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COINFECCION VIH Y HEPATITIS B Luz Martín-Carbonero 15-Octubre-2009.

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Presentación del tema: "COINFECCION VIH Y HEPATITIS B Luz Martín-Carbonero 15-Octubre-2009."— Transcripción de la presentación:

1 COINFECCION VIH Y HEPATITIS B Luz Martín-Carbonero 15-Octubre-2009

2 HISTORIA DEL VHB En esta momia de un niño coreano que vivió hace 500 años se ha logrado aislar el VHB. En concreto un genotipo C Clinicaloptions.com/hep

3 Hepadnavirus (DNA) Hepadnavirus (DNA) 42nm 42nm Partícula Dane VIRUS HEPATITIS B

4 Receptor ? 1. interaction Virion Nucleus Hepatocyte 4. Translation Encapsidation 5. Reverse Transcription pgRNA DNA (-) 7b. cccDNA amplification mRNA 4. Transcription pgRNA AAA cccDNA 3. Formation of cccDNA RC DNA 2. entry polymerase DNA (+) 6. (+) strand synthesis 7a. secretion RE HBeAg HBsAg Nucleoside analogs CICLO DEL VHB

5 EPIDEMIOLOGÍA DEL VHB

6 >8% - Alta 2-7% - Intermedia <2% - Baja PREVALENCIA DEL VHB 15-25% morirán de cirrosis o hepatocarcinoma *10 6 de personas están infectadas por el VHB en todo el mundo 2%

7 INCIDENCIA DEL VHB EN EEUU

8 GENOTIPOS (Variabilidad genética entre 5-10%) GENOTIPOLOCALIZACIÓNCARACTERÍSTICASEVOLUCION ANAmérica Europa (homosex) Mejor respuesta IFNMás lenta BAsiaMejor respuesta IFNMás lenta CAsiaPeor respuesta a IFNMás rápida DIDU mediterraneo India Peor respuesta a IFN HBeAg neg Más rápida EAfrica FSudamérica EEUU G HSudamérica

9 HISTORIA NATURAL

10 HEPATITIS AGUDA CURACIÓN HEPATITIS CRÓNICA PORTADOR ASINTOMÁTICO HEPATITIS CRÓNICA REPLICATIVA HBeAg+HBeAg- DNA- DNA+ HBsAg+

11 MARCADORES DEL VHB HBsAgAntigeno AustraliaEl paciente está infectado HBcAcAnticuerpos frente al VHB El paciente ha estado o está en contacto con VHB HBeAgAntígeno eImplica replicación, pero no es necesario que exista si hay replicación DNA- VHB Carga viral VHBHay virus en sangre, está replicando

12 TRANSMISIÓN DEL VHB Es muy contagioso (30% en accidentes laborales) VERTICALMujeres HBsAg+ entre 70-90% Mujeres HBsAg- entre 10-40% SEXUALMás en homosexuales PERSONA-PERSONAContactos familiares no sexuales Niños de zonas endémicas no infectados en el parto gran riesgo hasta los 5 años DROGAS IV NOSOCOMIALSangre contaminada Material quirúrgico (el virus vive 7 días) TATUAJES, PIERCING

13 HISTORIA NATURAL NIÑOSADULTOS AGUDASUELE SER ASINTOMÁTICA 5% FULMINANTE 30% SINTOMÁTICA <1% FULMINANTE CRÓNICA90% CRONIFICA5% CRONIFICA

14 FACTORES ASOCIADOS CON HEPATITIS FULMINANTE HCV+ Coinfección Delta Alcohol Drogas 1/6 died Si tras 6 meses persiste HBsAg, HBeAg y niveles elevados de DNA la hepatitis se ha CRONIFICADO

15 HEPATITIS B CRÓNICA HISTORIA NATURAL Yim et al. Hepatology 2006; 43:S

16 Evolución del portador inactivo asintomático Chu et al. Hepatology 2007; 45: HBsAg+; HBeAg-; normal ALT; Taiwan; seguimiento medio 11 años Progresión: Paso HBeAg, aumento*2 de ALT+DNA detectable

17 Diferencias entre HBeAg+ y HBeAg- HBeAg posHBeAg neg VirussalvajeMutantes del promotor del pre-core o core Edad media3040 Histología al diagnóstico -Hepatitis crónica leve -Hepatitis crónica moderada -Hepatitis crónica severa Remisión expontánea (neg DNA)70-80%Poco probable Serocoversión HBsAg1%0.5%

18 RIESGO DE PROGRESIÓN ANUAL ESTIMADO HBV aguda HBsAg 5-10% Hepatitis crónica con replicación Portador inactivo 2-6% anual HBeAg+ 8-10% anual HBeAg- Cirrosis compensada 3-5% anual Cirrosis descompensada Muerte Hepatocarcinoma < 0.2% 24-50% 7-8% 2-3% < 1% 30-50%

