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FARMACOLOGÍA DE LA HORMONAS SEXUALES FEMENINAS Dra. Graciela Salazar Vargas Material Reservado Universidad de Costa Rica 2009.

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1 FARMACOLOGÍA DE LA HORMONAS SEXUALES FEMENINAS Dra. Graciela Salazar Vargas Material Reservado Universidad de Costa Rica 2009

2 Contenidos 1.Síntesis 2.Clasificación 3.Relaciones estructura actividad 4.Mecanismo de acción 5.Receptores 6.Regulación Eje 7.Efectos fisiológicos 8.Farmacocinética 9.Indicaciones 10.Interacciones 11.Efectos Adversos 12.Preparados especiales

3 Vías de síntesis de esteroides

4 Síntesis de hormonas estereoidales Precursor básico COLESTEROL producido por todos los órganos con capacidad esteroidogénica, excepto por la placenta, que emplea lipoproteínas LDL circulantes en sangre. Estructura básica ciclopentanoperhidrofenantreno. Se dividen en tres grupos principales: Nº carbonosNúcleoHormona 21PregnanoCorticoides Progestágenos 19AndrostanoAndrógenos 18EstranoEstrógenos

5 Estrógenos y antiestrógenos

6 Estrógenos AB CD R AB C D Derivado sintético, no esteroidal, retirado del mercado por Ca cervix en 2da generación.

7 Estructura -actividad PRODUCCION NATURAL EN OVARIOS, PLACENTA, TESTICULOS SUPRARRENALES Y TEJIDO ADIPOSO:PRODUCCION NATURAL EN OVARIOS, PLACENTA, TESTICULOS SUPRARRENALES Y TEJIDO ADIPOSO: –Estradiol (C13 Metil, C17 OH) y Estrona (C13 metil, 17 Ceto): Más activos sobre receptores pero de débiles efectos uterinos. Mayor efectos sobre SNC que esteroides sintéticos Oral (baja BD por 1er paso), vaginal, parche, tópica. ESTERES SINTETICOS DEL ESTRADIOL(prodrogas):ESTERES SINTETICOS DEL ESTRADIOL(prodrogas): –Estradiol ciprionato o valerato –Administración IM aceitosa Acción prolongada por lenta hidrolización en músculo. –Estradiol acetato Administración oral y vaginal –Derivados estradiol (C17ά) Etinilestradiol (C3 OH) –Oral (mayor BD resistencia a 1er paso) Mestranol (C3 metil) –Oral Prodroga del Etinilestradiol con mayor vida media. ESTRÓGENOS CONJUGADOSESTRÓGENOS CONJUGADOS –Orales, vaginales (gel). –Extractos naturales purificados.Ej.: los equinos tiene eficacia dependiente de la calidad de materia prima y Buena Practica de Manufactura. –Mezcla de metabolitos estrogénicos (mayoría sulfatados)

8 ESTROGENOS 1. ESTRÓGENOS NATURALES a) Estrona. Estrógenos conjugados (Premarin). b) Estriol c) Estradiol (17 – β Estradiol) Benzoato Valerato Cipionato o Ciclopentipropionato Enantato Hemisuccinato 2. ESTRÓGENOS SINTÉTICOS O SEMISINTÉTICOS a) Esteroides (Der. del estradiol) Etinilestradiol. Mestranol. Quinestrol b) No Esteroides (Der. Estilbeno) Dietilestilbestrol Dienestrol. Hexestrol. Benzestrol

9 REGULACIÓN EJE HIPOTÁLAMICO-HIPOFISARIO- GONADAL CICLO SEXUAL FEMENINO a) Oscilador neuronal generador de pulsos secretorios en núcleo arcuato hipotalámico produce liberación de GnRH con FSH y LH. b) Un pulso cada 2-3 hr en el hombre y 1-5 hr en mujer. c) Secreción pulsátil de GnRH: necesaria para evitar down regulation de los receptores

