis al Año 3 Fracturas de Cadera al Año 3 Reducción 18% (NS) 0.4 0.8 1.2 1.6 2 2.4 2.8 Reducción 20% (NS) North American Study (VERT)1 N = 2,458 Mean age = 69 Mean FN T-score = –2.7 % w/ VFx at baseline = 100% Mean VFx at baseline = 2.5 Dropout rate = 42% International Study2 N = 1,226 Mean age = 71 Mean LS T-score = –2.8 Median VFx at baseline = 3-4 PBO n = RIS 5 mg 813 PBO 407 RIS 5 mg 407 Harris et al. JAMA. 1999;282:1344–1352. Reginster JY. Osteoporos Int. 2000;11:83–91. NS = no significativo

41 Estudio de Risedronato en Fractura de Cadera (Estudio HIP)
9,331 mujeres posmenopáusicas de más de 70 años (edad media = 78) Asignadas al azar para recibir PBO , RIS 2.5 mg o RIS 5 mg durante 3 años 232 fracturas de cadera 64% concluyó el seguimiento

42 Estudio de Risedronato en Fractura de Cadera (Estudio HIP)
Grupo 1 ( N=5,445) Edad años c/ osteoporosis a) T-score C Fem <-4 o b) T-score C Fem <-3 con al menos un factor de riesgo para fx de cadera* Grupo 2 (N= 3,886) Edad  80 a)  1 factores clínicos de riesgo para fx de cadera o b) DMO en C Fem <–4 o <–3 *Factores de riesgo de Fx de cadera: edad, problemas para caminar, historia de fractura de cadera materna, fractura personal previa, tabaquismo, dificultad para ponerse de pie y DMO baja. McClung M et al, NEJM 2001; 344:

43 Estudio de Risedronato en Fractura de Cadera (Estudio HIP)
Punto Final Primario: Grupos 1 y 2 combinados 30% de reducción; p = 0.02 Datos de los Grupos 1 y 2 Separados Grupo 1: disminución de 40%, p=0.02 2.5 mg: Reducción 50%, p <0.05 5 mg: Reducción 30%, NS Grupo 2: Reducción 20%, p=0.35 The results of the overall analysis demonstrated a statistically significant reduction in the incidence of hip fractures of 30%. When each of the subgroups was examined, the results demonstrated considerable heterogeneity. In the younger women,overall there was a 40% reduction in hip fracture which did reach statistical significance; however, the 2.5 mg risedronate subgroup demonstrated a statistically significant reduction in hip fracture while the 5 mg subgroup did not. Statistical significance may be difficult to evaluate because of the small number of events. In the older cohort, there was a lower, non-significant reduction when both dose groups were evaluated. The authors hypothesize that this lower risk reduction in the older group may have been due to a large number of women who were not truly osteoporotic, as entry was not dependent on baseline BMD in this group.

44 Riesgo Relativo de Fracturas después de Tratamiento con Risedronato – 3 años
0.64 (0.54 a 0.77) 36% RR (IC 95%) 0.73 (0.61a 0.87) 27% Cranney A y cols. Meta-analysis of risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocrine Reviews 2002;23(4);

45 Alendronato During the past decade, these therapeutic agents have found a place in the osteoporosis treatment protocol. Data as to their efficacy in increasing bone mineral density, controlling bone turnover, and reducing fracture risk will be presented. It is important that an analytical approach to an interpretation of the data be employed.

