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Dr. José R. de Berrazueta Universidad de Cantabria. Hospital M Valdecilla Dr. José R. de Berrazueta Universidad de Cantabria. Hospital M Valdecilla Sevilla.

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1 Dr. José R. de Berrazueta Universidad de Cantabria. Hospital M Valdecilla Dr. José R. de Berrazueta Universidad de Cantabria. Hospital M Valdecilla Sevilla 25 de Junio de 2005 Cardioprotección y Renoprotección Dos caminos, un destino

2 1.- Prevenir las complicaciones CV iniciales, actuando sobre los FRCV en la población en riesgo. 2.- Medidas que limitan el daño y mejoran la sobrevida durante un SCA 3.- Medidas que previenen la recurrencia y el daño a largo plazo tras una complicación CV mayor. Qué se entiende por cardioprotección?

3 Y qué se entiende por renoprotección? 1.- Prevenir las manifestaciones iniciales de la nefropatía, actuando sobre los FRCV en la población en riesgo. 2.- Detectar la microalbuminuria y limitar la progresión del daño sobre la función renal 3.- Mejorar la función renal dañada y prevenir las complicaciones acompañantes a la IR.

4 La presencia de afectación de uno de los cuatro territorios más afectados por la enf. Arteriosclerosa (corazón cerebro, riñones y EEII),anuncia su presencia en otros territorios. Primer IAM tiene antecedente de 1.- Angina (25 % de los casos), 2.- Arteriosclerosis periférica (10%). 3.- Ictus (5-8%). 4.- Insuficiencia cardíaca (3-10%) 5.- Enf. Renal crónica en el 50% ( J Am Soc Nephrol ;15 :1912-9) % de pacientes que van a ACTP tienen Enf. Renal. Cardioprotección y Renoprotección

5 Los pacientes con IR tienen un mayor riesgo de muerte CV y por todas las causas. Pacientes en diálisis tienen veces más mortalidad CV que la población general. Prevalencia de EC del 40% HVI en el 75% Mortalidad CV del 9% por año. La CI es la mayor causa de muerte en pts en dialisis, con 22% de + CV por IAM Cardioprotección y Renoprotección Foley RN, et al. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease.J Am Soc Nephrol. 1998; 9 (12 Suppl):S Muntner P, et al Renal Insufficiency and Subsequent Death Resulting from Cardiovascular Disease in the United States J Am Soc Nephrol 13: , 2002

6 Mortalidad Cardiovascular en pacientes en diálisis, es 10 – 20 veces superior a la de la población general (GP)

7 Aterosclerosis HVI EAC Isquemia miocardica Trombosis coronaria Infarto de Miocardio Arritmia Muerte Súbita Pérdida de miocitos Predisposición genética. Disf.Endotelial Macro proteinuria Microalbuminuria Nefropatía Fracaso Renal Muerte Factores de Riesgo -Hipertensión -Hiper colesterolemia -Tabaquismo -Diabetes -Resistencia a la insulina Activación neurohumoral Remodelación. Dilatación ventricular Fallo Cardíaco Cardiopatía - Nefropatía

8 El paralelismo entre la ECV y la progresión de la ERC, llevó a proponer el paradigma de que la ECV y la ERC son consecuencias de los mismos trastornos subyacentes. Se propuso que las estrategias empleadas para prevenir la ECV podrían también aplicarse en pacientes con ERC, para prevenir la progresión de la ERC y para prevenir las complicaciones CV. Cardioprotección y Renoprotección Sarnak MJ, Levey AS. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm. Am J Kidney Dis. 2000;35(4 Suppl 1):S

9 Evidencia de anormal dilatación dependiende del endotelio, en ausencia de alteración anatómica subyacente. Anomalía de cualquier función dependiente del endoltelio. Disfunción Endotelial

10 Tomado de Ross. NEJM 1999;340: Selectina-E Selectina-L ICAM-1, VCAM Selectina-P Integrinas PECAM-1 LDL-ox, MQP-1 M-CSF PDGF, IL-8 Adhesión endotelial NO, PGI, AT-II ET PDGF Adhesión Plaquetaria Adhesión Migración leucocitaria Funciones del EndotelioTonoVascularInflamaciónTrombosis

