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Comparación de NRTI combinaciones CBV versus TDF + FTC –Estudio 934 ABC/3TC versus TDF/FTC –Estudio HEAT –Estudio ACTG A5202 –Estudio ASSERT.

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Presentación del tema: "Comparación de NRTI combinaciones CBV versus TDF + FTC –Estudio 934 ABC/3TC versus TDF/FTC –Estudio HEAT –Estudio ACTG A5202 –Estudio ASSERT."— Transcripción de la presentación:

1 Comparación de NRTI combinaciones CBV versus TDF + FTC –Estudio 934 ABC/3TC versus TDF/FTC –Estudio HEAT –Estudio ACTG A5202 –Estudio ASSERT

2 Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC Estudio de equivalencia multicéntrico, randomizado, ciego en 1,858 pacientes infectados por HIV-1 Comparación de actividad antiviral, seguridad y tolerabilidad de ABC/3TC y TDF/FTC, dados con EFV o ATV/r Revisión parcial programada por el DSMB del NIAID: eficacia virológica inferior de ABC/3TC en pacientes con HIV RNA > 100,000 c/mL en el cribado Reporte de datos de los 797 pacientes con HIV RNA > 100,000 c/mL en el cribado Criterios de inclusión: infección por HIV-1, > 16 años, < 7 días de terapia antirretroviral previa, valores de laboratorio aceptables Diseño: estudio randomizado, parcialmente ciego comparando 4 regímenes de una vez al día para el tratamiento inicial de la infección por HIV-1: –EFV 600 mg o ATV/r 300/100 mg, en combinación con ABC/3TC o TDF/FTC (doble ciego para los INTR) –Randomización estratificada según cribado de HIV RNA (> o < 100,000 c/mL) –La duración planeada del estudio fue 96 semanas después de enrolar al último paciente –Se requirió test de resistencia genotípico en pacientes con adquisición reciente de HIV-1 –El testeo de HLA-B*5701 fue permitido pero no requerido Sax PE. NEJM 2009;361: A5202

3 Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC Punto final primario de eficacia: tiempo hasta fallo virológico (HIV RNA > 1,000 c/mL confirmada en o después de S16 y antes de S24, o > 200 c/mL en o después de S24) Hipótesis primarias: –Equivalencia de ABC/3TC y TDF/FTC (para cada régimen con ATV/r y EFV) –Equivalencia de ATV/r y EFV (para cada régimen de INTR) –Equivalencia si el IC 95% de dos colas de la razón de riesgo estaba entre 0.71 y 1.40 (poder de 89.8%) –Reglas preespecificadas de terminación temprana si se verificaba inferioridad en la revisión anual de eficacia por el DSMB Análisis de eficacia por ITT, estratificado de acuerdo a HIV RNA de cribado Estimación de Kaplan-Meier de tiempo-hasta el-evento, con comparación por pruebas de rango logarítmico de dos colas. Razones de riesgo estimadas por modelos de Cox Punto final primario de seguridad: tiempo hasta el primer signo o síntoma grado 3 o 4, o alteración de laboratorio al menos 1 grado mayor que el basal (excepto creatina kinasa o bilirrubina indirecta aislada) mientras está en el tratamiento asignado aleatoriamente Sax PE. NEJM 2009;361: Análisis estadístico A5202

4 ABC/3TC n = 398 TDF/FTC n = 399 Total n = 797 Mediana de edad, años Mujeres17%14%15% Raza Blanca/Negra/Otra43% / 28% / 30%51% / 24% / 25%47% / 26% / 27% Historia de SIDA26%22%24% HIV RNA, log 10 c/mL, mediana (RIC) *5.0 (4.7–5.6) HIV RNA > 100,000 c/mL HIV RNA 50,000–99,999 c/mL 49% 30% 50% 27% 50% 28% Recuento de CD4 /mm 3, mediana (RIC) **138 (36–282)146 (45–294)145 (41–285) CD4 < 200/mm 3 CD4 < 50/mm 3 61% 31% 58% 28% 59% 30% HBsAg+ o HCV Ab+ 9%8% Testeo con genotipo en el cribado44%42%43% Características basales de pacientes con cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL * Media geométrica de las visitas de cribado y entrada; ** Media de las visitas de cribado y entrada Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) Sax PE. NEJM 2009;361: A5202

