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INFLAMACIÓN FARM 212 Prof. Marcos Moreira Espinoza Prof. Rafael A. Burgos Instituto de Farmacología y Morfofisiología Universidad Austral de Chile.

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1 INFLAMACIÓN FARM 212 Prof. Marcos Moreira Espinoza Prof. Rafael A. Burgos Instituto de Farmacología y Morfofisiología Universidad Austral de Chile

2 LA INFLAMACIÓN A PERMITIDO LA SUPERVIVENCIA DE LAS ESPECIES, ES UNA RESPUESTA PROTECTORA INESPECIFICA CORRESPONDE A LA SEGUNDA LINEA DE DEFENSA DEL ORGANISMO. LA INFLAMACIÓN ESTA ASOCIADA A TRAUMA E INFECCIÓN

3 INFLAMACIÓN NOXA EXÓGENOS: FÍSICO: TRAUMA O QUEMADURAS BIOLÓGICO: VIRUS, BACTERIAS, HONGOS, PARÁSITOS QUÍMICOS ENDÓGENOS: OXIDANTES, ISQUEMIA, COMPLEJO INMUNE, Causas: ES UNA RESPUESTA LOCALIZADA, DEFENSIVA INESPECIFICA DEL TEJIDO CONECTIVO VASCULARIZADO FRENTE A LA ACCION DE UN AGENTE NOCIVO (NOXA) ENDOGENO O EXOGENO.

4 FUNCIÓN DE LA INFLAMACIÓN 1.DESTRUYE Y REMUEVE AL AGENTE NOCIVO (NOXA) 2.LIMITA EL TAMAÑO DE LA LESIÓN, EVITANDO LA DESIMINACIÓN DEL AGENTE NOCIVO. LIMITA LOS EFECTOS DE LA NOXA Y SUS PRODUCTOS. 3.REPARA Y REMPLAZA EL TEJIDO DAÑADO POR LA NOXA Y SUS PRODUCTOS. LA INFLAMACION SE CARACTERIZA POR PRESENTAR: 1. EXUDACION: AGUA Y MEDIADORES QUIMICOS 2. INFILTRACION: COMPONENTES CELULARES 3. PROLIFERACION: GRANULACION Y FIBROSIS

5 INFLAMACIÓN NORMALMENTE ES UNA RESPUESTA PROTECTORA QUE MANTIENE LA SALUD E INTEGRIDAD DEL ORGANISMO INFLAMACIÓN EXCESIVA PUEDE CAUSAR ENFERMEDAD: – ARTRITIS REUMATOÍDEA – LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO – DIABETES MELLITUS – ATEROESCLEROSIS – OTRAS

6 ARTRITIS REUMATOÍDEA

7 FASES DE LA INFLAMACION 1.DAÑO TISULAR: PRODUCE LIBERACIÓN DE SUSTANCIAS QUÍMICAS (MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACION). 2.VASODILATACIÓN Y AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD: PRODUCIDA POR MEDIADORES QUIMICOS LIBERADOS POR EL DAÑO TISULAR: HISTAMINA, CININAS, PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS. 3. MARGINACIÓN Y MIGRACIÓN DE LEUCOCITOS MARGINACIÓN. MIGRACIÓN (DIAPEDESIS) LOS FAGOCITOS SE MUEVEN ENTRE LAS CELULAS ENDOTELIALES DE LOS VASOS SANGUINEOS HACIA EL ESPACIO INTERSTICIAL.

8 FASES DE LA INFLAMACION (2) 4. QUIMIOTAXIS: LOS LEUCOCITOS SON ATRAIDOS HACIA EL LUGAR DEL DAÑO TISULAR 5. FAGOCITOSIS: LEUCOCITOS DESTRUYEN MICROBIOS, Y CELULAS DAÑADAS Y MUERTAS. 6. REPARACIÓN: REEMPLAZO DE CELULAS MUERTAS Y DAÑADAS

9 FASES DE LA INFLAMACION DAÑO TISULAR VASODILATACION Y AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR LEUCOCITOS : MIGRACION Y FAGOCITOSIS REPARACION TISULAR

10 1. Noxa, daño tisular 2. Plaquetas liberan proteínas. 3. Mastocitos liberan histamina y serotonina. Vasodilatación y aumento de la permeabilidad 4. Neutrófilos secretan factores que degradan o destruyen la noxa. 5. Neutrófilos s y macrófagos fagocitan los patógenos 6. macrófagos secretan citoquinas que generan quimiotaxis 7. La respuesta inflamatoria continua hasta eliminar la noxa y repara el daño