11 .O2-.O2- H2O2H2O2 H 2 O + O 2 H2OH2O. OH O2O2 NO. ONOO - SOD Oxidasas Catalasas GSH-Px (glutation peroxidasa) Fe 2+ Fe 3+ +e 2GSH GSSG (dismutasa) glutation reducido glutation oxidado peroxinitrito O2O2 Radical hidroxilo Peróxido Hidrógeno Anión superóxido Oxido Nítrico Radicales libres de O2 (ROS) en la pared vascular

12 FORMAS DE EVOLUCION TRAS UN INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO Daño CV por isquemia y reperfusión Estructura y función normal. Isquemia / reperfusión Precondicionamiento Aturdimiento. Hibernación. Infarto Remodelado

13 1 HORA ISQUEMIA RENAL CONTROL: 1 HORA SENSOR RENAL 1 CICLO PI 15/10 1HORA ISQUEMIA RENAL 2 CICLO PI 15/10 1HORA ISQUEMIA RENAL Isq /Reperf. Renal y nivel de NO

14 J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, and A. Gonon. L-Arginine protects from ischemia- reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo. J Appl Physiol, 2003; 95: Mejoría de la VDED por L-Arginina tras el daño por isquemia / reperfusión Tras 15 min. de isquemia Tras 30 min. de isquemia

15 La reperfusión induce DE que mejora con la administración de L-Arginina y de Donadores de NO. Esto puede representar una estrategia para mejorar el daño endotelial por isquemia - reperfusión mejorando la biodisponibilidad de NO. J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, and A. Gonon. L-Arginine protects from ischemia-reperfusion- induced endothelial dysfunction in humans in vivo. J Appl Physiol, 2003; 95: Mejoría de la VDED por L-Arginina y NO tras el daño por isquemia / reperfusión MR Siegfried, J Erhardt, T Rider, XL Ma and AM Lefer. Cardioprotection and attenuation of endothelial dysfunction by organic nitric oxide donors in myocardial ischemia-reperfusion.J Pharmacol Exp The 1992; 260:

16 AUMENTO DE LA SUPERFICIE EXTERNA Ø LUZ IGUAL AUMENTO DE LA SUPERFICIE INTERNA Ø LUZ REDUCIDA CAMBIO PERMANENTE SUPERFICIE INTERNA Ø LUZ REDUCIDA REMODELADO VASCULAR ENFERMEDAD VASCULAR HIPERTENSIVA CAMBIOS EN ESTRUCTURA Y FUNCION NORMAL

17 Remodelado Cardíaco en Infarto y en Fallo C. Diastolico y sistólico..

18 Weber KT. Extracellular matrix remodeling in heart failure: a role for de novo angiotensin II generation. Circulation 1997 ;96 : Relación entre Estructura y Función Miocárdica en el Remodelado Cardíaco. Estructura EstructuraFunción MasaMiocitos Concentracióncolágeno Hipertrofia NecrosisHipertrofia NecrosisapoptosisHipertrofia Fibrosisreactiva Activación Sist. RAA Contractilidad normalnormal normal Rigidez Compensada Compensada Compensada normal + Corazón insuficiente FibrosisReactiva Y reparativa FibrosisReactiva

19 Desarrollo de la Nefropatía Jamison, Wilkinson. Nephrology, 1997.

20 A 1 er Estadío – hiperfiltración A 2 o Estadío – microalbuminuria A 3 er Estadío – nefropatía inicial A 4 o Estadío – nefropatía clínica avanzada A 5 o Estadío – estadío final de Enf. Renal (ESRD). Estadíos de la Nefropatía

21 f Excreción normal de albúmina < 20 mg/día f Microalbuminuria mg/día f Proteinuria no aparece en las tiras reactivas hasta que la excreción de proteína es mg/día f El gold standard para la detección de microalbuminuria es en orina de 24-horas. f Microalbuminuria se puede detectar en análisis normal, si se especifica al laboratorio. f Es más seguro realizar la relación Proteína /creatinina Screening de la Microalbuminuria