5 Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) –Mediana de seguimiento = 60 semanas –Suspensión: 10% = 41 pacientes en ABC/3TC y 38 en TDF/FTC –Riesgo de subsecuente fallo virológico entre 448 pacientes con > 2 HIV RNA < 50 c/mL consecutivas = 12 en grupo ABC/3TC vs 9 en grupo TDF/FTC (p = 0.25) –Mediana de aumento de CD4/mm 3 en S48: 194 (ABC/3TC) vs 199 (TDF/FTC) Fallo virológico temprano y tardío de acuerdo al criterio definido por protocolo por grupo de tratamiento ABC/3TC n = 57 TDF/FTC n = 26 HIV RNA > 1,000 c/mL en S16 a < S24 sin nivel previo < 200 c/mL199 HIV RNA > 200 c/mL en o después de S24 sin nivel previo < 200 c/mL92 HIV RNA > 200 c/mL en o después de S24 con nivel previo < 200 c/mL2915 Semanas desde la randomización p < 0.001, test de rango logarítmico Razón de riesgo : 2.33 (IC 95%: ) TDF/FTC (26 eventos) ABC/3TC (57 eventos) ABC/3TC TDF/FTC No. en riesgo Probabilidad de no fallo virológico (%) Tiempo hasta el fallo virológico Sax PE. NEJM 2009;361: A5202

6 Semanas desde la randomización p < 0.001, test de rango logarítmico Razón de riesgo: 1.87 (95% CI: ) TDF/FTC (68 eventos) ABC/3TC (114 eventos) ABC/3TC TDF/FTC No. en riesgo Probabilidad de no fallo del régimen (%) Tiempo hasta el fallo del régimen* Semanas desde la dispensación del tratamiento p < 0.001, test de rango logarítmico Razón de riesgo: 1.89 (95% CI: ) TDF/FTC (78 eventos) ABC/3TC (130 eventos) ABC/3TC TDF/FTC No. en riesgo Probabilidad de no eventos de seguridad primarios (%) Tiempo hasta el punto final de seguridad Sax PE. NEJM 2009;361: A5202 * Fallo del régimen: fallo virológico o modificación de INTR (tiempo hasta el primer evento) Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL)

7 Semanas desde la randomización p = 0.20, test chi-cuadrado en semana 48 TDF/FTC ABC/3TC ABC/3TC TDF/FTC No. con valor de RNA Sax PE. NEJM 2009;361: A5202 % de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/mL * *Análisis ITT comprendiendo a todos los pacientes, independiente de suspensión previa de INTR o fallo virológico Este análisis representa el éxito agregado de la terapia inicial (asignada aleatoriamente) y subsecuente Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL)

8 SubgrupoEventos por 100 persona-año Razón de riesgo (IC 95%) p para interacción Global57/398 (14.82)26/399 (6.34)2.33 (1.46–3.72)< Sexo0.04 Hombres50/331 (15.41)18/345 (5.24)3.00 (1.74–5.17) Mujeres7/67 (11.63)8/54 (11.97)0.85 (0.30–2.39) Edad a3.24 (1.73–6.08) 40 a2.08 (1.28–3.39) Raza o grupo étnico0.55 Blanca18/170 (10.33)8/202 (3.63)2.82 (1.22–6.53) Negra26/112 (26.71)12/94 (13.93)1.94 (0.96–3.90) Hispanica9/103 (8.87)6/93 (6.59)1.35 (0.48–3.83) HIV-1 RNA log 10 c/mL2.64 (1.58–4.40) 6.0 log 10 c/mL3.39 (1.60–7.22) Recuento de CD células/mm (1.97–6.36) 200 células/mm (0.98–2.88) Testeado con genotipo en el cribado0.02 Sí22/175 (14.05)3/166 (1.99)7.21 (2.15–24.2) No35/223 (15.35)23/233 (8.88)1.71 (1.00–2.91) ABC/3TC mejorTDF/FTC mejor Efecto estimado de ABC/3TC (n = 398) vs TDF/FTC (n = 399) en el riesgo de fallo virológico A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL)