11 ROS COX-2 iNOS SelectinasIntegrinas

12

13

14 Phagocytes are Attracted to Site of Infection by Chemotaxis

15

16 INFLAMACIÓN AGUDA MANIFESTACIONES CLINICAS LOCALES CELSUS (30 AC-38 DC): – CALOR – RUBOR – TUMOR – DOLOR

17 CONSECUENCIAS SISTEMICAS FIEBRE –TNF, IL-1,IL-6 LEUCOCITOSIS: –BACTERIA : NEUTROFILOS –PARASITOS : EOSINOFILOS –VIRUS: LINFOCITOS LEUCOPENIA –INFECCIONES VIRALES, SALMONELLA, RICKETTSIA REACCION IMMUNOLOGICA – AUMENTA EL NIVEL DE ALGUNAS SUSTANCIAS (PROTEINA C-REACTIVA)

18 INFLAMACIÓN A. INFLAMACION AGUDA 1. INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA 2. RESPUESTA FÍSICA AL DAÑO AGUDO 3. MEDIADORES QUIMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA. 4. MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA 5.RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA B. INFLAMACIÓN CRÓNICA

19 A. INFLAMACION AGUDA 1. INICIACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA (DAÑO TISULAR) PRODUCTOS DE LA DEGRADACIÓN DE LA PARED CELULAR BACTERIANA O TOXINAS LIBERADAS ACTIVACIÓN SISTEMA PROTEASAS CÉLULAS DAÑADAS ACTIVACION SISTEMA PROTEASAS CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

20 A. INFLAMACION AGUDA 2. RESPUESTA FÍSICA AL DAÑO AGUDO a)VASODILATACIÓN b)PERMEABILIDAD VASCULAR AUMENTADA c)ACTIVACIÓN Y RECLUTAMIENTO DE NEUTRÓFILOS d)FIEBRE

21 a) VASODILATION INICIALMENTE VASOCONSTRICCION ARTERIOLAR SEGUIDA POR VASODILATION – PRODUCE RUBOR Y CALOR – AUMENTA LA IRRIGACION CAPILAR – AUMENTA LA PHC GENERANDO EDEMA INTERSTICIAL (TRANSUDADO) Dilatación Arteriolar Apertura Dilatación lechos capilares venular

22 b) PERMEABILIDAD VASCULAR AUMENTADA AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR POR : - CONTRACCION DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES (HISTAMINA, BRADICININA, LEUCOTRIENOS) EN 15 A 30 min. - AUMENTO DEL ESPACIO ENTRE CÉLULAS (CITOQUINAS (TNF, IL-1)) 4-6 HRS POS INJURIA HASTA 24 O MAS HRS. - LESION ENDOTELIAL DIRECTA - LESION ENDOTELIAL MEDIADA POR LEUCOCITOS - FILTRACIÓN A TRAVÉS DE CAPILARES EN REGENERACIÓN AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR PRODUCE: – 1° EDEMA (TRANSUDADO) – 2° EXUDADO (RICO EN PROTEINAS) – AUMENTO DE LA PRESION OSMOTICA INTERSTICIAL CONTRIBUYE A LA FORMACION DE EDEMA

23 c) ACTIVACIÓN Y RECLUTAMIENTO DE NEUTRÓFILOS 1.MARGINACIÓN DE LEUCOCITOS 2.ROLLING (rodar) 3.ADHESION (PAVIMENTACION) 4. MIGRACION MIGRACION DE: – NEUTROFILOS (1-2 DAYS) – MONOCITOS (2-3 DAYS) 5. QUIMIOTAXIS – MOLECULAS DE SEÑAL ENDOGENAS - LINFOQUINAS – TOXINAS EXOGENAS 6.FAGOCITOSIS – ENZIMAS LISOSOMALES, RADICALES LIBRES.

24 MARGINACION Y PAVIMENTACION CUANDO AUMENTA LA PERMEABILIDAD VASCULAR, LOS FLUIDOS ABANDONAN LOS VASOS Y LOS LEUCOCITOS ABANDONA EL CENTRO DEL FLUJO SE MARGINAN HACIA LA SUPERFICIE DEL ENDOTELIO. PAVIMENTACION: LOS LEUCOCITOS SE EDHIEREN A LAS CELULAS ENDOTELIALES A TRAVES MOLECULAS DE ADHESION SELECTINAS: – E-SELECTINA (ENDOTELIO), – P-SELECTINA (PLAQUETAS Y ENDOTELIO), – L-SELECTIN (LEUCOCITOS)