22 La aspirina no ofrece ventajas en nefropatías, pero su empleo junto con otros tratamientos CV, se debe considerar en las nefropatías para reducir la morbi - mortalidad cardiovascular. Aspirina y Renoprotección Aspirina y Renoprotección

23 Modificado de Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(Suppl 1): S17-S21. Cardioprotección por tratamiento hipolipemiante sobre los episodios coronarios adversos en los ensayos clínicos con estatinas Pacientes con episodios coronarios (%) S=tratamiento con estatina P=tratamiento con placebo *Extrapolado a 5 años 4S-P CARE-P LIPID-P 4S-S WOSCOPS-S -P AFCAPS-P -S LIPID-S CARE-S Prevención primaria Simvastatina Pravastatina Lovastatina HPS-S -P Atorvastatina ASCOT-S * -P * Prevención secundaria C-LDL (mg/dL) PROVE-it

24 Lescol in Renal Transplantation (ALERT) trial Fluvastatina es cardioprotector a los 6-8 años de trat en pts con trasplante renal. Fluvastatina reduce el riesgo de MACE en 21% y Muerte CV e IAM 29%. (Holdaas H, Fellstrom B, Jardine A, et al. Long term efficacy, safety and tolerability of fluvastatin in renal transplant recipients: The ALERT trial follow-up. The XLII ERA/EDTA Congress; June 4-7, 2005; Istanbul, Turkey. Abstract S001. Holdaas H, Fellstrom B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: A multicenter, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: ) El tratamiento con estatina debe ser standard para los pacientes con trasplante renal. El Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D) Atorvastatin no modifica el riesgo CV en pacientes con DM 2 en diálisis por ESRD (enf. Renal terminal). End point Placebo Atorvastatin Relative risk (95% CI) p Muerte CV, ( ) 0.37 IAM Ictus Wanner C. The 4D Study. Presented during the Last minute session: Recent results from clinical trials. The XLII ERA/EDTA Congress; June 4-7, 2005; Istanbul, Turkey En pts con DM y enf renal, el tratamiento con estarinas no añade nada. Tratamiento de Dislipidemia y Renoprotección.

25 Tratamiento de Dislipidemia Cardioprotección y Renoprotección. El tratamiento hipolipemiante está indicado en todas las fases de prevención como tratamiento cardioprotector. El tratamiento hipolipemiante está indicado en todas las fases de prevención como tratamiento cardioprotector. No hay estudios que permitan recomendar el tratamiento hipolipemiante como renoprotección. No hay estudios que permitan recomendar el tratamiento hipolipemiante como renoprotección. Pero las estatinas están indicadas para reducir los niveles elevados de LDL y CT y prevenir otras complicaciones, en pacientes con enf. Renal. Pero las estatinas están indicadas para reducir los niveles elevados de LDL y CT y prevenir otras complicaciones, en pacientes con enf. Renal.

26 CALCIO INTRACELULAR. Mecanismos de control del Remodelado Arterial y Ventricular.

27 ADP + P ATP K CML Ca 2 + K + Recept. Alfa Recept. Beta I3P AMPc Ca 2 + Calmodulina GMPc Ca 2 + Na+ GMPc Ca 2 + ATP ADP ATP + ENTRADA Y LIBERACION DEL CALCIO EN LA CELULA MUSCULAR Ca - extracelular =

28 Extracelular Intracelular Gp PLC Fosf. Lip.C DAG PIP (inos.di Ph) PKC Prot.K. C Ras Raf-1 MAPKK (mitogen activated PK) MAPK S6K (Kinasa S6) Síntesis Proteica Proteína S6 Ribosoma Crecimiento MLV Síntesis Proteica c-fos, c-jun, p62TCF, c-myc. Egr-1 (GENES INMEDIATOS) PNA, MHC (miosina cadena pesada), MLC-2 (miosina cadena ligera), -actina Ca 2+ R S P Ca / CM I3P R-AT1 ET 1 NE R-Alfa A II R-A II Estímulos mecánicos Na+ H+ Ca+ Na+ Intercamb.Na+Ca+ Intercamb.Na+/H+ Ca 2+ Na+ Alcalosis Control calcio dependiente del remodelado vascular y miocárdico