10 En pubertad entran a funcionar FSH y LH e inicia el ciclo sexual: 1) DIAS 0 AL 12: - Secreción creciente de estradiol con inhibición de la Liberación de FSH y LH (retoalimentación negativa). FASE PROLIFERATIVA. 2) DIAS 2 AL 14: - Máxima secreción de estradiol (150 – 200 pg/ml) con retroalimentación positiva, sobre todo para LH. OVULACION, FASE SECRETORA Y DE IMPLANTACION. 3) DIAS 15 al 21: - Cuerpo amarillo con secreción creciente de progesterona con retroalimentación negativa para LH. FASE LUTEAL. - Secreción estable de estradiol con retroalimentación negativa para FSH. - Aumento de temperatura corporal. 4) DIAS 22, 23: - Marcado descenso de FSH, LH, estradiol y Progesterona. 5) DIAS 27,28 del ciclo: - Menstruación REGULACIÓN EJE HIPOTÁLAMICO-HIPOFISARIO- GONADAL CICLO SEXUAL FEMENINO TAREA: Repasar ROL DE INHIBINA EN CICLO

11 Mecánica de la regulación

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14 MECANISMO DE ACCIÓN ESTRÓGENOS 1. Los estrógenos circulan en sangre unidos a globulinas, se liberan y atraviesan la membrana celular. 2. Se unen a los receptores nucleares en la células de tejidos blamco sensibles al estrógeno (músculo uterino, encéfalo, mamas, hipófisis etc) ocurre un cambio conformacional, dimerización, unión al Elemento de Respuesta a los Estrógenos (ERE) y aumento de la afinidad para la unión al DNA. 3. El complejo ERE/DNA recluta uno o varios factores o proteínas Co-activadoras de la región de promoción (SRC-1o Steroid Receptor Coactivator, CBP o AMPc Binding Protein) para iniciar la transcripción. 4. La interacción de los ERE con antagonistas estrogénicos produce un cambio conformacional distinto que bloquean la transcripción.

15 RECEPTORES ESTROGÉNICOS Comprende una Super familia de receptores nucleares para Esteroides, Hormonas Tiroideas, Retinoides. Hay 2 isoformas codificadas por 2 genes diferentes: –ER α : Localizados principalmente en tracto reproductivo: útero, ovarios, vagina, mamas, hipotálamo, células endoteliales y músculo liso vascular. –ER β: Localizados en ovarios, próstata, pulmones, cerebro y vasculatura. Ambos ER tienen 6 dominios funcionales y responden en forma diferente a estrógenos diferentes. Hay variantes de ambos isoformas de ER, ejemplo: Las identificadas en CA de mama Las identificadas en CA de mama debidas a polimorfismos en genes que codifican los receptores estrogénicos. Las identificadas específicamente para ER α en las siguientes condiciones: Las identificadas específicamente para ER α en las siguientes condiciones:: MUJER: –Esterilidad por falta de efectos tróficos en útero, ovarios hiperémicos, etc. HOMBRE: –Esterilidad ( testículos y túbulos seminíferos anormales y semen inactivo), reducción de densidad ósea y alteraciones cardiovasculares.

16 Efectos Fisiológicos de los Estrógenos Apto reproductor y maduración femeninaApto reproductor y maduración femenina Vagina, cuello, útero, miometrio, trompas.Vagina, cuello, útero, miometrio, trompas. MucusMucus Estímulo de ovulación (implantatorio si está fecundado)Estímulo de ovulación (implantatorio si está fecundado) Desarrollo de estroma y crecimiento ductal en mamas.Desarrollo de estroma y crecimiento ductal en mamas. Median en el rol de los andrógenos sintetizados en el ovario: Androstenediona y TestosteronaMedian en el rol de los andrógenos sintetizados en el ovario: Androstenediona y Testosterona Variaciones cíclicas en mujer causan: En el aumento de los niveles de estrógenos: Turgencia de mamas Proliferación de mucosa en uterina y vaginal. esarrollo y crecimiento del revestimiento endometrial.Endometrio: desarrollo y crecimiento del revestimiento endometrial. En la disminución de los niveles de estrógenos:En la disminución de los niveles de estrógenos: Atrofia y necrosis de la mucosa uterina que llega a desprenderse (con posterior participación de progesterona).Atrofia y necrosis de la mucosa uterina que llega a desprenderse (con posterior participación de progesterona).