46 Efecto Sobre DMO Después de Tratamiento con Alendronato: 3 años
7.48 (6.12 a 8.85) 5.60 (4.80 a 6.39) 2.73 (2.27 a 3.20) 2.08 (1.53 a 2.63) Cranney A y cols. Meta-analysis of alendroante for the treatment of postmenopausal women. Endocrine Reviews 2002;23(4);

47 Fracturas Vertebrales al Año 3 % de Pacientes con Fractura
Estudio de Alendronato en Fractura Vertebral: Pacientes con fracturas vertebrales pre-existentes Fracturas Vertebrales al Año 3 4 8 12 16 PBO 965 % de Pacientes con Fractura n = Reducción 90% P < 0.001 ALN 981 47% 55% Radiográficas* Clínicas Radiográficas Múltiples N = 2,027 Mean age = 71 Mean FN T-score = –2.6 % w/ VFx at baseline = 100% Mean VFx at baseline = 1 Dropout rate = 12% Radiographs were not taken at year 1 1Black DM. Lancet. 1996;348: * Fxs vertebrales nuevas y agravadas

48 % de Pacientes con Fractura
Evidencia de Eficacia Temprana en Columna: Alendronato - Analisis Combinado del Estudio FIT 1 Black et al, JCEM. Vol 85, No Fracturas Vertebrales Clínicas (Sintomáticas) 12 18 24 30 36 6 1 2 3 4 Meses % de Pacientes con Fractura PBO (n = 1,817) ALN 5/10 mg (n = 1,841) Reducción 59% * * P < 0.001 N = 3,658 Age = 55 to 80 years Patients with pre-existing VFx’s or FN BMD T-score < –2.5 at baseline

49 Eficacia de Alendronato en CADERA Estudio FIT: Pacientes con DMO en Cuello Femoral  2.5 o fractura vertebral pre-existente Fracturas de Cadera al Año 4 0.4 1.2 2 2.4 PBO 812 ALN 10 mg 819 % de Pacientes con Fractura n = 56% P = 0.044 1.6 0.8 1817 1841 53% P = 0.005 Grupo con Fractura Clínica1 Cohorte Combinada2 1Cummings SR. JAMA. 1998;280:2077–2082. 2 Black et al, JCEM. 2000; Vol 85, No 11 N = 1,631 Age = 55 to 80 years FN T-score < –2.5 VFx at baseline = 0 N = 3,661 FN T-score < –2.5 or pre-existing VFx

50 % de Pacientes con Fractura
Evidencia de Eficacia Temprana en Cadera Alendronato: Análisis Combinado del Estudio FIT Black et al, JCEM Vol 85 No 11, 2000 % de Pacientes con Fractura Fracturas de Cadera 12 18 24 30 36 6 0.4 1.2 1.6 2.0 Meses PBO (n = 1,817) ALN 5/10 mg (n = 1,841) 63% Reducción P = 0.014 0.8 N = 3,658 Age = 55 to 80 years Patients with pre-existing VFx’s or FN BMD T-score < –2.5 at baseline

51 Estatus de Fractura Vertebral al Inicio
Eficacia de Alendronato en Reducción de Riesgo de Fracturas de Cadera en Osteoporosis: Con o Sin Fractura Vertebral 0,5 1 1,5 2 SIN (T < -2.5) CON (T < -1.6) Estatus de Fractura Vertebral al Inicio Tasa por 100 Pac/Año Placebo Alendronato RRR 56% p = 0.044 RRR = 51% p = 0.047 If one examines the relative risk of hip fracture in each of the cohorts of the FIT trial individually, one observes a statistically significant reduction with alendronate therapy in all women meeting the definition of osteoporosis, I.e., in those women with BMD T scores < -2.5 as well as those women with higher BMD T scores but having prevalent vertebral fractures. Cummings SR, et al. JAMA. 1998; 280: Black DM, et al. Lancet. 1996; 348: 11 22 28 19

52 Reducción de Riesgo de Fracturas Después de Tratamiento con Alendronato
1 0.8 - 48% - 49% 0.6 0.52 (0.43 a 0.65) 0.51 (0.38 a 0.69) 0.4 0.2 El porcentaje de reducción de riesgo de fractura, atribuible a la intervención con Alendronato, tanto vertebral como en regiones no vertebrales es casi de un 50%. La fórmula para obtener éste resultado es: % RF/ % RB expresado en decimales, donde: RF: Es el porcentaje de pacientes que alcanzaron el evento de interés en el grupo experimental (Alendronato) RB: Es el porcentaje de pacientes que alcanzaron el evento de interés en el grupo control (Placebo o Calcio/Vitamina D) Ya que el 1 significa el riesgo basal de la población no expuesta a tratamiento alguno, la diferencia entre la unidad y el riesgo relativo es el porcentaje de reducción de riesgo. Fractura vertebral Fractura no vertebral RR (IC 95%) Cranney A y cols. Meta-analysis of alendroante for the treatment of postmenopausal women. Endocrine Reviews 2002;23(4); Cranney A y cols. Meta-analysis of alendroante for the treatment of postmenopausal women. Endocrine Reviews 2002;23(4);