29 Lo BCCa no tienen efecto cardioprotector y hasta el Action se dudaba que no aumentaran la mortalidad. Lo BCCa no tienen efecto cardioprotector y hasta el Action se dudaba que no aumentaran la mortalidad. El estudio ACTION mostró el beneficio potencial a largo plazo de la Nifedipina en pacientes con angina estable, más eficaz en hipertensos. Cardioprotección y BCCa 00,511,52 Mejor Nifedipino OROS RR (95% IC) Cualquier evento CV Principal de seguridad Principal de eficacia Cualquier evento vascular o procedimiento Muerte, cualquier evento CV o procedimiento Variables camb io (%) Placeb o Nifedipino OROS Pacientes con eventos (n) Mej or Plac ebo

30 Ejercen acciones favorables en la hemodinámica renal. Pero el efecto Renoprotector es dudoso: Ejercen acciones favorables en la hemodinámica renal. Pero el efecto Renoprotector es dudoso: Los BCCa no dihidropiridínicos pueden tener efecto beneficioso sobre la proteinuria, similar a los IECAS en ERC no diabéticos. Los BCCa no dihidropiridínicos pueden tener efecto beneficioso sobre la proteinuria, similar a los IECAS en ERC no diabéticos. Los BCCa dihidropiridínicos tienen un efecto renoprotector similar a IECAs en pts con DM 2 - microalbuminuria sin HTA. ( Los BCCa dihidropiridínicos tienen un efecto renoprotector similar a IECAs en pts con DM 2 - microalbuminuria sin HTA. (Jerums G et al. Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group. Long-term renoprotection by perindopril or nifedipine in non- hypertensive patients with Type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabet Med ;21:1192-9). Los BCCa dihidropiridínicos no muestran beneficio en ER hipertensiva, con proteinuria. ( Los BCCa dihidropiridínicos no muestran beneficio en ER hipertensiva, con proteinuria. ( Lawrence, Y. Agoda, et.al. Effects of Ramipril vs Amlodipine on Renal Outcomes in Hypertensive Nephrosclerosis JAMA, : ). Renoprotección y BCCa Renoprotección y BCCa

31 Efectos del Bloqueo simpático. B-Bloq Alteraciones metabólicas Vasoconstricción Vasoconstricción Remodelado vascular Remodelado vascular Remodelado ventricular HVI HTA HTA ICC FC FC SRAA SRAA Agregación plaquetaria Agregación plaquetaria

32 Kobayashi N, Mori Y, Nakano S, Tsubokou Y, Shirataki H, Matsuoka H. Celiprolol stimulates endothelial nitric oxide synthase expression and improves myocardial remodeling in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. J Hypertens 2001;19: Bloqueo simpático con celiprolol Grupo control Rata Hipert. x DOCAR.Hipert. x DOCA+Celip. Rata Hipert. x DOCAGrupo control

33 Senior R, Basu S, Kinsey C, Schaeffer S, Lahiri A. Carvedilol prevents remodeling in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J 1999 ; 137 : Left ventricular wall thickness in noninfarcted myocardium and left ventricular mass are shown for placebo and carvedilol before discharge (7 to 10 days) and 3 months after acute myocardial infarction. Box represents first and third quartiles; horizontal line represents median (median value in placebo group corresponds to third quartile). Whisker plots represent point halfway through second quartile. Open dots represent extremes of data. Analysis of variance showed significant increases in wall thickness (P =.01) and left ventricular mass (P =.02) in placebo group compared with carvedilol. Bloqueo simpático con carvedilol tras IAM Espesor de la pared VI.Masa VI.

34 Packer et al (1996) Carvedilol (n=696) Placebo (n=398) Supervivencia Dias Reducción del riesgo=65% p<0.001 Supervivencia US Carvedilol Program B bloqueantes en ICC Mortalidad por cualquier causa Los Betabloqueantes son cardioprotectores en todos los niveles de prevención CV, salvo en prevención primaria sin ECV.

35 Betabloqueantes y Renoprotección Los Betabloqueantes no ofrecen ventajas específicas en las nefropatías, pero en pacientes con ERC pueden ser beneficiosos si presentan diabetes y enfermedad coronaria.

