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Ticagrelor versus clopidogrel in patients with Acute Coronary Syndromes The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) investigators Raúl.

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Presentación del tema: "Ticagrelor versus clopidogrel in patients with Acute Coronary Syndromes The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) investigators Raúl."— Transcripción de la presentación:

1 Ticagrelor versus clopidogrel in patients with Acute Coronary Syndromes The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) investigators Raúl Franco Gutiérrez

2 Introducción: clopidogrel. Antagonista irreversible del receptor ADP P2Y12. Familia de tienopiridinas. Profármaco. Eficacia en IAM, SCASEST, enfermedad cardiovascular. Papel en alergias AAS. Transformación lenta y variable del profarmaco, inhibición plaquetaria modesta y variable, riesgo aumentado de sangrado. Clopidogrel

3 SCASEST:CURE TRIAL IAM:COMMIT TRIAL Lancet 2005; 366: 1607–21. Introducción: clopidogrel.

4 ENFERMEDAD ATEROSCLEROTICA: CAPRIE TRIAL ENFERMEDAD ARTEROSCLEROTICA: CHARISMA TRIAL

5 Introducción: prasugrel. Antagonista irreversible del receptor ADP P2Y12. Familia de tienopiridinas. Profármaco metabolización más eficiente que clopidogrel. Ventajas: - plaquetaria más pronunciada, con menos dosis y variabilidad de respuesta. Estudios: JUMBO-TIMI-26, TRITON TIMI-38. Reducción de eventos isquémicos, mayor tasa de hemorragias, incluidas las asociadascon mortalidad, en pacientes de edad avanzada, bajo peso o con ictus/ataques isquémicos transitorios. Prasugrel (CS-747, LY640315)

6 Introducción: prasugrel. JUMBO-TIMI-26

7 Introducción: prasugrel. TRITON TIMI-38 Composite of the rate of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke

8 Introducción: ticagrelor. Antagonista reversible directo del receptor ADP P2Y12. Familia de Ciclopentiltriazolopirimidinas. Efecto antiplaquetario más rápido, más potente y más consistente que el del clopidogrel. Estudio de dosis 90 mg/12 horas. Ticagrelor o AZD6140

9 Ticagrelor versus clopidogrel in patients with Acute Coronary Syndromes

10 Métodos: diseño. Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego. Métodos: pacientes. SCA con desarrollo de los síntomas durante las primeras 24 horas.

11 Métodos: pacientes. SCASEST: 2 de los siguientes criterios: + Cambios en ST sugestivos. + MDM +. + Factores de riesgo 1: > 60 años. IAM/CABG previa. EAC con estenosis 50% en al menos 2 vasos. ACV isquémico previo, AIT estenosis carotidea 50% o revascularización cerebral. DM Enfermedad vascular periférica. IRC (< 60 mL/m/1,73 m2) SCACEST: + ST de 0,1 mV en 2 derivaciones contiguas o nuevo BRIHH. + Intención de realización de CG. Criterios de exclusión: -CI de clopidogrel -Fibrinolisis en las primeras 24 horas antes de la randomización. - Necesidad de anticoagulación oral. - riesgo de bradicardia. -Terapia con un potente inhibidor o inductor del citocromo P A

12 Métodos: tratamiento. Ticagrelor: Dosis de carga 180 mg seguido de una dosis de 90 mg/12 horas. Si PCI > 24 h post randomización dosis adicional de carga al tiempo de CG: 90 mg a criterio del investigador Si cirugía suspender horas antes Clopidogrel: Dosis de carga 300 mg seguido de una dosis de 75 mg/24 horas (Si no clopidogrel al menos 5 días antes). Si PCI > 24 h post randomización dosis adicional de carga al tiempo de CG: 300 mg. Si cirugía suspender 5 días antes. AAS: Dosis de carga 325 seguido de dosis de 75 – 100 mg. Dosis de 325/24 h 6 meses traas implante de stent. Visitas 1 – 3 – 6 – 9 – 12 meses

13 Métodos: objetivos. Objetivo primario: Combinado causa vascular, IAM o ACV. Objetivo secundario principal: Combinado causa vascular, IAM o ACV en pacientes sometidos a CG. Objetivo secundarios adicionales: Combinado cualquier causa, IAM o ACV. Combinado causa vascular, IAM, ACV, isquemia severa recurrente, AIT u otros fenomenos trombóticos. CV, IAM, ACV, de cualquier causa.