17 Apto reproductor y maduración masculina: Apto reproductor y maduración masculina: - Desarrollo puberal - Maduración esquelética - Regulación Eje hipotálamo- Hipofisiario Características sexuales 2darias comunes a ambos sexos: Características sexuales 2darias comunes a ambos sexos: Contorno corporal, Pelo axilar y pubiano Pigmentación pezones y aréolas. Cierre de epífisis de huesos largos en pubertad. Distribución de grasa corporal típica del moldeado de ambos sexos.

18 Metabólicos y cardiovascularesMetabólicos y cardiovasculares 1.HUESO: Disminuyen Indice de Resorción Osea (premenopausia) y desaceleran cierre de epífisis. Promueven apoptosis de osteoclasto., antagonizan el osteoclastógeno (diferenciación de osteoclastos a osteoclastos maduros): disminuyen la producción de citoquinas estimulantes de los Osteoclastos: IL1, IL6, TNF-α, y estimulan la síntesis de factores antiresortivos como IGF1, TGF β y BMP (Bone morphogenic protein)..Antagonizan hormona paratiroidea. 2.LIPIDOS: Estimulan producción de tejido adiposo Dosis sustitutivas: bajan nivel de COLESTEROL TOTAL y LDL, y elevan HDL. Mejora el perfil de lipoproteínas y produce leve incremento de triglicéridos. 3.HOMEOSTASIS RENAL: Retención de agua y sodio al favorecer secreción de aldosterona. Aumentan paso de LIV hacia el LEV. Administraciones prolongadas: disminución de Renina, la ECA (Angiotensin converting enzime) y Endotelina 1. Incrementan: producción de NO en la pared vascular, síntesis de NO sintetasa y prostaciclina, por lo que inducen VASODILATACIÓN. Inducen síntesis de eritropoyetina. Efectos Fisiológicos de los Estrógenos

19 Metabólicos y cardiovascularesMetabólicos y cardiovasculares 4. Metabolismo: PROTEINAS: Anabolismo proteico. Síntesis de proteínas plasmáticas que fijan cortisol, estrógenos y testosterona. GLUCOSA: A dosis altas reducen tolerancia a la glucosa (preparado anticonceptivo), sensibilizan a insulina (dosis sustitutivas en postmenopáusicas). SNC (Hipotálamo): SNC (Hipotálamo): Feed back negativo de la secreción de LH y FSH (depende de la etapa del ciclo menstrual. Feed back positivo: ya que en fase folicular el aumento de estradiol termina facilitando secreción de GnRh hipotalámica, que a su vez aumenta la secreción de LH. Efectos Fisiológicos de los Estrógenos

20 Coagulación: Coagulación: -Procoagulantes: -Aumentan niveles circulantes de: -Factor II -Factor VII -Factor IX -Factor X Disminuyen factores anticoagulantes: –Antitrombina III – Proteína C, Proteína S Aumentan síntesis de vitamina K. Incrementa Fibrinolisis por disminución del Factor Inhibidor de Plasminógeno 1. Otros: Otros: -Inducen síntesis de receptores de progestágenos. -Regulación de retroalimentación de gonadotropinas, ej. En la estimulación del aumento súbito de LH preovulatorio. -Conducta: sexual y maternal. Efectos Fisiológicos de los Estrógenos

21 FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN Vía oral: –Los naturales estradiol y estrona pero tiene elevado metabolismo del 1ºpaso. –Etinilestradiol: etinil en C17, reduce efecto 1er paso y aumenta BD. Vía Transdérmica: –En parches de estradiol sólo o en combinación con progestágenos, producen liberación continua, absorción lenta, distribución sistémica, niveles sanguíneos constantes. Vía Intramuscular: –Ésteres de Estradiol en solución oleosa. Absorción lenta y larga duración ( Estradiol valerato o ciprìonato). –Estrona en suspensión: buena absorción vía I.M. -Vía Tópica: - Estradiol o Estrógenos conjugados en cremas vaginales pero pueden generar efectos sistémicos.