9 ABC/3TC n = 397 TDF/FTC n = 397 Cualquier alteración de lab. o eventos adverso clínico, n (%) 130 (33)78 (20) Anomalía metabólica, n (%)41 (10)11 (3) Elevación de triglicéridos, n153 Elevación de colesterol total, n202 Elevación de LDL-colesterol, n134 ALT, n75 AST, n124 Diarrea o heces sueltas, n77 Náusea o vómitos, n33 Signos o síntomas generales, n (%)58 (15)38 (10) Dolor o malestar, n2414 Rash, n88 Prurito, n92 Fiebre, n108 Astenia, n610 Cefalea, n86 Signos o síntomas grado 3 o 4 o alteración de laboratorio al menos 1 grado mayor que el grado basal, durante el régimen inicial A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL)

10 ABC/3TCTDF/FTCp Mediana de cambio en lípidos en ayunas lípidos en S48 (mg/dL) Colesterol total < HDL-colesterol Triglicéridos Cociente de colesterol total sobre HDL-colesterol- 0,2 0.5 Sospecha de RHS relacionada a droga en estudio, n (%)27 *, ** (7%)27 ** (7%) Falla renal, n22 Mediana de cambio en aclaramiento de creatinina calculado en S48 (mL/min) Infarto de miocardio, n00 Fracturas óseas, n710 Eventos SIDA, n (%)26 (7%)17 (4%) Cánceres relacionados a HIV, n84 * 1 muerte después de reiniciar medicación en estudio conteniendo ABC ** Fallo virológico subsecuente en pacientes con RHS sospechada = 4 en grupo ABC/3TC, 3 en grupo TDF/FTC Eventos clínicos y de laboratorio seleccionados A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:

11 Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) Resumen – Conclusiones –Para tratamiento inicial de infección por HIV-1, pacientes con carga viral > 100,000 c/mL cuyo régimen contiene TDF/FTC en comparación con ABC/3TC fueron significativamente menos propensos a: experimentar fallo virológico: se observó superioridad de TDF/FTC en resultados virológicos a lo largo de la duración del estudio y en múltiples análisis de sensibilidad experimentar fallo de tolerabilidad –Posible explicación: ABC/3TC es menos potente que TDF/FTC –Diferencia en fallo virológico entre INTR significativamente incrementada con a un recuento de CD4 menor –Las diferencias en fallo virológico persistieron después de ajustar por múltiples covariables –La ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad sospechadas no influenciaron los resultados del estudio: igual número en ambos grupos, fallo virológico infrecuente –Importantes implicancias para la práctica clínica de este estudio prospectivo, randomizado, doble ciego pacientes con alta CV tienen un riesgo de fallo virológico del doble con ABC/3TC en comparación con TDF/FTC Las guías de tratamiento recomiendan considerar los resultados de este estudio al seleccionar INTR para terapia antirretroviral de primera línea en pacientes con alta HIV RNA A5202 Sax PE. NEJM 2009;361:

12 ABC/3TCTDF/FTC Total n = 1,857 EFV n = 465 ATV/r n = 463 EFV n = 464 ATV/r n = 465 Mediana de edad, años Mujeres21%16 %15%17% Historia de SIDA19%18 %15% 17% HIV RNA (log 10 c/ml), mediana Recuento de células CD4 (/mm 3 ), mediana HCV Ab+6%7%9%7% Genotipo en el cribado43%48%47%40%45% Características de los pacientes en el cribado Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC, en combinación con EFV vs ATV/r - Resultados finales (todos los pacientes) Resultados en los 797 pacientes con cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL : –Al momento de la acción de DSMB, el tiempo hasta el fallo virológico fue significativamente menor con ABC/3TC en comparación con TDF/FTC, independientemente de la 3ª droga [HR (IC 95%)]: 2.33 ( ) (Sax PE, NEJM 2009;361: ) con EFV: 2.46 ( ) con ATV/r: 2.22 ( ) A5202 HR: razón de riesgo