36 Mecanismos de control del Remodelado Ventricular. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA SRAA

37 Doble mecanismo de acción de los IECA sobre CMLV Células Musculares lisas. NO Antagonistas del Receptor de AII Contracción Proliferación. Inhibidores de ECA BK PGI 2 Relajacion Antiproliferacion ECA AII Peptido inactivo. Células endoteliales BK AII AI NO

38 Gainer JV, Morrow, J D. Loveland A, King DJ, Brown NJ. Effect of Bradykinin-Receptor Blockade on the Response to Angiotensin-Converting–Enzyme Inhibitor in Normotensive and Hypertensive Subjects NEJM 1998; 339: Efecto de un inhibidor de BK sobre la respuesta de un IECA Pacientes normotensos Cambios en la Presión arterial Placebo Losartan Captopril + Icatiban Captopril solo. Placebo Losartan Captopril + Icatiban Captopril solo. Cambios en la Presión arterial Pacientes hipertensos

39 O2- producido por infusión de AII Control Angiot IINor Epinef Liposomas SOD Liposomas vacios O2 - cpm/ mg Laursen JB, Rajagopalan S, Galis Z, Tarpey M, Freeman BA, Harrison DG. Role of superoxide in angiotensin II- induced but not catecholamine-induced hypertension. Circulation 1997;95: Mecanismo de producción de ROS

40 Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation. 2000;102:1388–1393 Collagen volume fraction (CVF) Hydroxyproline concentration (Hpro) DISMINUCION DE LA FIBROSIS MIOCARDICA CON IECA (LISINOPRIL) Descenso de la fibrosis miocárdica en pacientes tratados con IECA (Lisinopril), frente a tiazida. Reducción de la fracción de colágeno y la concentración de Hidroxi prolina. Pacientes Varones () y mujeres ().

41 Urinary connective tissue growth factor (CTGF) excreción en pacientes hipertensos con diabetes tipo 1 con nefropatía diabética durante tratamiento con Losartán. < 0.05 vs. basal. Reducción de Fibrosis con Ara II. Losartan reduce la excrección urinaria de Factor de crecimiento de Tejido conectivo (CTGF), lo que se asocia a una menor deterioro en el Filtrado glomerular. ANDERSEN, S. ET AL. Reduction of urinary connective tissue growth factor by Losartan in type 1 patients with diabetic nephropathy. Kidney International. 2005; 67:

42 Inhibición ECA y Cardioprotección CONSENSUS CONSENSUS Enalapril vs. standard: 253 pts. 12 meses Enalapril vs. standard: 253 pts. 12 meses Reducción mortalidad anual 30% (36% vs 52%) Reducción mortalidad anual 30% (36% vs 52%) SOLVD (Prevention) SOLVD (Prevention) Enalapril vs. standard : 4228 pts. 38 meses Enalapril vs. standard : 4228 pts. 38 meses Reducción mortalidad anual 6% (4.8% vs 5.1%) Reducción mortalidad anual 6% (4.8% vs 5.1%) SAVE SAVE Captopril vs standard: 2231 IAM pts, 42 meses Captopril vs standard: 2231 IAM pts, 42 meses Reducción mortalidad anual 20% (5.7% vs 7.1%) Reducción mortalidad anual 20% (5.7% vs 7.1%) AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) Ramipril vs. standard: 1986 IAM pts. 15 meses Ramipril vs. standard: 1986 IAM pts. 15 meses Reducción mortalidad anual 26% (13.6% vs 18.4%) Reducción mortalidad anual 26% (13.6% vs 18.4%) SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation) SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation) Zofenopril vs placebo Zofenopril vs placebo Reducción mortalidad en 1 año: 29%. Reducción mortalidad en 1 año: 29%. ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) Lisinopril 5mg vs 35 mg Lisinopril 5mg vs 35 mg Sin diferencia en la mortalidad. Reducc. 25% Hospitalizaciones Sin diferencia en la mortalidad. Reducc. 25% Hospitalizaciones

