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Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica Farmacología III Macrólidos Dra. Beatriz.

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1 Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica Farmacología III Macrólidos Dra. Beatriz Badilla B. II ciclo 2009

2 Claritromicina Eritromicina 14 14 Azitromicina 15

3 Espiramicina Roquitamicina Fluritromicina Midecamicina Roxitromicina D-Midecamicina Diritromicina Josamicina 14 16

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5 Macrólidos Mecanismo de acción

6 Macrólidos Mecanismo de acción

7 Macrólidos. Resistencia
Bombas de eflujo (mef. Staph.) Hidrólisis de los macrólidos Esterasas. Enterobacterias Protección ribosomal (erm *) Metilasas inducibles Enterobacterias Mutación ribosomal ( 50S)

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11 Pattern of Activity Antibiotics Goal of Therapy PK/PD Parameter Type I Concentration-dependent killing and Prolonged persistent effects Aminoglycosides Daptomycin Fluoroquinolones Ketolides Maximize concentrations 24h-AUC/MIC Peak/MIC Type II Time-dependent killing and Minimal persistent effects Carbapenems Cephalosporins Erythromycin Linezolid Penicillins Maximize duration of exposure T>MIC Type III Time-dependent killing and Moderate to prolonged persistent effects. Azithromycin Clindamycin Oxazolidinones Tetracyclines Vancomycin Maximize amount of drug 24h-AUC/MIC

12 Pharmacokinetics values of Various Macrolide1,3,4,5,6
ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN PARAMETERS Cmax (mcg/ml) 0,7-2 0,6 0,4 Tmax 3-4 2-4 2 t ½ (hr) 2 3-7 11-64 Css max (mcg/ml) 2-3 1 0,6 Bioavailability % 25 % 55 %*C 40 %S Urinary excretion 5 % 20 % 12 % Protein binding 70 % % % Erythromycin base 500 mg q6h po Clarithromycin 250 mg BID po s 5 days po Azithromycin 500 mg x 1, 250 mg OD x 5 days po

13 Gilbert D. et al.The Sanford Guide. 39th 2009 p77
Categoría en embarazo ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN CATEGORÍA B C B Gilbert D. et al.The Sanford Guide. 39th p77

14 MODEL OF CONVENTIONAL ANTIBIOTIC FLUX
Absortion Serum Excretion Intersitium Cell Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis

15 MODEL OF AZALiDE ANTIBIOTIC FLUX
Lysosome Phagosome Intersitium Intracellular Serum Excretion Absortion Serum Schentag and Ballow.Simposium on Tissue-Directed antibiotic Therapi¿y 2006; 21 (4): 45S-60S

16 Aspectos y mecanismos de acumulación de azitromicina y de macrólidos en las células fagocíticas
*Reversible *Dependiente de la temperatura *Dependiente del pH sobre el rango fisiológico *La concentración intracelular directamente relacionada con la concentración extracelular *Ocurre penetración lisosomal *Hasta cierto grado se involucra transporte activo *Las células muertas o inactivas no acumulan la captación *El grado de acumulación varía Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis.1999

17 Proporción de Concentración Intracelular/Extracelular
Captación de antibióticos macrólidos y azálidos por medio de LPMNs humanos . Las concentraciones antibióticas fueron medidas después de una incubación de LPMNs humanos con antibiótico por una hora Proporción de Concentración Intracelular/Extracelular Antibiótico Rokitamicina Roxitromicina Josamicina Claritromicina Eritromicina Azitromicina *El dato de la azitromicina se basa en un informe de Gladue y col. (8) Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis.1999

18 Macrólidos. Espectro de actividad
Gram (+) St.pneumonie St. grupo ABCG Staph. aureus (MS) Listeria monocitogenes Gram (-) M. catarrhalis H. influenzae Legionella pneumophila (E) B. pertussis (E) H. pylori (E) Campylobacter H. ducrey Otros Mycoplasma pneumonie y sp Chlamydia (pneumonie) Mycobacterium Clostridium ( no difficile) Corynebacterium diphteriae (Eritro) Ureaplasma urealyticum Toxoplasma gondii Gilbert D. et al The Sanford Guide 39th ed p71