22 ELIMINACION DISTRIBUCIÓN. Estrógenos naturales se unen a globulina y parcialmente a la albúmina (Etinilestradiol) circulante. METABOLISMO Rápida biotransformación hepática: –Glucuronidación –Oxidación en menor cantidad por CYP3A –COMT. Estradiol (deshidrogenasa) Estrona ( hidroxilasa) Estriol (principal en orina). Todos tienen circulación enterohepática. EXCRECION DIARIA: DIA 14 del ciclo menstrual: 25 a 100 ug. FASE LUTEA del ciclo menstrual: 20 a 80 ug. MENOPAUSIA: 5 a 10 ug (Síntesis desde andrógenos adrenocorticales). HOMBRE: 2 a 25 ug.FARMACOCINÉTICA

23 Indicaciones Terapéuticas 1.Contracepción (+ progestágenos) 2.Síntomas posmenospáusicos (natural o por castración): Vasomotores (Rev. Cochrane 2008) Atrofia urogenital (coito doloroso por baja lubricación, infecciones urinarias, vaginitis atrófica) Desordenes disfóricos Trastornos lipídicos 3.Acné 4.Vaginitis atrófica senil (uso local). 5.Osteoporosis (prevención más que para restaurar hueso) senil y postmenopáusica. 6.Ca de mama recurrente, metastásico, posmenopáusico. 7.Ca Próstata: inhiben síntesis de andrógenos al desactivar liberación de LH (ver notas en dispositivas aparte) 8.Hipogonadismo primario. No se recomiendan estrógenos (+/- progestágenos) para prevenir Enf. Cardiovascular o demencia.

24 Efectos adversos 1) GASTROINTESTINALES Diarrea, náusea, vómito, anorexia. Colelitiasis. 2) CARDIOVASCULARES (INCIDENTALES) Y VASCULARES Hipertensión Enfermedad tromboembólica IM Migraña (predisposición) Enf. Vascular periférica (predisposición) 4) TRASTORNOS DE FLUIDOS Y ELECTROLÍTICOS: Aumento incidencia de edema. 5) HIPERSENSIBILIDAD MAMARIA 6) NEOPLASIAS SENSIBLES A ESTROGENOS (LARGO PLAZO): o HIGADO: desde colestasis hasta adenomas hepáticos. o CANCER sensible a estrógenos: endometrio, mama, adenovaginal 7)HIPERPIGMENTACIÓN EN PIEL 8) REACTIVACION – EXACERBACION DE ENDOMETRIOSIS. 9) SANGRADO UTERINO EN POSTMENOPÁUSICAS

25 Efectos Adversos comunes de los estrógenos en un preparado de AO Asociadas a exceso: Prolongan lactancia Dismenorrea Edema Migraña Irritabilidad Nausea y vómito Ganancia de peso (cíclica) Asociadas a deficiencia: 1. 1.Vaginitis atrófica 2. 2.Sequedad vaginal Sangrado continuo, temprano o a mitad del ciclo Hipomenorrea 5. 5.Síntomas vasomotores.

26 Interacciones (Primer línea) Anticoagulantes. Antibióticos. Inductores enzimáticos. Ácido Fólico. TAREAS ASIGNADAS

27 ANTIESTROGENOS Acción antiestrogénica y supresión de la acción inhibitoria de la liberación de las gonadotrofinas hipofisarias. CLOMIFENO: CLOMIFENO: Doble acción estrogénica y antiestrogénica que llega a inducir ovulación por aumento de la secrección de la gonadotropinas : FSH y LH. USO: Inductor de la ovulación. TAMOXIFENO TAMOXIFENO: Acción antiestrogenica sobre ER en tejido mamario, débil efecto agonista en endometrio (efecto proliferativo), cerebro, hueso y metabolismo lipídico. USO: Ca mama estrógeno dependiente (ER +), endometriosis. 1. Antagonistas competitivos del receptor estrogénico, derivados del Estilbeno con cadena amina lateral.

28 Anti-oestrogen (e.g. tamoxifen)

29 2. Inhibidores de la aromatasa: Anastrozol (Arimidex): Anastrozol (Arimidex): Selectivo, reversible. Letrozol (Femara): Letrozol (Femara): Selectivo, reversible. Exemestane : Exemestane : selectivo, irreversible. Aminoglutetimida: Aminoglutetimida: no selectiva (todo el citocromo P450), reversible. -USO de los IA: -Anastrozol, Letrozol (3era generación): Tratamiento de 2da línea de Ca mama avanzado en pacientes ER +, que no responden a tamoxifeno.