53 Metaanálisis ORAG: Reducciones de Riesgo Relativo con Tratamientos para Osteoporosis Posmenopáusica
Reducciones de Riesgo Relativo de Fracturas Vertebrales y No Vertebrales alendronato* (48% V, 49% NV) 50 40 risedronato (36% V, 27% NV) Reducción de Riesgo Relativo de fracturas no vertebrales 30 calcitonina (21% V, 20% NV) vitamina D (37% V, 23% NV) 20 HRT (34% V, 13% NV) 10 calcio (23% V, 14% NV) raloxifeno (40% V, 9% NV) etidronato (37% V, 1% NV) 10 20 30 40 50 60 Reducción de riesgo relativo de fracturas vertebrales ORAG=Grupo Consultor para la Investigación de la Osteoporosis; V=vertebral; NV=no vertebral Adaptado de Cranney A y cols Endocr Rev 2002;23(4):570–578.

54 Alendronato: Aumento Progresivo de DMO en Columna Durante 10 Años
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Porcentaje de Cambio Meses ALN 5 mg ALN 10 mg ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo 14%

55 Porcentaje de Cambio  EE
Alendronato: Aumento Progresivo de DMO en Trocánter Durante 10 Años 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Porcentaje de Cambio  EE Meses ALN 5 mg ALN 10 mg ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo 10%

56 Fosfatasa Alcalina Ósea Porcentaje de Cambio (± DE)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Placebo* ALN 5 mg ALN 10 mg ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo Meses *Pacientes incluidos en el estudio original, de 3 años, publicado en 1995

57 NTx Urinarios Porcentaje de Cambio (± DE)
Meses Placebo* ALN 5 mg ALN 10 mg ALN 20 mg/ALN 5 mg/Placebo -90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 *Pacientes incluidos en el estudio original, de 3 años, publicado en 1995

58 ¿Todos los bifosfonatos son iguales?

59 Niveles de Evidencia Nivel Tipo de Estudio I II III IV V
Estudios Clínicos Controlados con asignación al azar, doble ciego II Estudios Clínicos Controlados, sin asignación al azar III Estudios de Cohorte y Casos y controles IV Estudios no controlados V Estudios descriptivos de casos

60 Estudio Comparativo de Alendronato y Risedronato
Alendronato y Risedronato están disponibles para el tratamiento de la osteoporosis (OP) en todo el mundo. Alendronato 10 mg diarios ha demostrado consistentemente que disminuye la incidencia de fracturas por osteoporosis en columna vertebral, cadera y muñeca en mujeres posmenopáusicas con OP.1,2,3 Una formulación más reciente de alendronato, de administración una vez a la semana, mostró ser equivalente a la dosis diaria en cuanto a aumentos de la densidad mineral ósea (DMO) y tener un mejor perfil de tolerabilidad gastrointestinal.4 Risedronato a la dosis de 5 mg diarios disminuye la incidencia de fracturas vertebrales, pero no se ha reportado que disminuya las fracturas de muñeca.5 Un estudio reciente indica que risedronato reduce también el riesgo de fractura de cadera en algunos subgrupos de población.6 Los dos bifosfonatos se administran en ayunas al levantarse (30 minutos antes de los alimentos, cualquier bebida u otros medicamentos). Risedronato tiene la alternativa de administrarse después de los alimentos, y esta es una recomendación aprobada en varios países, incluyendo México. Las recomendaciones de esta dosificación son: administrarse por lo menos 2 horas antes y 2 horas después de los alimentos o bebidas y por lo menos 30 minutos antes de acostarse.7 No se han realizado estudios de comparación directa entre alendronato y risedronato en el tratamiento de la OP con los esquemas de tratamiento aprobados. Tanto la dosificación semanal de alendronato como la alternativa de risedronato dos horas después de un alimento pueden tener ventajas de comodidad para el paciente. Hosking y cols Curr Med Res Opin 2003;19(5):