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20 Macrólidos. Espectro de actividad

21 Roles for Clarithromycin and Azithromycin
Compared to erythromycin, they: Have better activity against fastidious gram-negatives Cause fewer GI adverse effects Are easier to dose Are much more expensive Primary use is for respiratory tract infections Innovative uses Treatment of atypical mycobacteria (eg, MAC) (clarithromycin) MAC prophylaxis (azithromycin) Single-dose therapy chancroid or NGU (azithromycin) Helicobacter pylori (clarithromycin + other)

22 Comparación entre claritromicina
y eritromicina

23 Comparación entre azitromicina
y eritromicina

24 Infectoboard. Latin american 2004
CARACTERÍSTICAS ÓPTIMAS DE LOS ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS DE LA COMUNIDAD (I) FARMACOLOGÍA CLÍNICA Alta biodisponibilidad oral. Una dosis diaria. Excelente penetración en tejidos respiratorios. Ausencia de interacciones medicamentosas y con los alimentos. Si bien es difícil definir un ATB ideal para el tratamiento de las IRC, es evidente que entre sus características más destacadas se encuentran: la administración oral, preferentemente en una dosis diaria, su excelente concentración en los tejidos respiratorios y que no produzca interacciones medicamentosas. Infectoboard. Latin american 2004

25 Infectoboard. Latin american 2004
CARACTERÍSTICAS ÓPTIMAS DE LOS ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS DE LA COMUNIDAD (II) ACTIVIDAD CLÍNICA: Alta efectividad frente a los patógenos respiratorios, incluídos los “atípicos” y cepas resistentes a betalactámicos. Tratamientos cortos. SEGURIDAD: Escasos efectos adversos. Buena tolerabilidad. RESISTENCIA: Baja inducción de resistencia. Además de las características antes mencionadas, el ATB debe ser activo contra la mayoría de los patógenos respiratorios no-virales, incluídas las cepas resistentes a betalactámicos y macrólidos. Otros aspectos importantes son la posibilidad de tratamientos cortos, escasos efectos adversos y que no induzcan resistencia. Infectoboard. Latin american 2004

26 Akkerman et al. BJMP :

27 Overview of Innate Defense in the Human Respiratory Tract
Figure 2. Overview of Innate Defense in the Human Respiratory Tract. Predominant defense mechanisms for large airways, for both large and small airways, and for alveoli are depicted; some mechanisms are operative at multiple sites. Cells that participate in innate immunity include ciliated epithelial cells, goblet cells, dendritic cells, airway macrophages, alveolar macrophages, neutrophils, and pneumocytes. Secreted products that contribute to innate immunity include antimicrobial peptides, inflammatory mediators, mucin, and secretory IgA. Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:

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29 BRONQUITIS Metanálisis: 112 pts azitro 5 d. (2.5 g)
108 pts vit C d ( 2.5g)

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31 Wenzel R.P. and Fowler A. NEJM 355:20; 2125-2130

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33 NEUMONIA ATíPICA Ch. pneumonie, M. pneumonie Legionella pneumophylla
(Bordetella pertussis)

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35 NEUMONIA INTRA HOSPITALARIA
NEUMONIA EXTRA HOSPITALARIA St. pneumoniae, Legionella pn. Chlamidophila pneumoniae, M. pneumoniae, H. influenzae NEUMONIA INTRA HOSPITALARIA Staph.aureus Enterobacteriaceas, P. aeruginosa,

36 Neumonía adquirida en la comunidad (> 18 años) no hospitalizado
Sin co-morbilidad Atípicas St. pneumonie Viral Con co-morbilidad Alcoholismo EPOC Post influenza St. penumonie Azitro: 500 mg primer dosis, 250 mg x dia d Claritro: 500 mg bid x d Tx por 21 d si C. pneumonie Azitro o Claritro + Amoxi dosis alta O FQ. respiratorias Regla de predicción CURB-65 C: confusión U: BUN> 19 mg/dl R: (RR) FR>30/min B: PA < 90mmHg PS 60mmHg PD 65 o mayor