30 Mode of Action of aromatase inhibitors Aromatase inhibitors (e.g. anastrozole)

31 3. Antagonistas selectivos del receptor estrogénico (SERMS) –Raloxifeno (Evista): Efectos estrogeno like sobre hueso y metabolismo de lípidos, pero no sobre endometrio (no efecto proliferativo).Efectos estrogeno like sobre hueso y metabolismo de lípidos, pero no sobre endometrio (no efecto proliferativo). Efectos antagonistas de estrógenos sobre útero y mama.Efectos antagonistas de estrógenos sobre útero y mama. –Toremifeno. –USOS de SERMS: Prevención de osteoporosisPrevención de osteoporosis Raloxifene HO S OH O O N

32 Antiestrógenos 4.- INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ESTRÓGENOS Agonistas GnRH: –Leuprolide, Buserelina, Nafarelina. –Selectivos: todos previenen la síntesis de estrógenos en ovarios pero no la que se realiza en suprarrenales y tejidos periféricos. –USOS: Leuprolide: Ca Próstata por reducción de síntesis de LH y Testosterona Antagonistas GnRH: –Ganirelix, Cetrorelix 5.- OTROS - Danazol: Andrógeno de efecto moderado, progestágeno débil (agonista parcial, sin afinidad estrógenica. Inhibidor de la síntesis de GNRH, FSH y LH que finalmente inhibe síntesis de estrógenos en el ovario.. USO: Endometriosis, Enf. Fibroquística, pubertad precoz.

33 Efectos adversos comunes de antiestrógenos Dependen de su condición de agonistas totales, parciales, reversibles o irreversibles. Se espera una condición de deprivación en los efectos de los estrógenos inherentes a sus efectos fisiológicos. Un antiestrógeno sólo produce atrofia de los tejidos dependientes de los estrógenos: –Suprimen menstruación. –Inhiben ovulación. –Causan regresión de la mucosa vaginal y endometrial. Aumento de peso Signos de virilización (hirsutismo, voz grave, acne, seborrea). Cambios en líbido

34 Marcadores Ca mama/Ca Próstata Mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2 (Breast Cancer) aumentan mucho el riesgo en las mujeres de desarrollar un cáncer de mama o de ovario.BRCA1cáncer de mamaovario Hombres con cambios en los genes BRCA pueden tener un aumento de riesgo leve a moderado de padecer un cáncer de próstata. Mutaciones en los genes BRCA sólo tienen importancia en un pequeño número de cánceres de próstata.

35 Notas sobre estrógenos y Ca mama CÁNCER DE MAMA. Collab. Group on Hormonal factors in Breast Cancer), 1997, mujeres. Reemplazo Hormonal: Incremento leve del riesgo en los primeros 4 años, que aumenta 25% después de 5 años. Asociación con protestágenos incrementa el riesgo. CÁNCER DE CUELLO UTERINO. Incremento leve. CÁNCER DE ENDOMETRIO. Reemplazo Hormonal: Incremento del riesgo es dosis dependiente. Asociación con protestágenos disminuye el riesgo. EXPOSICIÓN IN ÚTERO : Adenocarcinoma de vagina ( células claras) y de cuello uterino, en la descendencia. Anormalidades genitales no malignas en la mujer y el hombre ACCIONES ANTINEOPLASICAS DE LOS ESTRÓGENOS: Ca. DE MAMA METASTÁSICO POSTMENOPÁUSICO -Ca DE PRÓSTATA