14 Métodos: objetivos. Objetivo primario de seguridad: Primer episodio de sangrado mayor Objetivo adicionales de seguridad: Sangrado menor. Disnea. Bradicardia. Cualquier otro evento clínico adverso. Resultado de test de laboratorio

15 Métodos: objetivos. Sangrado mayor que amenaza la vida: Hemorragia fatal, HIC, taponamiento cardiaco, shock hipovolémico, HTA que requiere vasopresores o Cx, 5 g/dL o necesidad de transfusión 4 unidades. Otros sangrados mayores: Sangrado que da lugar a discapacidad, 3 y < 5 g/dL o necesidad de transfusión unidades.. Sangrado menor: Cualquier sangrado que precisa intervención médica.

16 Métodos: análisis estadístico. Objetivo primario y secundario: Modelo de proporción –HR de Cox. Para evitar múltiples tests se realizo un test de secuencia jerárquica. No se realizaron ajustes de multiplicidad en el CI de los HR.

17 Resultados:características basales. Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL n%n% n Edad 75 años139615,0%148216,0% Sexo femenino265528,4%263328,3% Peso corporal < 60 Kg6527,0%6607,1% Raza: Blanca856691,8%851191,6% Negra1151,2%1141,2% Asiatica5425,8%5546,0% Otras1091,2%1121,2% FRCV: Fumador336036,0%331835,7% HTA613965,8%604465,1% Dislipemia434746,6%434246,7% DM232624,9%233625,1%

18 Resultados: características basales. Antecedentes de enfermedad cardiaca y vascular IAM190020,4%192420,7% ICP127213,6%122013,1% CABG5325,7%5746,2% ICC5135,5%5375,8% ACV isquémico3533,8%3694,0% Enfermedad vascular periférica5666,1%5786,2% Otros antecedentes médicos IRC3794,1%4064,4% Disnea141215,1%135814,6% EPOC5555,9%5305,7% Asma2672,9%2652,9% Gota2722,9%2622,8% Grupos1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL n%n% n

19 Resultados: características basales. Caracterización del SCA Elevación persistente ST349737,5%351137,8% Descenso del ST473050,7%475651,2% Inversión de la onda T297031,8%297532,0% Elevación de MDM (Tn I > 0.08 g/L) ,3%799986,1% Diagnostico final SCACEST349637,5%353038,0% SCASEST IAM no Q400542,9%395042,5% SCASEST Angor inestable154916,6%156316,8% Otros diagnósticos / missing2833,0%2482,7% Caracterización del SCACEST Killip >2250,7%411,2% Score TIMI > ,3%155344,0% Caracterización del SASEST TnI positiva441879,7%445580,8% Descenso del ST >0.1 mv314156,7%318257,7% Score TIMI > ,1%117021,2% Grupos1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL n%n% n

20 Resultados: características basales. Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL MedianaRIn n Edad (mediana)62.0 Peso (mediana)- Kg IMC (mediana)

21 Resultados: características basales. Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL p n%n% n Tratamiento y procedimientos realizados Características Pacientes tratados923598,9%918698,9% Adeherencia del tratamiento Interrupción prematura del tratamiento218623,4%199921,5%0,002 Debido a efectos adversos6907,4%5566,0%< 0,001 Abandono del paciente94610,1%8599,2%0,04 Otra razón5505,9%5846,3%0,27 Adherencia al tratamiento772482,8%769782,8%0,89 Características del tramiento Clopidogrel administrado hospitalariamente previa a la randomización429346,0%428246,1%0,91 Clopidogrel administrado en las 24 horas previas o postrandomización0,65 No dosis de carga o missing493752,9%941,0% mg192120,6%552859,5% mg128213,7%182219,6% Otra dosis6977,5%133914,4% Misma dosis que la administrada previa al evento índice4965,3%5085,5%

22 Resultados: características basales. Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL p n%n% n Tratamiento antitrombótico intrahospitalario Aspirina Antes de la randomización882794,6%875594,2%0.31 Tras la randomizacion909297,4%905697,5%0.85 HNF530456,8%523356,3%0.49 HBPM481351,6%470650,7%0.21 Fondaparinux2512,7%2462,6%0.89 Bivalirudina1882,0%1832,0%0.83 Inhibidores GP Iib/IIIa246826,4%248726,8%0.62 Tratamientos administrados intrahospitalariamente o al alta Nitratos718176,9%708876,3%0.30 Beta-bloqueantes833989,3%833689,7%0.42 IECAS709076,0%698675,2%0.22 ARA-II114312,2%112512,1%0.79 Estatinas837389,7%828989,2%0.27 Calcioantagonistas276929,7%278930,0%0.61 IBP423345,4%412844,4%0.21