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41 The Vicious-Circle Hypothesis of Infection and Inflammation in COPD
Figure 3. The Vicious-Circle Hypothesis of Infection and Inflammation in COPD. After the initial insult impairs innate lung defense, microbial colonization perpetuates a cyclical sequence of events that contributes to the persistent inflammation and infection that are characteristic of COPD. Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:

42 Microbial Pathogens in COPD
Table 1. Microbial Pathogens in COPD. Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:

43 Neumonía adquirida en la comunidad Atípicos St. pneumonie Viral
Uso clínico Neumonía adquirida en la comunidad Atípicos St. pneumonie Viral AZITROMICINA CLARITROMICINA

44 Uso clínico Neumonía atípica Legionella pneumophylla C. pneumonie M.pneumonie CLARITROMICINA AZITROMICINA ( R)

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51 Epidemiologic "Life Cycles" of B
Epidemiologic "Life Cycles" of B. pertussis before and after the Generalized Use of Pertussis Vaccine Figure 2. Epidemiologic "Life Cycles" of B. pertussis before and after the Generalized Use of Pertussis Vaccine. In the prevaccination era, the majority of pertussis cases occurred in children. Adults who had had pertussis as children had their acquired immunity boosted by recurrent exposures in the population, and mothers then passed protection to infants through the placental transfer of antibodies. After the use of pertussis vaccine has been established in a population, the newly immunized pediatric group is protected; an increasing proportion of cases occur in adolescents and adults, who have lost their vaccine-induced immunity, and in infants, who receive fewer passive antibodies than did infants in the prevaccination era and who are too young to be immunized according to the current immunization schedule (Table 1). Hewlett E and Edwards K. N Engl J Med 2005;352:

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54 Enf. de los legionarios ERITROMICINA
Uso clínico Eritro 40 mg/k/d 7-14 d Azitro 10 mg/k/d (1 día) 5 mg/k/d x 4 d Claritro 7,5 mg/k/d bid Bordetella pertussis Enf. de los legionarios ERITROMICINA Legionella pneumophila AZITROMICINA Legionella sp.

55 Faringitis purulenta ERITROMICINA O
Uso clínico Faringitis purulenta ERITROMICINA O CLARITROMICINA (10 d) AZITROMICINA ( 5 d) Sinusitis St. pyogenes AZITROMICINA * bacteriana St. pneumonie día 1 aguda H. influenzae /día/ 5 d

56 Uso clínico OMA St. pneumonie AZITROMICINA H. influenzae x 5 días
(DRSP) (SPRD) CLARITRO x 10 d H.influenzae CR solo 3% PBL St. pneumonie % S a penicilina ( si no ha recibido Ab) 90% R TMP/SMX

57 Uso clínico Infec. por C. diphtheriae ERITROMICINA (Rec)
Campylobacter jejuni ERITROMICINA (Rec) AZITROMICINA 500 mg x d x 3d

58 Uso clínico H. pylori CLARITROMICINA 500 bid + AMOXICILINA 1 g + IBP Uretritis no gonocócica y cervicitis por Chl. trachomatis AZITROMICINA 1 g dosis única

59 Uso clínico Toxoplasmosis Azitromicina 1200 mg/d Claritromicina 1 g bid 6 sem. Espiramicina josamicina H. ducrey ESPIRAMICINA JOSAMICINA

60 Indicaciones principales de macrólidos

61 Indicaciones principales de macrólidos

62 Dosis recomendadas de macrólidos mas frecuentemente
usados

63 Adverse effects associated with erythromicin, azithromicin and claritromicin
Erythromycin Azithromycin Clarithromycin GI: diarrhea 5-10 % 3.6 % 3% nausea 5-10 % 2.6 % 3% abd. pain 5-10 % 2.5 % 2% dyspepsia - - 2% Headache - 1.3% 2% liver enzymes elevation; ototoxicity Other side effects liver enzymes elevation < 2% liver enzymes elevation; ototoxicity

64 Wilkinson G. N Engl J Med 2005;352:2211-2221

65 Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39th ed 2009 p195
CAPACIDAD INTERACTUANTE DE LOS DIFERENTES GRUPO DE MACRÓLIDOS (DEPERITI ET AL, 1998) 14 15 16 Grupo 1 Eritromicina Grupo 2 Claritromicin Fluritromicina Roxitromicina Josamicina Midecamicina D-midecamicin Grupo 3 Diritromicina Azitromicina Roquitamicin Espiramicnia Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39th ed p195