19 Factores relacionados con progresión a cirrosis VIRALES Replicación viral HBeAg +/- Coinfección VHC, Delta Genotipo VIH SI Más estudios se necesitan HUESPED Edad Sexo Transaminasas SI EXTERNOS Alcohol Externos (aflatoxina) SI

20 Cirrosis y carga viral VHB Seguimiento de 3582 pacientes durante una media de 11 años en Taiwan CV indetectable: 3.3 por 1000 ptes y año : 4.3 por 1000 ptes y año CV : 7.7 por 1000 ptes y año CV : 18.7 por 1000 ptes y año CV > 10 6 : 24.9 por 1000 ptes y año Iloeje el al;Gastroenterology 2006; 130:

21 Importancia de la replicación viral Mayor probabilidad de cirrosis Dentro de los cirróticos mayor rapidez de evolución a descompensación hepática y muerte Mayor probabilidad de cirrosis

22 HEPATOCARCINOMA Tumor claramente relacionado con la cirrosis y las hepatitis víricas. Suele aparecer de forma silente, en pacientes con cirrosis pero que todavía no se han descompensado. El HBV es el segundo carcinógeno mundial en importancia tras el tabaco (CDC). Causa entre el 60-80% de todos los cánceres primarios.

23 Incidencia de hepatocarcinoma casos/1000 pacientes-año

24 Hepatocarcinoma y carga viral VHB Seguimiento de 3653 pacientes durante una media de 11 años en Taiwan CV indetectable: por 1.08 por 1000 ptes y año : 1.1 por 1000 ptes y año CV : 2.9 por 1000 ptes y año CV : 9.6 por 1000 ptes y año CV > 10 6 : 11.5 por 1000 ptes y año Chien el al;JAMA 2006; 295:65-73.

25 INCIDENCIA DE HEPATOCARCINOMA TRAS VACUNACIÓN FRENTE VHB

26 REACTIVACIÓN DE HEPATITIS B EN IMNUNODEPRESIÓN Pacientes con HBsAg+ pero HBeAg neg y DNA indetectable, pueden reactivar su hepatitis en momentos de inmunodepresión. También se ha descrito en hepatitis B oculta. Está indicado profilaxis con 3TC en pacientes HBsAg+ que van a someterse a quimioterapia

27 IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL: INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ALT30 UI hombres 19 UI mujeres DNA UI/ml (AgE+) 2000 UI/ml (AgE neg) Edad> años (poco probable que sea fase inmunotolerante) FibrosisBiopsia; APRI; FS

28 IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL: SCREENING HEPATOCARCINOMA Varones asiáticos mayores de 40 años. Mujeres asiáticas mayores de 50 años. Cirróticos. Historia familiar de hepatocarcinoma. Africanos mayores de 20 años. Bruix J, et al. Hepatology 2005,42:

29 COINFECCIÓN VHB-VIH

30 VIH (40 M) Hepatitis B (400 M) COINFECCION VIH Y VHB VIH/VHB (4 M) 6-10% más frecuente en Asia, Africa y en Europa entre homosexuales

31 PREVALENCIA COINFECCIÓN B-C EN PACIENTES VIH+ EN ESPAÑA González-García el al; Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23:

32 HIV Hepatitis B aguda Anti-HBs Anti-HBc Chronica HBsAg Anti-HBeHBeAg HBV-DNA neg HBV-DNA pos Cirrosis Decompensación hepatica Hepatocarcinoma Respuesta inmuneProgresion HISTORIA NATURAL DEL VHB Y EFECTO DEL VIH

33 CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR EL VHB EN LA POBLACIÓN VIH+ Mayor probabilidad de cronificación Cargas virales más altas ALT más bajo Menor grado de inflamación en la biopsia Más fibrosis en la biopsia Peor pronóstico clínico Peor respuesta al tratamiento Más frecuencia de patrones serológicos anómalos (HBcAc alone)

34 (rate/100 per-yr) Konopnicki D, et al. AIDS 2005,19:593 (multivariate) p<0.001 Corregido por CD4, carga viral, HAART, grupo de riesgo, sexo, raza, edad y coinfección por VHC CAUSAS DE MUERTE SEGÚN HBsAg EN COHORTE EUROSIDA

35 Bonacini M, et al. AIDS 2004,18:2039 MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES VIH+ Y COINFECCIÓN VHB O VHC

36 REDUCCIÓN DE MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES VIH-VHB TRATADOS CON 3TC Puoti. Antivir therapy 2006; 11: pacientes HBsAg se siguen de media48 meses Muerte hepática 7.5 per 1000p y año

37 DIAGNOSTICO SEROLOGICO

38 DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DEL VHB HbSAgHbCAc IgM HBcAc IgG HbSAc No hepatitis---- Hepatitis pasada--++ Vacunado---+ > 10 Hepatitis B Aguda++-- Hepatitis B Crónica+-+-