23 Resultados: características basales. Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL p n%n% n Procedimiento invasivo durante la hospitalización Tratamiento invasivo planeado673272,1%667671,9%0.61 ICP Durante la hospitalización568760,9%567661,1%0.83 En las primeras 24 horas tras la randomización456048,9%454648,9%0.93 Cirugía cardiaca3984,3%4344,7%0.19 Procedimiento invasivo durante el estudio ICP597864,1%567661,1%0.46 Implante de stent564060,4%564960,8%0.61 Implante stent convencional392142,0%389241,9%0.87 Implante stent farmacoactivo171918,4%175718,9%0.40 CABG93110,0%96810,4%0.32

24 Resultados: características basales. Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL p medianaRImedianaRI n Tratamiento Características Inicio del tratamiento (horas) Tras el inicio del dolor ,89 Tras la hospitalización Adherencia al tratamiento Dias de tratamiento Tiempo desde la primera dosis del fármaco y ICP (horas) SCACEST SCASEST

25 Resultados: end point primario Beneficio atenuado en: Menor peso (P=0,04). No hipolipemiantes (p=0,04). Randomizados en Norteamérica. Grupos 1) TICAGRELOR2)CLOPIDOGREL pNNTRARRRRR IC95%RR n%n% End point primario Muerte de causa vascular, IAM o ACV8649,3%101410,9%<0, ,7%0,8515,2%0,77-0,92

26 Resultados: end points secundarios End point secundario Muerte por cualquier causa, IAM o ACV9019,7%106511,5%<0, ,8%0,84-15,8%0,77-0,92 Muerte de causa vascular, IAM, ACV, isquemia severa recurrente, isquemia recurrente, AIT u otros eventos arteriales trombóticos129013,8%145615,7%<0, ,8%0,88-11,8%0,81-0,95 IAM5045,4%5936,4%0, ,0%0,85-15,4%0,75-0,95 Muerte de causa vascular3533,8%4424,8%0, ,0%0,80-20,5%0,69-0,91 Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGR pNNTRARR IC95%RR n%n% ACV1251,3%1061,1%0,225040,2%1,1717,4%0,91-1,52 Isquémico961,0%911,0%0, ,0%1,055,0% Hemorrágico230,2%130,1%0,19390,1%1,7676,1% Desconocido100,1%20,0%0, ,1%4,98397,7%

27 Resultados: end points secundarios Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL pNNTRARR IC95%RR n%n% Otros eventos Muerte de cualquier causa3994,3%5065,4%<0, ,2%0,78-21,5%0,69-0,89 Muerte de causa distinta a vascular460,5%640,7%0, ,2%0,72-28,4%0,49-1,04 Isquemia severa recurrente3023,2%3453,7%0, ,5%0,87-12,9%0,74-1,01 Isquemia recurrente5005,4%5365,8%0, ,4%0,93-7,1%0,82-1,05 AIT180,2%230,2%0, ,1%0,78-22,1%0,42-1,44 Otros eventos trombóticos arteriales190,2%310,3%0, ,1%0,61-39,0%0,34-1,08

28 Resultados: end points secundario principal (pacientes sometidos a estrategia invasiva) Trombosis del stent Definitiva711,3%1061,9%0, ,6%0,67-32,9%0,50-0,91 Probable o definitiva1182,1%1582,8%0, ,7%0,75-25,2%0,59-0,95 Posible, probable o definitiva1552,7%2023,6%0, ,8%0,77-23,1%0,62-0,95 Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL pNNTRARR IC95%RR n%n% Muerte de causa vascular, IAM, ACV Tratamiento invasivo planeado prerandomización5698,5%66810,0%0, ,6%0,84-15,5%0,75-0,94 Eventos 1-30 días4434,7%5025,4%0, ,7%0,88-12,2%0,77-1 Eventos días4134,7%5105,9%<0, ,2% 0,80-19,7%0,70-0,91

29 Resultados: end point primario de seguridad Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL pNNTRARR IC95%RR n%n% End point de seguridad primario Sangrado mayor (criterios estudio PLATO)96110,4%92910,1%0,433410,3%1,032,9%0,95-1,13 Sangrado mayor (criterios TIMI)6577,1%6386,9%0,575920,2%1,022,4%0,93-1,15 Sangrado que requiere transfusión de CH8188,9%8098,8%0, ,1%1,010,6%0,91-1,11 Sangrado fatal o amenazante para la vida (criterios estudio PLATO)4915,3%4805,2%0,710940,1%1,021,7%0,90-1,16 Sangrado fatal200,2%230,3%0, ,0%0,86-13,5%0,48-1,59 Sangrado no intracraneal fatal90,1%210,2%0, ,1%0,43-57,4% Sangrado intracraneal260,3%140,2%0,067740,1%1,8584,7%0,98-3,58 Sangrado intracraneal fatal110,1%10,0%0,029240,1%10,94994,2% Sangrado intracraneal no fatal150,2%130,1%0, ,0%1,1514,8%