66 Clin Infec Diseases. 2002; 35:197-200

67 Azitromicina, claritromicina, diritromicina y eritromicina
De los fármacos que afectan el intervalo QT, los MACROLIDOS son los que tienen el mayor potencial de hacerlo Azitromicina, claritromicina, diritromicina y eritromicina Son los mas involucrados Potenciales efectos de los macrólidos sobre el int.QT: Prolongación intrínseca del intervalo Inhibición del met. de otras drogas que lo prolongan Clin Infec Diseases. 2002; 35:

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69 Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Facultad de Farmacia Universidad de Costa Rica Farmacología III Cetólidos Dra. Beatriz Badilla B. II ciclo 2009

70 Evolución de los MACRÓLIDOS a los KETÓLIDOS
Anillo de 12 átomos de C (metimicina) Anillo de 16 átomos de C (espiramicina) Anillo de 14 átomos de C Anillo de 15 átomos de C (azitromicina) Los macrólidos se caracterizan por presentar un anillo de macrolactona que contiene entre 12 y 16 átomos de carbono (C). Del grupo de 15, cambios en el C9 permitieron crear los azálidos. Importantes modificaciones estructurales en los macrólidos con anillo de 14 átomos de C dan origen a un nuevo grupo: los ketólidos. Eritromicina (A, B, C, etc.) Semisintéticos: Claritromicina Diritromicina Roxitromicina KETÓLIDOS Bryskier A. Macrólidos. Chemistry, Pharmacology and Clinical Uses. Oxford, England. Blakwell Scientific Publications 1993.

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72 Cetólidos Telitromicina

73 Ketek Timeline Ketek Timeline. Ross D. N Engl J Med 2007;356:

74 Telitromicina Espectro de actividad
Gram positivos Streptococcus pneumoniae (R a Eritro) Streptococcus pyogenes (R a Eritro) Staphylococcus aureus (MS ) Lysteria monocytogenes Gram negativos N. meningitidis Haemophylus influenzae Moraxella catarrhalis Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae Legionella sp. 

75 Ketólidos: Mecanismo de resistencia bacteriana
No induce la producción de la metilasa ribosomal. No es afectado por la resistencia de la bomba de eflujo. Los cambios estructurales en la molécula determinan la no resistencia frente a patógenos resistentes a macrólidos y el bajo potencial de inducción de resistencia.

76 Telitromicina Efectos adversos
Diarreas, náuseas, vómitos, mareos, dolor gastrointestinales, aumento de enzimas hepáticas, Hepatitis hepatocelular cefaleas, alteraciones del gusto, disturbios visuales, (acomodación, diplopia, agudeza visual) eosinofilia.

77 No se aconseja su uso en la embarazada
Telitromicina Efectos adversos No se aconseja su uso en la embarazada o durante la lactancia  No hay estudios en menores de 12 años C (?)

78 Telitromicina Efectos adversos  intervalo QT Cardiopatía coronaria,
antecedentes de arritmias ventriculares, hipopotasemias y/o hipomagnesemias no corregidas.  Excepcionalmente: ictericia colestática, colitis pseudomembranosa y eritema multiforme

79 Uso concomitante con fármacos metabolizados por CYP3A4
Telitromicina Precauciones Uso concomitante con fármacos metabolizados por CYP3A4 cisapride, derivados alcaloides de la érgota, astemizol, terfenadina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, midazolam y triazolam. Inh. de P.diesterasa Sanford 2009, p199

80 Inhibidores de la CYP3A4 como ritonavir, ketoconazol e itraconazol
Telitromicina Precauciones . Inhibidores de la CYP3A4 como ritonavir, ketoconazol e itraconazol aumentan el área bajo la curva de Telitromicina. 

81 Telitromicina Indicaciones clínicas · Neumonía aguda adquirida en la comunidad.(a)  · Exacerbación bacteriana de bronquitis crónica (b). · Faringitis ( alternativa a b.lactámicos) Dosis 800 mg/día X 7-10 d (a) 800 mg/día X 5 días (b)

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