39 DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DE LA HEPATITIS CRONICA B HBSAgHBeAgHBeAcDNA Hepatitis B replicativa Hepatitis B no replicativa +---

40 HEPATITIS B OCULTA

41 Pacientes HBsAg neg pero con hepatitis crónica DNA se detecta en sangre (normalmente a niveles bajos (2000). Casi siempre tienen un patrón HBcAC+ único HBc alone, aunque se ha descrito con todo también con todos los AC negativos

42 IMPORTANCIA DE HEPATITIS B OCULTA Riesgo de reactivación (inmunodepresión) Riesgo de hepatocarcinoma Elevación transitoria de transaminasas? En pacientes HCV ALT más alto (Hofer 1998) Knodell score más alto (Piroth 2002) Hofer M, et al. Eur J Clin Microb Infect Dis 1998

43 % PACIENTES HBsAg neg CON DNA + Torbenson 2002 Author (yr)PrimersDetection limit cp/mL Design of the study Prevalence Hofer (98)C + S region200Prospective30% Fukuda (99)C region?Cross sectional52% Piroth (02)C + S region1000Cross sectional35% Nuñez (02)C region200*Cross sectional0/85 Rodriguez-Torres (03)C region200*Cross sectional0/868 Sherman (03)C region200*Cross sectional0/92

44 OPCIONES DE TRATAMIENTO

45 CUÁNDO TRATAR EL VHB Soriano et al. AIDS 2009; 22׃

46 FÁRMACOS FRENTE AL VHB Registrados Interferon-alpha PEG-Interferon Lamivudina Adefovir Entecavir Telbivudine (L-dT) (Emtricitabine) (Tenofovir) En desarrollo Clevudine (L-FMAU)

47 Nucleoside analogue Nucleotide analogue FÁRMACOS Anti-HBV TDF ADV ETV LAM FTC Genetic Barrier Potency IFN LdT Garcia-Gasco et al. J HIV Ther 2007; 12: 1-5.

48 CON QUE TRATAR Soriano et al. AIDS 2009; 22׃

49 TELBIVUDINA Y ENTECAVIR Entecavir tiene poco efecto, pero suficiente para generar resistencias en el VIH. No darlo en monoterapia. Telbivudina tiene resistencias cruzadas con el 3TC para el VHB, y una barrera genetica intermedia. Telbivudina tambien podria tener algo de potencia frente al VIH.

50 ¿CUANDO USAMOS ENTECAVIR? Cuando no podemos usar tenofovir Mejor no combinarlo con analogos Siempre combinado con tto eficaz frente al VIH

51 ENTECAVIR TIENE EFECTO FRENTE AL VIH

52 Barreiro et al. AIDS Rev 2004; 6: Pyrimidine analogsPurine analogs CytidineThymidineAdenosineGuanosine HIV3TC FTC ddC AZT d4T ddI TDF Abacavir HBV 3TC FTC Clevudine TelbivudineAdefovirEntecavir HCV Ribavirin CMVCidofovir Gancyclovir Herpes Trifluridine Vidarabine Famcyclovir Acyclovir Valacyclovir ¿CON QUÉ COMBINAR ETV?

53 ¿Con qué combinar Entecavir? Tenney et al., Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:

54 Tenofovir vs Adefovir Peters et al. Hepatology 2006; 44: Mean change in serum HBV-DNA 0 ADV (n=25) TDF (n=27) Weeks Log 10 (HBV DNA)

55 week 24 Undetectable serum HBV-DNA Baseline serum HBV-DNA Drug A Add Drug B Adapted from Zoulim OBJETIVOS DEL TTO DEL VHB

56 FIBROSIS HEPÁTICA (FS) EN PACIENTES VIH/VHB EN TTO 40 pacientes 42 años 52% HBeAg+ 468 CD4 40 meses en tto con análogos activos frente al VIH y VHB Maida et al; HIV Clin Trials 2006; 7:246-50

57 DIFERENCIAS EN FIBROSIS HEPÁTICA EN PACIENTES VIH SEGÚN ESTÉN INFECTADOS POR VHB O VHC N=44 N=159 N=28 92% de los pacientes HBsAg estaban en tto HAART con fármacos anti VHB

58 VACUNACIÓN

59 VACUNACIÓN DEL VHB Está claramente indicada en todos los pacientes VIH+ sin ningún marcador para el VHB. Tres dosis de vacunación meses.

60 RESPUESTA A LA VACUNACIÓN DEL VHB 626 PACIENTES VIH+ RESPUESTA 35%

61 DURACIÓN DE LA INMUNIDAD 65 PACIENTES VIH QUE SE LES DA DOBLE DOSIS DE VACUNA MESES 60% DE RESPUESTA AL RESTO SE DAN DOSIS EXTRAS (1-3) Y SE LLEGA AL 89% DE RESPUESTA

62 GRACIAS


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