30 Resultados: end point primario de seguridad Consistente en todos los subgrupos excepto IMC (p=0,05)

31 Resultados: end point secundarios de seguridad Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL pNNTRARR IC95%RR n%n% End point de seguridad secundario Sangrado mayor no relacionado con CABG (criterios estudio PLATO)3623,9%3063,3%0,031700,6%1,1817,7%1,02-1,38 Sangrado mayor no relacionado con CABG (criterios TIMI)2212,4%1771,9%0,032140,5%1,2424,2%1,03-1,53 Sangrado mayor relacionado con CABG (criterios estudio PLATO)6196,7%6547,1%0, ,4%0,94-5,9%0,85-1,06 Sangrado mayor relacionado con CABG (criterios TIMI)4464,8%4765,2%0, ,4%0,93-6,8%0,82-1,07 Sangrado mayor o menor (criterios del estudio PLATO)133914,5%121513,2%0,008791,3%1,109,6%1,03-1,20 Sangrado mayor o menor (criterios TIMI)94610,2%9069,9%0,332630,4%1,043,9%0,96-1,15

32 Resultados: end point secundarios de seguridad Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL pNNTRARR IC95%RR n%n% Disnea Cualquiera127013,8%7217,8%<0,001175,9%1,7575,2%1,68-2,02 Requiere interrupción del tratamiento790,9%130,1%<0,011400,7%6,04504,5%3,41-11,01 Bradicardia Implante de MP820,9%790,9%0, ,0%1,033,2% Síncope1001,1%760,8%0,083910,3%1,3130,9% Bradicardia4094,4%3724,0%0,212640,4%1,099,4% Bloqueo AV670,7%660,7% ,0%1,011,0% Monitorización Holter Pausas ventriculares 3s (primera semana)845,5%513,6%0,01541,8%1,5151,2% Pausas ventriculares 5s (primera semana)291,9%171,2%0,11470,7%1,5756,6% Pausas ventriculares 3s (primeros 30 días)212,1%171,7%0,522260,4%1,2626,2% Pausas ventriculares 5s (primeros 30 días)80,8%60,6%0,64630,2%1,3636,2%

33 Resultados: end point secundarios de seguridad Neoplasias Cualquiera1321,4%1551,7%0, ,3%0,85-15,3% Malignas1151,2%1211,3%0, ,1%0,95-5,5% Benignas180,2%350,4%0, ,2%0,51-48,8% Grupos 1) TICAGRELOR2) CLOPIDOGREL pNNTRARR IC95%RR n%n% Incremento en los niveles de ácido úrico sérico Al mes14 ± 46 7 ± 44 <0,001 A los 12 meses15 ± 52 7 ± 31 <0,001 1 mes tras la retirada del tratamiento7 ± 43 8 ± 48 0,56 Incremento en los niveles de creatinina sérica Al mes10 ± 22 8 ± 21 <0,001 A los 12 meses11 ± 22 9 ± 22 <0,001 1 mes tras la retirada del tratamiento10 ± 22 0,59

34 Discusión: Ticagrelor vs clopidogrel: de causa vascular, IAM o ACV. de causa vascular, IAM individualmente, no ACV. Beneficio independiente de CG. de cualquier causa riesgo de fenomenos tromboticos sin riesgo de sangrado mayor.

35 Discusión: Ticagrelor vs clopidogrel: de sangrado espontáneo. HIC fatal, pero sangrado fatal no intracraneal, cv u otra causa total. Disnea muy frecuente (13,8%) abandono 0,9%. Primera semana + pausas ventriculares.

36 Discusión: Ticagrelor: Posología cada 12 horas. Evitar en pacientes con historia de ACV/AIT, riesgo excesivo de sangrado. Cuidado en pacientes OCFA, hiperuricemia, IR, bradiarritmias sin MP, H de síncope, necesidad de tratamiento con antiagregantes > 1 año. ¿Efecto reversible desventaja? ttos crónicos. Efecto reversible se podría usar en pacientes que van a ser sometidos a CABG o en pacientes cuya anatomía coronaria se desconoce. No diseño para demostrar diferencias en la mortalidad: ¿real? ¿magnitud?


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