13 HR (IC 95%) Probabilidad de ausencia de fallo virológico en S96 Cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml (n = 1,060) ABC/3TC vs TDF/FTC (+ ATV/r)1.26 ( )88.3% vs 90.3% ABC/3TC vs TDF/FTC (+ EFV)1.23 ( )87.4% vs 89.2% Global, todos los pacientes (n = 1,857) ATV/r vs EFV (+ ABC/3TC)1.13 ( )83.4% vs 85.3% ATV/r vs EFV (+ TDF/FTC)1.01 ( )89% vs 89.8% Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC, en combinación con EFV vs ATV/r - Resultados finales (todos los pacientes) En pacientes con cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml, ABC/3TC y TDF/FTC tienen similar tiempo hasta el fallo virológico, con ATV/r y EFV En forma global, ATV/r y EFV tienen similar tiempo hasta el fallo virológico, con ambos INTR A5202 Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB Tiempo hasta el fallo virológico

14 Tiempo hasta el punto final primario de seguridad (eventos grado 3-4) Tiempo hasta el punto final de tolerabilidad (modificación de régimen randomizado originalmente) HR (IC 95%)p p Cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml (n = 1,060) ABC/3TC vs TDF/FTC + ATV/r 1.13 ( ) ( ) ABC/3TC vs TDF/FTC + EFV 1.38 ( ) ( ) Global, todos los pacientes (n = 1,857) ATV/r vs EFV + ABC/3TC 0.81 ( ) ( ) ATV/r vs EFV + TDF/FTC 0.91 ( ) ( ) 0.17 Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC, en combinación con EFV vs ATV/r - Resultados finales (todos los pacientes) A5202 Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB

15 Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC Resultados finales (cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml) En pacientes con cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml: ABC/3TC comparado con TDF/FTC –Similar tiempo hasta el fallo virológico con ATV/r y EFV –Menor tiempo hasta eventos de seguridad con EFV –Menor tiempo hasta modificación con ATV/r y EFV ( diferencia impulsada por reacciones de hipersensibilidad sospechadas en ramas de ABC/3TC) –Mayor aumento de CD4 con EFV –Mayor aumento de colesterol total, LDL- y HDL-colesterol con ambos ATV/r y EFV; mayor aumento de triglicéridos con ATV/r –Aumento (ABC/3TC) versus reducción modesta (TDF/FTC) en el aclaramiento de creatinina con ATV/r Daar ES, CROI 2010, Abs. 59LB A5202 Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB

16 Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC, en combinación con EFV vs ATV/r – Resultados finales (todos los pacientes) ATV/r comparado con EFV (todos los pacientes) –Similar tiempo hasta el fallo virológico con ambos INTR Límite pre-especificado de equivalencia en HR no fue cumplido, ya que la tasa de eventos observados en S96 eventos fue menor que proyectada (~15% vs 32%) Diferencia e IC para probabilidad de estar libre de fallo en S96 estuvieron dentro del criterio + 10% criterio comúnmente usado para definir equivalencia (análisis post hoc) –Mayor tiempo hasta eventos de seguridad y hasta modificación de la 3ª droga con ABC/3TC –Entre los fallos virológicos hubo menos resistencia con ambos INTR –Mayor aumento de CD4 con TDF/FTC –Menores aumentos de colesterol total, LDL- y HDL-colesterol con ambos INTR –Modesta reducción del aclaramiento de creatinina con TDF/FTC vs aumento con ABC/3TC Daar ES, CROI 2010, Abs. 59LB A5202 Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB


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