43 Estudio HOPE Ramipril vs placebo. Pts con elevado RCV Reducción RCV 22% Reducción IAM 23%. Reducción ictus 32% Reducción Riesg. Diabetes 34% Beneficio superior al esperado por control de TA. Evidente en el primer año pacientes con Ramipril, como en Hope, en 4-5 años, previenen 18 muertes, 16 IAM, 26 revascularizaciones, 16 nuevas DM, y 9 ictus (59 per 1000) Se necesitan tratar 111 pts/año para prevenir una complicación, y 221/ año para prevenir una muerte. IECAS Reducción de TA y Riesgo CV

44 3 estudios con IECAS comparados con placebo HOPE, EUROPA, y PEACE Tres estudios ALLHAT, VALUE, y CAMELOT, comparan 2 o más agentes antihipertensivos, uno de ellos fue o IECA o ARAII. En pacientes con RCV elevado, la reducción de TA reduce el RCV Reducción de TA y Riesgo CV

45 IECAS y Renoprotección. Múltiples estudios randomizados de IECAS en Enf. Renal. Múltiples estudios randomizados de IECAS en Enf. Renal. Estudio Benazepril: Reduce la progresión en la IR crónica en no diabéticos con 1-3 g/24h de proteinuria Estudio Benazepril: Reduce la progresión en la IR crónica en no diabéticos con 1-3 g/24h de proteinuria Maschio. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. NEJM 1996; 334: AIPRI Trial. Ace Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Trial. Pts Cr < 2.0, reducción de riesgo de progresión ER del 38% Pts Cr < 2.0, reducción de riesgo de progresión ER del 38% Pts Cr > 2.0 reducción de riesgo de progresión ER del 66% Pts Cr > 2.0 reducción de riesgo de progresión ER del 66% " Bakris GL. Short and long-term effects of ACE inhibitors on progression of renal disease Nephrology 1997; 3(suppl 1):S40". REIN Trial Ramipril Efficacy in Nephropathy Trial. Pts Cr > 2.0 reducción de riesgo de progresión ER del 62 % Pts Cr > 2.0 y >3.0 g/24h reducción de riesgo de progresión ER del 62 % The GISEN Group Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline of glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349:

46 Cardioprotección - renoprotección e IECAS Los IECAS son cardioprotectores - reducen la mortalidad CV - en todo tipo de prevención CV, con o sin daño de la función cardíaca. Los IECAS ejercen también efecto renoprotector en pacientes con HTA, DM y ERC

47 ARA II ? y cardioprotección. CHARM Candersartan - Mortalidad y morbilidad Todas causas Mortalidad Muerte CV u Hospitalización IC Hazard ratio p heterogenicidad=0.43 Alternativo Añadido Preservado Global p heterogenicidad=0.37 p= p=0.055 p=0.011 p=0.118 p< (Valsartán) Val-HeFT y CHARM-Added studies tienen resultados similares. Elite II Losartán no superior a Captopril.

48 3 ensayos de ARA II en diabetes y capacidad de prevenir la nefropatía : 3 ensayos de ARA II en diabetes y capacidad de prevenir la nefropatía : Efecto renoprotector de Irbesartan - irbesartan (2 dosis diferentes) vs. placebo (IRMA II) Efecto renoprotector de Irbesartan - irbesartan (2 dosis diferentes) vs. placebo (IRMA II) Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)- irbesartan vs. amlodipine vs. placebo Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)- irbesartan vs. amlodipine vs. placebo Angiotensin II Antagonist Losartan Study (RENAAL)- losartan vs. placebo Angiotensin II Antagonist Losartan Study (RENAAL)- losartan vs. placebo ARA II y renoprotección en Diabetes

49 IRbesartan Micro Albuminuria Type 2 Diabetes In Hypertensive Patients Study IRMA II Objetivos Multicéntrico, randomizado, doble ciego controlado con placebo. Evalua Irbesartán (ARA II) en ptes con DM tipo 2 y microalbuminuria Multicéntrico, randomizado, doble ciego controlado con placebo. Evalua Irbesartán (ARA II) en ptes con DM tipo 2 y microalbuminuriaPoblación 590 pacientes ( a) 590 pacientes ( a) iabetes tipo 2. iabetes tipo 2. HTA ( >135 / >85 mmHg) HTA ( >135 / >85 mmHg) Microalbuminuria Microalbuminuria Excrección albumina de 20a 200 g/min en 2 o 3 muestras Excrección albumina de 20a 200 g/min en 2 o 3 muestras Creatinina de menos de 1.5 mg/dL en hombres y 1.1 mg/dL en mujeres. Creatinina de menos de 1.5 mg/dL en hombres y 1.1 mg/dL en mujeres. Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345:

50 Efecto Renoprotector de Irbesartan Curva Kaplan-Meier Curve mostrando incidencia y progresión de nefropatia Diabética. Curva Kaplan-Meier Curve mostrando incidencia y progresión de nefropatia Diabética. Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345: Placebo Irbesartan 150 Irbesartan 300

51 Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) Lewis EJ, et al. Renoprotective Effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in Patients with Nephropathy due to Type II Diabetes. NEJM Irbesartan vs. Amlodipino Irbesartan vs. Placebo EndpointARRNNTPARRNNTP Objetivo Primario 8.5% % Doble Creatinina 8.5% %15<0.001 ESRD4.1% % MuerteN/AN/AN/SN/AN/AN/S Objetivo Secundario N/AN/AN/SN/AN/AN/S Irbesartan vs. Amlodipino Irbesartan vs. Placebo

52 Los Pts con Irbesartan presentan : 23% menos ICC que placebo. 23% menos ICC que placebo. 23 % menos aumento de Cr que Pcb y 21% más lento que amlodipino 23 % menos aumento de Cr que Pcb y 21% más lento que amlodipino Reducen un 33% la proteinuria comparado con 6% en grupo amlodipino y 10% en placebo Reducen un 33% la proteinuria comparado con 6% en grupo amlodipino y 10% en placebo Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)

53 RENALL (Losartan vs Pcb)– Resultados Pts en grupo losartan presentan una reducción en proteinuria del 35%, mientras que aumenta en los pts del grupo placebo. (P=<0.001) Brenner et al. NEJM

54 Ruggenenti P, et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial The Lancet 2005; 365, R Renoproteccion en pacientes con ERC no-diabeticos (REIN-2) Mejor control de TA menores complicaciones

55 Proporción de pacientes con Enf. Renal estadío final (ESRD) en cada brazo del estudio. Ruggenenti P, et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial The Lancet 2005; 365, R Renoproteccion en pacientes con ERC no-diabeticos

56 1º Endpoint: Nefropatía PARRNNT Valsartan 80 mg vs Placebo %14 Valsartan 160 mg vs Placebo %9 Valsartan 80 mg vs Captopril 0.831N/AN/A Valsartan 160 mg vs Captopril 0.503N/AN/A Captopril vs Placebo %14 IECA versus ARAII y renoprotección (reducción microalbuminuria) Muirhead N, et al. The Effects of Valsartan and Captopril on Reducing Microalbuminuria in Patients with Type II Diabetes: A Placebo Controlled Trial. Current Therapeutic Research Valsartan vs Captopril (DM 2)

57 En ALLHAT pts con Ins. Renal. Ni Lisinopril ni amlodipino fueron superiores a clortalidona para reducir la incidencia de ESRD o el objetivo compuesto de ESRD y un 50% de reducción de GFR. IECA vs BCCa vs Tiazidas Rahman, M. et al. for the ALLHAT Collaborative Research Group Renal Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Treated With an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or a Calcium Channel Blocker vs a Diuretic: A Report From the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Archives of Internal Medicine. 2005; 165:

58 AII Factores de Riesgo -Hipertensión -Hiper colesterolemia -Tabaquismo -Diabetes -Resistencia a la insulina Aterosclerosis HVI EAC Isquemia miocardica Trombosis coronaria Infarto de Miocardio Activación neurohumoral Arritmia Muerte Súbita Pérdida de miocitos Remodelación. Dilatación ventricular Fallo Cardíaco Predisposición genética. Disf.Endotelial Macro proteinuria Microalbuminuria Nefropatía Fracaso Renal Muerte

59 Mecanismos de control del Remodelado Ventricular ALDOSTERONA

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