36 Notas sobre el Ca prostata Clasificación más común es la que se refiere a la extensión del tumor (A, B, C, D). Antígeno prostático no es 100% específico. Desarrollo del cáncer de próstata está relacionado con niveles aumentados de algunas hormonas. –Andrógenos: Los niveles altos de andrógenos (hormonas masculinas), como la testosterona, pueden contribuir a aumentar el riesgo de cáncer de próstata en algunos hombres. Las pruebas que apoyan esta hipótesis son: –1) La asociación de cirrosis hepática y aumento del riesgo de cáncer de próstata, sugiere que la alteración hormonal del medio tiene un papel etiológico. –2) Se ha descrito casos de cáncer de próstata de varones muy jóvenes aficionados al fisicoculturismo y consumidores de anabolizantes androgénicos esteroideos, con la intención de aumentar su masa muscular. –3) Los eunucos tienen una incidencia de cáncer de próstata casi nula. –4) La detención del crecimiento tumoral con terapias de supresión androgénica, lo que explica que ese tumor es hormonodependiente en más del 95% de los casos. –5) El hecho de que el cáncer prostático puede ser inducido en ratas mediante la administración crónica de estrógenos y andrógenos. Algunas investigaciones han observado que hombres con niveles altos de otra hormona, el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (insulin-like growth factor-1-->IGF-1), está relacionado con el desarrollo del cáncer de próstata. El IGF-1 es una hormona similar a la insulina, pero su función normal es el control del crecimiento celular y no del metabolismo hidrocarbonado.

37 Notas sobre el Ca prostata Hormonoterapia Consiste en el bloqueo de la acción hormonal para impedir el crecimiento tumoral. Sus efectos adversos incluyen: oleadas de calor, alteraciones de la función sexual, pérdida del deseo sexual, impotencia y alteraciones óseas. Ejemplo: –Antagonistas del factor liberador de la hormona luteinizante que impiden la producción de testosterona por parte del testículo (leluproide acetato, goselerina y buserelina). –Antiandrógenos como el flutamide y bicalutamide, que contrarrestan la testosterona. –Medicamentos que impiden que las adrenales produzcan andrógenos como el ketoconazol y la aminoglutamida. –Orquidectomía o remoción de los testículos que son la principal fuente de producción de testosterona. –Estrógenos, que promueven las características sexuales femeninas impidiendo que los testículos produzcan testosterona. Son poco usados por sus graves efectos adversos.

38 Pausa

39 Progestágenos y antiprogestágenos

40 Progestinas naturales Progesterona : –Precursora: Progestinas Andrógenos, estrógenos gonadales y de suprarrenales. –PK: Alta BD por cualquier vía, T1/2: minutos, rápido metabolismo hepático, acumulación en tejido adiposo. –Sitios de síntesis: Ovarios (Fase Luteal, día 14 al 28) Placenta Testículos Suprarrenales –Sus derivados sintéticos: No son un grupo homogéneo ya que tienden a variar estructura base de 21 carbonos. Vías administración disponibles: oral, vaginal, intramuscular. Combinados como monofásicos, bifásicos o trifásicos con estrógenos.

41 1.- Similares a progesterona (17 α hidroxiprogesterona) (Pregnanos) 2.- Similares a la 19-Nortestosterona (Estranos) 3.- Similares al norgestrel (Gonanos)

42 1. Similares a Progesterona Ejemplos: Ejemplos: Medroxiprogesterona acetato (Depo-Provera®), Megestrol acetato. PK/PD PK/PD: Esteres (C17 acetato): Aumento liposolubilidad, mayor t1/2. Menor efecto 1er paso Aumento BD Aumento efecto progestágeno USOS: USOS: Infertilidad (fase progestacional) Supresión de función ovárica: Dismenorrea Endometriosis Sangrado Uterino disfuncional TRH: Reducir incidencia de sangrado irregular inducido por estrógenos, Prevención de hiperplasia uterina Ca de endometrio.

43 Ejemplos:Ejemplos: Noretindrona PK/PD:PK/PD: –Todos son andrógenos pero su actividad primaria es progestacional. –Carencia de C19 aumenta actividad progestágena. –C17 etinilo: Aumenta liposolubilidad Reducen 1er paso. Mayor BD USOS: –Supresión de función ovárica: Dismenorrea AO 2. Similares a Nortestosterona

44 Ejemplos:Ejemplos: Noretisterona, Linoestrenol, Norgestimato, Norgestrel, Levonorgestrel (DIU, Implantes, píldora emergencia), Desogestrel (Minulet), Norelgestromin (Evra), Gestodeno, Drospirenona (Yasmin). PK/PD:PK/PD: –Asocian un C18etilo y estructuras isoéricas en C17. –C17 etinil: Aumenta liposolubilidad Reducen 1er paso. Mayor BD USOS –Amplia utilización como AO combinados con Etinilestradiol. –Contracepción de emergencia (Levonorgestrel 1.5 mg d.u.) –Inhibición de lactación + estrogeno –Supresión de función ovárica: Dismenorrea Endometriosis Sangrado Uterino 3. Similares a Norgestrel