25 ADHESION ROLLING PERMITE LA ADHESION LAS INTEGRINAS SON MOLECULAS DE ADHESION PRODUCIDAS POR EL ENDOTELIO: ICAM-1, VCAM-1 ENDOTELIO LEUCOCITO ICAM-1, SE UNA A LFA-1, MAC-1 VCAM-1 SE UNE A VLA-4 Inmunoglobulinas Integrinas NORMALMENTE ESTAS MOLECULAS DE ADHESION SE MANTIENEN INACTIVAS – Redistribución P-selectina (histamina, trombina, PAF) – Inducción de moleculas de adhesión: E-selectina, ICAM-1 VCAM-1 se induce la síntesis y expresión en endotelio por TNF- a e IL-1 – Aumento de la intensidad de fijación. Aumento del estado de alta afinidad de LFA-1 por ICAM-1 (inducido por subtancias quimiotácticas)

26 MIGRACION (DIAPEDESIS) OCURRE DESPUES DE LA ADHESION EN LAS VENULAS SISTEMICAS VIA VCAM –1 CRUZAN LA MEMBRANA BASAL – COLALAGENASAS – INTEGRINAS

27 QUIMIOTAXIS LEUCOCITOS SIGUEN UN GRADIENTE QUIMICO HACIA EL SITIO DE INJURIA – PRODUCTOS BACTERIANOS SOLUBLES – COMPLEMENTO (C5A) – CITOQUINAS (QUIMIOSINAS, IL-8) – LTB 4 AGENTES QUIMIOTACTICOS SE UNE A RECEPTORES DE MEMBRANA E INDUCEN MOBILIZACION DE CALCIO Y ACTIVIDAD DE ELEMENTOS CONTRACTILES DEL CITOESQUELETO.

28 FAGOCITOSIS Y DEGRANULACION LEUCOCITOS LLEGA AL SITIO DE INJURIA : – RECONOCE Y ATACA – ENGLOBA (FORMA VACUOLAS FAGOCITICAS) – DESTRUYE – GRANULOS SON DESCARGADO DENTRO DEL FAGOLISOSOMA Y EXTRACELULARMENTE (DEGRANULACION)

29 Process of Phagocytosis

30 FAGOCITOSIS ADHESION Y INVAGINACION DENTRO DEL CITOPLASMA ENGLOBAMIENTO DESTRUCCION DE LISOSOMA LOS MICRORGANISMOS ALTAMENTE VIRULENTOS PUEDEN DESTRUIR LOS LEUCOCITOS LOS MICROORGANISMOS ALTAMENTE RESISTENTES PUEDEN PERMANECER DENTRO DEL MACROFAGO.

31 Nathan Nature Reviews Immunology 6, (March 2006) | doi: /nri1785

32 MEDIADORES QUMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA a)PROTEASAS PLASMÁTICAS (FIJACION DE COMPLEMENTO, CININAS, PROT DE COAGULACION Y FIBRINOLITICAS) b)MEDIADORES LIPÍDICOS (PG, LEUCOTRIENOS, PAF) c)PÉPTIDOS Y AMINAS (HISTAMINA, SEROTONINA, NEUROPEPTIDOS) d)OXIDO NÍTRICO (iNOS) ROS (radicales derivados del oxígeno) e)CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS (IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IL-8, INF, IL-12

33 MEDIADORES QUMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA a)PROTEASAS PLASMÁTICAS FIJACION DE COMPLEMENTO: opsonizacion, quimiotaxis CININAS: vasodilatación, aumento permeabilidad PROT DE COAGULACION Y FIBRINOLITICAS: amplifican la inflamación b) MEDIADORES LIPÍDICOS PG: aumento permeabilidad LEUCOTRIENOS: aumentan permeabilidad, adhesión, quimiotaxis, activación de leucocitos PAF)

34 MEDIADORES QUMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA c) PÉPTIDOS Y AMINAS : HISTAMINA y SEROTONINA: vasodilatacion y aumento de la permeabilidad. d)CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS IL-1: aumenta flujo sanguieno local TNF: aumenta las moleculas de adhesion IL-6: diferenciacion de monocitos, aumenta plaquetas, IL-4: anti inflamatoria IL-8: quimiotaxis INFgama: inmunidad celular IL-12:

35 The steps leading to neutrophil extracellular trap (NET) formation. a | Fluorescent micrographs showing the steps involved in NET formation. b | A schematic representation of these events. Activation leads to the formation of reactive oxygen species (step 1). The nuclear membranes then begin to disintegrate into a chain of vesicles and the integrity of the granules is gradually lost (step 2). Nuclei then lose their lobules and the nuclear material fills most of the cell, mixing with the contents of the granules (step 3). During the final stage, nuclear and granular integrity is completely lost. This is shown in the homogenous overlap of the fluorescence channels at step 3 in a. The cells round up, contract and finally release NETs (step 4). c | A transmission electron micrograph of a neutrophil at step 2 in the process. The arrows indicate the disintegration of the nuclear membrane, which allows the karyoplasms to mix with the cytoplasm. This is also shown in the partial homogeneous staining pattern at step 2 in a. Nature Reviews Microbiology 5, (August 2007)

36 MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA Neutrófilos Monocitos y macrófagos Eosinófilos Plaquetas y linfocitos Células endoteliales

37 RESULTADOS DE LA INFLAMACION AGUDA 1. RESOLUCION : RESTAURACION DE LA NORMALIDAD CONTROL DEL DAÑO –NEUTRALIZACION DE SUSTANCIAS QUIMICAS –NORMALIZACIÓN DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR –APOPTOSIS DE CELULAS INFLAMATORIAS –DRENAJE LINFATICO REPARACIÓN Y ANGIOGÉNESIS –NEUTRÓFILOS Y MACRÓFAGOS. –FIBROBLASTOS, CÉL. EPITELIALES Y ENDOTELIALES –ANGIOGÉNESIS –FACTORES DE CRECIMIENTO PROMUEVEN ESTOS EVENTOS (FGF, VEGF)

38 RESULTADOS DE LA INFLAMACION AGUDA 2. REPARACION POR CICATRIZACION CURACIÓN MEDIANTE SUSTITUCIÓN POR TEJIDO CONJUNTIVO (FIBROSIS) –DESTRUCCION DE TEJIDO AMPLIA EN TEJIDOS QUE NO SE REGENERAN O DONDE SE PRODUCEN UNA ALTA CANTIDAD DE FIBRINA 3 INFLAMACION PURULENTA :FORMACIÓN DE ABSCESOS (PUS, MEMBRANA PIOGENA, RESORCIÓN 4. PROGRESION HACIA INFLAMACION CRONICA

39 LESION INFL.AGUDA RESOLUCIÓN FORMACION DE ABSCESO CURACIÓN -regeneración -cicatrización INFL.CRÓNICA MEDIADORES Infección persistente Persistencia de las toxinas Enf. Autoinmunes

40 POR RESOLUCIÓN INCOMPLETA DEL FOCO INFLAMATORIO INICIAL O EPISODIOS MÚLTIPLES EN MISMO SITIO. ACUMULACIÓN DE MACRÓFAGOS Y LINFOCITOS, DESARROLLO DE FIBROBLASTOS Y TEJIDO VASCULAR. DESTRUCCIÓN TISULAR INDUCIDA PPALMENTE POR LAS CÉLULAS INFLAMATORIAS INTENTOS DE REPARACIÓN MEDIANTES SUSTITUCIÓN CON TEJIDO CONECTIVO CON PROLIFERACIÓN DE VASOS DE PEQUEÑO CALIBRE (ANGEOGENESIS) Y EN ESPECIAL FIBROSIS FORMACIÓN DE GRANULOMAS, CON CÉLULAS EPITELOÍDEAS Y CÉLULAS MULTINUCLEADAS. INFLAMACIÓN CRÓNICA

41

42 CEL-T Ag CEL-T activada INF MONOCITO MACROGAFO ACTIVADO

43 MACRÓFAGO ACTIVADO LESION TISULAR Metabolitos tóxicos del oxigeno Proteasas Factores quimiotácticos Factores de coagulación Metabolismo del ácido araquidónico Óxido nítrico FIBROSIS Factores de crecimiento (PDGF, FGF, TGF ) Citoquinas fibrogénicas Factores de angiogénesis colagenasas

44 Acumulación de macrófagos Mediadores quimiotácticos C5a, IL-8, PDGF y TGF División celular Inmovilización de los macrófagos en la zona de inflamación

45

46 Patógeno Material inorgánico Agresión física DAÑO TISULAR Proteasas plasmáticas PéptidosMediadores lipídicos Citoquinas proinflamatorias NEUTROFILOS plaquetas linfocitos Macrófagos Células endoteliales MATERIAL EXTRAÑO ELIMINADO? sino RESOLUCIÓNINFLAMACIÓN CRÓNICA reparación tisular apoptósisgranuloma citoquinas antiinflamatorias angiogenesis


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