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Generalidades en Farmacología Oncológica

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Presentación del tema: "Generalidades en Farmacología Oncológica"— Transcripción de la presentación:

1 Generalidades en Farmacología Oncológica
Dr. Landaverde Recinos Oncólogo Médico Msc. Biología Molecular y Genética humana

2 Historia El término quimioterapia fue introducido por Paul Ehrlich en 1900. Los agentes alquilantes son las primeras drogas usadas en quimioterapia. Fueron usadas por Estados Unidos como armas químicas, el gas mostaza, usado en la segunda guerra mundial. Producía hipoplasia linfoide y medular.

3 Agentes alquilantes Fue experimentada en linfomas y otras neoplasias hematológicas en 1943 en Yale Cancer Center. Pero fue publicado hasta 1946. Sidney Faber descubrió que el ácido folínico era importante en el desarrollo de leucemias se crearon inhibidores del mismo. Las primeras leucemias se curaron en 1960

4 Quimioterapia Se iniciaron estudios con estas drogas en tumores sólidos Se comenzó la éra de la lucha contra el cáncer. Esfuerzos para el conocimiento de la biología tumoral desde el ciclo celular hasta cómo vencer las resistencias a fármacos empezaba en ese momento.

5 Quimioterapia como parte inicial en el tratamiento del cáncer
La quimioterapia tiene en la actualidad cuatro aplicaciones: Tratamiento de la enfermedad avanzada o metastásica. Tratamiento adyuvante Primario O ser perfundida en sitios específicos.

6 Descubrimiento de nuevos fármacos
Aproximadamente el 30% de los quimioterapéuticos actuales provienen de productos naturales, árboles, hongos, etc. O se descubrieron de forma accidental tratando otras enfermedades como los antibióticos antitumorales

7 Tipos de quimioterapéuticos
Agentes alquilantes. Alquila, es decir establece enlaces covalentes con moléculas de ADN en regiones ricas en electrones. Antimetabolitos, aminopterin 1940, metotrexate, fluropirimidinas, hasta los nuevos raltitrexed, pemetrexed. Otros de nueva generación como capecitabina, gemcitabina Sales de platino. Descubiertas en por Rossember en como único tratamiento donde hay un metal involucrado.

8 Tipos de quimioterapia
Inactivadores de topoisomerasas: las primer topoisomerasa descubierta fue en 1970. Los primeros son los derivados de los podofilotoxina, para tratamiento de verrugas vulgares. Pero su acción anticancerosa se conoció hasta 1940. Dio origen al etopósido y tenepósido

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10 Quimioterapia Dentro de este grupo aparecen los análogos de la camptotecina, Campthoteca acuminata, una planta de China, dan origen al topotecan e irinotecan. En 1960 aparecen los antracíclicos, doxorrubicina, farmorrubicina, etc. Importantes drogas en el manejo del cáncer de mama.

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15 Agentes antimicrotúbulos
Los primeros conocidos los alcaloides derivados de la vinca, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina. Y los de nueva generación descubiertos en 1979 “Los taxanos” paclitaxel y docetaxel. de gran importancia en el tratamiento del cáncer de mama, pulmón, ovario, tumor metastásico de origen no conocido, etc.

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18 No solo existe quimioterapia para tratamiento del cáncer dentro de la oncología médica

19 Tratamiento hormonal Se utiliza en tumores que dependen de las hormonas para crecer. Como el cáncer de mama que expresa receptores de estrógeno y progesterona O el cáncer de próstata que aumenta con la testosterona y derivados

20 Inhibition of Estrogen-Dependent Growth
Tamoxifen Inhibition of growth Estrogen biosynthesis Nucleus Estrogen biosynthesis Aromatase Inhibitors Tumor cell

21 Tratamientos hormonales
Tamoxifeno Fulvestrant Inhibidores de aromatasa Análogos LHRH Testosterona. Antiandrogénicos Flutamida y bicaglutamida, etc

22 ¿Qué es lo nuevo en oncología médica?

23 Terapia blanco Anticuerpos monoclonales Como Trastuzumab
Cuando hay sobre expresión del erbb2/neu Y su receptor HER2 Con mejorías en respuestas y aumento de apoptosis con disminución del crecimiento celular