45 Actividad hormonal relativa de las distintas progestinas presentes en AO MIS ESTIMADOS : Complementar especialmente con el contenido del apartado: 3. Acciones de los gestágenos (pág ) del libro Farmacología Humana. Jesús Florez ( edición 2005). PROGESTINA Transformaci ó n endometrial (actividad gest á gena) Actividad ESTROGENICA ActividadANTIESTROGENICA Actividad ANDROGENICA Actividad ActividadANTIANDROGENICA CIPROTERONA+---+ DESOGESTREL+---- DROSPIRENONA+b---+ GESTODENO++-++a- LEVONORGESTREL+-++- LINESTROL++-+- MEGESTROL MEDROXI- PROGESTERONA NORETINDRONA NORETISTERONA+-++- NORGESTIMATO+---- NORGESTREL PROGESTERONA d é bil TIBOLONA++-+- a) Efecto mínimo a dosis anticonceptivas. b) Potente efecto antialdosterona.

46 Mecanismo de acción Similar a estrógenos: –Receptor de Progesterona: Existen 2 Isoformas: PR 1 y PR 2, con un mismo dominio de unión al ligando. El PR 2 es responsable de las acciones estimulantes de progesterona en la mayoría de las células blanco. –Receptor nuclear: interacción con progesterona produce la unión del complejo al Elemento de Respuesta a Progesterona (ERP) en los genes blanco. –Activación y transcripción se produce previo empleo de factores coactivadores, que llevan a una acetilación de histonas o interacción directa con factores generales de transcripción en sitio promotor específico y producción final de proteínas transcripcionales ( RNA polimerasa, por ej.).

47 Efectos Fisiológicos 1. METABOLISMO: Poco efecto anabólico Aumento de proteínas circulantes (misma que esteroides) Aumenta actividad de lipoproteína lipasa que favorece depósito de grasas. Aumenta concentraciones basales de insulina. Aumenta almacenamiento de glucógeno en hígado. 2. HOMEOSTASIS RENAL: Antagonista de receptor mineralocorticoide de aldosterona en túbulo renal, pero puede provocar hipersecreción compensadora de aldosterona. 3. APTO. REPRODUCTOR FEMENINO: MAMAS: crecimiento, estímulo de lactación. ENDOMETRIO : maduración y proliferación. OVARIO: deprimen función (75% recupera en 1er ciclo, 95% en el 3ero) UTERO: moco espeso y escaso. ANOVULATORIA: Inhibición de liberación de GnRH (retroalimentación negativa) EMBARAZADA: Inhibición de contractibilidad uterina, inhibidor de mecanismo inmunológicos vs feto.

48 Efectos Fisiológicos 5. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: Acción termogénica: aumento de temperatura corporal Aumento centros respiratorios y exhalación de CO2. 6. METABOLISMO: Poco efecto anabólico Aumenta actividad de lipoproteína lipasa que favorece depósito de grasas. Aumenta concentraciones basales de insulina. Aumenta almacenamiento de glucógeno en hígado. Aumento de temperatura corporal

49 Efectos adversos 1) Amenorrea 2) Aumento de riesgo de embarazo ectópico 3) Irregularidad de ciclo menstrual. 4) Edema 5) Ganancia de peso 6) Exacerbación de Cancer de mama

50 Efectos Adversos comunes de las progestinas en preparado de AO Asociadas a exceso: Edema Acne Depresión Fatiga Hirsutismo Piel grasa Ganancia de Peso Cloasma Ganancia de peso (no cíclica) Hipertensión Asociadas a deficiencia: 1. 1.Dismenorrea 2. 2.Hipermenorrea 3. 3.Retardo de inicio del ciclo