61 Objetivos primarios y secundarios
Antecedentes Primer estudio de comparación directa entre alendronato y risedronato en el tratamiento de la osteoporosis Objetivos primarios y secundarios Primario: Marcadores bioquímicos de recambio óseo Secundarios: DMO de columna vertebral y cadera, tasa de resorción ósea, seguridad y tolerabilidad Este es el primer estudio que compara directamente alendronato y risedronato en el tratamiento de la OP.8 El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia de 70 mg una vez a la semana de alendronato con su dosificación matutina estándar (en ayunas al levantarse en la mañana, 30 minutos antes de los alimentos y bebidas) con risedronato 5 mg diarios tomados con la dosificación aprobada posterior a los alimentos (2 horas después y 2 horas antes de cualquier alimento y bebida) en mujeres posmenopáusicas con OP.8 Los puntos a evaluar fueron la variación de los marcadores bioquímicos de recambio óseo, como objetivo primario y, como objetivos secundarios, la DMO en columna y cadera, la resorción ósea según cambios en NTx urinario y fosfatasa alcalina específica de hueso (BSAP) a los 6 y 12 meses y la seguridad y tolerabilidad.8

62 Diseño Estudio con distribución aleatoria, doble ciego, multicéntrico
3 meses: recambio óseo 6 y 12 meses: cambios en DMO 558 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (>60 años de edad) Puntuación T < -2.5 ya sea en columna lumbar o cadera total, o Puntuación T < -2.0 tanto en columna lumbar como en cadera total Tratamientos Alendronato 70 mg una vez a la semana (dosificación matutina estándar): n=224 Risedronato 5 mg diarios (dosificación posterior a los alimentos): n=225 Placebo: n=109 El estudio es multinacional, doble ciego, con asignación de pacientes al azar. El punto final primario fue la tasa de resorción ósea evaluada por la relación de N-telopéptidos de colágena 1 y creatinina determinados en orina, a los 3 meses de iniciar el tratamiento, también se determinó fosfatasa alcalina ósea.8 Los puntos finales secundarios fueron: La modificación en la DMO en columna vertebral y cadera a los 6 y 12 meses; además, la tasa de resorción ósea a los 6 y 12 meses y la seguridad y tolerabilidad.8 Se incluyeron 558 mujeres posmenopáusicas con OP de 60 años o más que se asignaron al azar a tres grupos de tratamiento: uno que recibe alendronato 70 mg una vez a la semana, otro con risedronato 5 mg diarios en dosificación post-alimentos y otro que recibe placebo.8 Todas las pacientes debían tomar suplementos de calcio por lo menos desde 4 semanas antes de la distribución al azar y continuarlos durante todo el estudio. Todas las pacientes recibieron tanto tabletas en forma diaria como semanalmente (una de placebo y otra con ingrediente activo).8 Este reporte muestra datos de marcadores de resorción ósea hasta el mes 3 y datos de DMO hasta el mes 6.