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25 ErbB Signaling Pathway
Ras Grb2 Sos Grb2 Shc Sos Raf PI3K Ligand-mediated dimerization of the ErbB receptors and subsequent autophosphorylation or transphosphorylation leads to their association with a variety of cytoplasmic phosphotyrosine binding proteins. This results in the initiation of a phosphorylation cascade and activation of several downstream pathways involved in cell growth and survival, including the Ras/Raf/MAPK and PI3K/Akt pathways.1 Stimulation of these pathways transmits a signal to the nucleus resulting in modification of gene transcription patterns that ultimately affects processes such as cell division, apoptosis, adhesion, migration, and/or differentiation. Although the various dimer combinations activate overlapping downstream pathways, each receptor exhibits a unique phosphorylation pattern. The profile of the adaptor proteins that interact with each family member, and thus the quality and potency of the output signal, is distinct. For example, Erb-B-3 contains 6 binding sites for a PI3K subunit, leading to particularly potent activation of the Akt survival pathway through dimers containing this receptor.2 In addition, the same receptor can also exhibit a different phosphorylation pattern and bind a unique subset of adaptor proteins dependent on ligand and dimerization partner. To illustrate, while EGF-activated ErbB1 homodimers recruit Shc and Grb2 and display rapid internalization, ErbB-1/ErbB-4 heterodimers activated by NRG-1 recruit Shc but not Grb2 and internalize more slowly.3 This combinatorial diversity allows for exquisite control and fine tuning of signal transmission and cellular responses through the ErbB family of receptors. 1. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 2. Prigent SA, Gullick WJ. Identification of c-erbB-3 binding sites for phosphatidylinositol 3′-kinase and SHC using an EGF receptor/c-erbB-3 chimera. EMBO J 1994; 13: 3. Olayioye MA, Graus-Porta D, Beerli RR, et al. ErbB-1 and ErbB-2 acquire distinct signaling properties dependent upon their dimerization partner. Mol Cell Biol 1998; 18: Akt PTEN MEK1/2 mTOR FKHR p27 GSK3 BAD MAPK Cyclin D1, E Survival Proliferation Cell-cycle progression

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27 Inhibidores de kinasas
Dentro de la terapia blanco, y conociendo mejor la biología tumoral tenemos los inhibidores específicos de kinasas. Diminuyen sobrevida y proliferación celular Dentro de ellos tenemos, gefitinib, imatinib, etc. Inhiben kinasas de receptores de crecimiento, con respuestas expectaculares.

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32 Inhibidores de angiogénesis
Mas recientemente se han estudiado la angiogénesis y como ésta se implica en el papel de la metástasis. Se aprobó el primer agente antiangiogénico sintético que es un inhibidor del VEGF, el bevecizumab en el tratamiento del cáncer de colón. Otros más conocidos Talidomida

33 Tumor cell Without a blood supply, tumors typically do not grow larger than 1 to 2 mm1,2 Nonvascularized tumors must acquire oxygen and nutrients by diffusion The tumor remains in a dormant state until it can stimulate blood vessel growth from nearby capillaries—a process known as angiogenesis1,2 In order to grow and metastasize, tumors must switch to an angiogenic phenotype1,2 Capillary

34 Vascularization Metastasis
As tumor angiogenesis proceeds, new capillaries invade and surround the tumor, feeding its rapid growth Tumoral expression of VEGF leads to the formation of more new blood vessels, which are often tortuous and leaky, unlike normal blood vessels4,5 VEGF also maintains the viability of these immature blood vessels1 Tumor cells may then spread from the tumor into the circulation, leading to metastasis

35 VEGF Anti-VEGF antibody Blebbing of endothelial cell VEGF receptor
Blocking VEGF may lead to apoptosis of vascular endothelial cells1 When VEGF is inhibited from binding to receptors on endothelial cells of these immature tumor blood vessels, the endothelial cells bleb and lose their structure1

36 Shrinking tumor cell Regressing vasculature
The tumor’s blood vessels regress when VEGF cannot bind to its receptors, reducing tumor vessel density and cutting off the tumor’s blood supply1 As a result, the tumor may shrink or become dormant1 Regressing vasculature

37 Existe Terapéutica regional
Como la quimioembolización en tumores hepáticos. Perfusión de extremidades en tumores como melanomas o sarcomas. Quimioterapia intraarterial

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40 Quimioembolización hepática

41 Perfusión en Melanoma

42 Terapia inmunoestimuladora
Se usa interferón en tumores para mejorar la acción del sistema inmunológico para la detección y destrucción de células malignas. Se inician estudios de vacunas para el tratamiento de tumores como melanoma, mama, tumores renales.

43 Mechanism of Action At the site of injection there are antigen-presenting cells (APCs) – specialized immune cells that function to amplify the signal of antigenic peptides to the immune system.  Heat shock protein-peptide complexes are recognized by receptors on the APCs and then taken up into these cells.  The antigenic peptides are transferred onto MHC molecules, which are presented on the cell surface. The cancer-specific peptides are now visible to the immune system.  Following this, APCs travel to the lymph nodes. In the lymph nodes, T cells recognize the antigenic peptides.  T cells are specifically activated against cancer cells bearing these peptides. Only cancer-specific peptides – not normal peptides – are able to activate T cells against cancer cells.  Such activated T cells divide, leave the lymph nodes and travel throughout the body to identify and kill cancer cells due to the specific activation against the diseased cells.  Antigenics’ cancer vaccine, Oncophage (HSPPC-96) is designed to to trigger a cancer-specific immune response and to leave healthy cells alone.

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45 ¿Y para el futuro?

46 Para el futuro Se analiza el complejo ciclo celular, y las proteínas involucradas. Se estudia la terapia génica con reemplazo de genes dañados, usando viriones, o virus activos como onix. Actualmente se están haciendo drogas enfatizándose en AKT, mtor, y otras vías de señalización, así como contra Bcl-2

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49 Gracias


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