51 Indicaciones/ Usos Terapeúticos

52 Antiprogestágenos Mifepristona (RU-486) (abortiva no está en Costa Rica) –Derivado de noretisterona 5 veces más afinidad por receptor de progesterona como antagonista competitivo. –Utilizada sola o en combinación con prostaglandinas. Mecanismo de acción: En primera fase de embarazo: necrosis temporal de endometrio e impide formación de cuerpo lúteo. En fase tardía de embarazo: afecta miometrio provocando contracciones uterina y expulsión de feto. En postmenopáusicas tienen un débil efecto progestágeno y estrogénico pero a largo plazo bloquea receptor glucocorticoide. Efectos farmacológicos: Cambios en parte interna de útero y desprendimiento del embarazo, ablandamiento y apertura de cuello uterino, sensibiliza útero a efectos de prostaglandinas. USO en dosis única: anticoncepción postcoidal, inducción de aborto, inducción de óvitos. EFECTOS ADVERSOS: Dolor pélvico, calambres Parestesias en piernas Sangrado vaginal (transfusión en 1:500 casos). Nausea, vómitos, diarrea, escalofríos, o fiebre. Cansancio Ansiedad Palpitaciones, depresión respiratora (sobredosis) Muerte (1:100,000) INTERACCIONES: –Anticoagulantes, inmuomoduladores, antibióticos, antihipertensivos, antiepilépticos, antiretrovirales, ansiolíticos, hierba de San Juan.

53 Ejemplos formulaciones con hormonas sexuales (un vistazo)

54 Mecanismos de acción de los AOC Suprimen la ovulación Modifican el endometrio para que haya menos probabilidades de implantación Espesan el moco cervical (para impedir la penetración de los espermatozoides) Reducen el transporte de los espermatozoides en el aparato genital superior (trompas de Falopio)

55 ANTICONCEPTIVOS HORMONALES REGIMEN COMBINADO NORGESTREL 0.5 mg + ETINIESTRADIOL 50 ug (OVRAL) LEVONORGESTREL 0.15 mg + ETINILESTRADIOL 30 ug (MICROGYNON, NORDETTE) LEVONORGESTREL 0.25 mg + ETINILESTRADIOL 30 ug (MINULET) NORGESTIMATO 0.25 MG + ETINILESTRADIOL 35 ug (CILEST) GESTODENE O,O75 mg + ETINILESTRADIOL 20 ug (FEMIANE) GESTODENE O,O75 mg + ETINILESTRADIOL 20 ug (HARMONET) GESTODENE 0,075 mg + ETINILESTRADIOL 30 ug (GYNOVIN) DROSPERINONA 3 mg + ETINILESTRADIOL 20 ug (Yaz)

56 ANTICONCEPTIVOS HORMONALES REGIMEN COMBINADO SECUENCIAL LEVONORGESTREL O.O75 mg + MESTRANOL 40 ug (TRIDESTAN) LEVONORGES O.125 mg + ETINILESTRADIOL 30 ug (TRINORDIOL) LEVONORGEST O.O75 mg + ETINILESTRADIOL 40 ug (TRIQUILAR) NORGESTIMATO O.215 mg + ETINIESTRADIOL 35 ug (TRIDETTE)

57 REGIMEN MENSUAL (DEPOSITO) ESTRADIOL VALERATO 5 mg + NORETISTERONA ENANTATO 50 mg (MESIGYNA).ESTRADIOL VALERATO 5 mg + NORETISTERONA ENANTATO 50 mg (MESIGYNA). REGIMEN TRIMESTRAL (DEPOSITO) MEDROXIPROGESTERONA 150 MG (DEPOPROVERA) MEDROXIPROGESTERONA 150 MG (DEPOPROVERA)

58 ANTICONCEPTIVOS HORMONALES REGIMEN PROGESTACIONAL CONTINUO A DOSIS BAJAS NORGESTREL MG (NORGEAL) (Se comienza el dia 5º del ciclo, 1 pildora diaria en forma indefinida).

59 ANTICONCEPTIVOS HORMONALES SISTEMA NORPLANT : IMPLANTE SUBDÉRMICO DE LEVONORGESTREL Implante quirúrgico de 6 pequeñas cápsulas en el tejido subdérmico del brazo, 5 dias después de la menstruación. Cada cápsula contiene 36 mg de levonorgestrel. (Total: 216 mg) y liberan 30 μg/ día Duración del efecto anticonceptivo: 5 años

60 Fin e Inicio de Estudio


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