63 Estudio Comparativo de Alendronato Contra Risedronato
Características al Inicio Alendronato Risedronato Placebo Promedio DE Promedio DE Promedio DE Edad (años) Años desde la Menopausia IMC (kg/m2) DMO CL (g/cm2) (Hologico) CL = Columna Lumbar IMC = Índice de Masa Corporal DMO = Densidad Mineral Ósea DE = Desviación Estándar Hosking y cols Curr Med Res Opin 2003;19(5):

64 Estudio Comparativo de Alendronato Contra Risedronato
Marcadores de Recambio Óseo a 1 y 3 Meses Porcentaje de cambio promedio F alcalina NTx en Orina 20 20 10 10 -10 * + -10 -20 -30 Placebo, n = 108 -20 -40 RIS 5 mg una vez al día, n = 222 -50 ALN 70 mg una vez a la semana, n = 219 * -30 + * -60 + + * -70 -40 -80 3 Meses Meses * p< 0.001: Alendronato contra risedronato + p< 0.001: Alendronato contra placebo Hosking y cols Curr Med Res Opin 2003;19(5):

65 Porcentaje de cambio promedio
Estudio Comparativo de Alendronato Contra Risedronato Fosfatasa Alcalina Ósea a los 3, 6 y 12 Meses + + + -20 Porcentaje de cambio promedio * -40 * * -60 Placebo, n = 108 RIS 5 mg una vez al día, n = 222 ALN 70 mg una vez a la semana, n = 219 3 6 12 p<0.001: Alendronato contra risedronato + p<0.001: Alendronato contra placebo * Meses Hosking y cols Curr Med Res Opin 2003;19(5):

66 Estudio Comparativo de Alendronato Contra Risedronato NTx en Orina
Placebo, n = 336 RIS 5 mg una vez al día n = 490 ALN 70 mg Una vez a la semana, n = 616 -20 Porcentaje de cambio promedio * + -40 * + + + * * -60 1 3 6 12 Meses p<0.001: Alendronato contra risedronato + p<0.001: Alendronato contra placebo Hosking y cols Curr Med Res Opin 2003;19(5): *

67 Porcentaje Promedio de Cambio
Estudio Comparativo de Alendronato vs. Risedronato: DMO en Columna Lumbar Meses Porcentaje Promedio de Cambio 1 -1 2 3 4 5 6 -2 12 Placebo RIS 5 mg diario ALN 70 mg una vez a la semana * * P<0.001: Alendronato vs. Risedronato

68 Estudio Comparativo de Alendronato vs. Risedronato: DMO en Trocánter
Meses 6 1 -1 2 3 4 5 -2 12 Placebo RIS 5 mg diario ALN 70 mg una vez a la semana Porcenmtaje de Cambio * * P<0.001: Alendronato vs. Risedronato

69 Porcentaje de cambio promedio
Estudio Comparativo de Alendronato Contra Risedronato DMO en Cuello Femoral Placebo, n = 108 RIS 5 mg una vez al día, n = 222 ALN 70 mg una vez a la semana, n = 219 4 3 * + * + Porcentaje de cambio promedio 2 1 -1 -2 6 12 Meses p  0.05 : Alendronato contra risedronato + p < 0.001: Alendronato contra placebo Hosking y cols Curr Med Res Opin 2003;19(5): *

70 Porcentaje Promedio de Cambio
Estudio Comparativo de Alendronato vs. Risedronato: DMO en Cadera Total *P<0.001: Alendronato vs. Risedronato Meses 6 1 -1 2 3 4 5 -2 12 Porcentaje Promedio de Cambio Placebo RIS 5 mg diario ALN 70 mg una vez a la semana *

71 Resumen Alendronato produjo aumentos significativamente mayores de la DMO en columna vertebral y cadera durante 12 meses, en comparacíón con risedronato 5 mg diarios 70% mayor en columna lumbar (4.8% vs. 2.8%) 52% mayor en cuello femoral (2.2% vs. 1.4%) 4 veces más en trocánter (3.2% vs. 0.8%) 3 veces más en cadera total (2.7% vs. 0.9%)

72 Resumen Efecto significativamente mayor en marcadores de resorción ósea con alendronato comparado con risedronato (meses 3, 6 y 12) (p <0.001) Se observó una mayor disminución temprana (al mes) en el marcador de resorción NTx en orina con alendronato Se observó una tolerabilidad similar entre alendronato y risedronato, incluyendo eventos adversos gastrointestinales Hosking y cols Curr Med Res Opin 2003;19(5):