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Nefropatía crónica del injerto Aspectos clínicos y terapeúticos Pablo U. Massari Programa de Trasplantes Renales Hospital Privado Centro Médico de Córdoba.

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Presentación del tema: "Nefropatía crónica del injerto Aspectos clínicos y terapeúticos Pablo U. Massari Programa de Trasplantes Renales Hospital Privado Centro Médico de Córdoba."— Transcripción de la presentación:

1 Nefropatía crónica del injerto Aspectos clínicos y terapeúticos Pablo U. Massari Programa de Trasplantes Renales Hospital Privado Centro Médico de Córdoba Carrera de Postgrado en Nefrología Universidad Católica de Córdoba Armenia, Septiembre 2008

2 0,2,4,6,8 1 Supervivencia acumulada Tiempo (meses) Paciente Injerto Hospital Privado- Centro Medico de Cordoba Supervivencia del injerto y paciente en serie completa n: 850 PACIENTES

3 Hospital Privado- Centro Medico de Cordoba Supervivencia del injerto 1 Tiempo (meses) 0,2,4,6,8 Supervivencia Acumulada No DBT DBT Logrank: p= 0.6 No DBT DBT

4 Cecka, Clinical Transplants 2005 (p.3) Long-term Patient and Graft Survival Rates during 3 Eras for Living Donor Transplants Percent Survival Years Posttransplant Patient Graft Erant 1/ ,712 18,137 26,

5 Cecka, Clinical Transplants 2005 (p.3) Long-term Patient and Graft Survival Rates during 3 Eras for Standard Criteria Donor Transplants Percent Survival Years Posttransplant Patient Graft Erant 1/ ,614 27,707 29,

6 Late allograft loss Death with functioning graft 40 % Chronic allograft nephropathy 50 % Recurrence of original disease 10 %

7 DISFUNCION TARDIA DEL INJERTO 1.Perdida de filtrado glomerular 2.Proteinuria 3.Hipertensión arterial

8 Mizutani, Clinical Transplants 2004 (p.346) Graft Survival by Serum Creatinine Level at 5 and 10 Years Years Posttransplant Percent Graft Survival Year 10 Year SCr (mg/dl)

9 DISFUNCION TARDIA DEL INJERTO 4. Anemia 5. Insuficiencia renal 6. Morbimortalidad CV

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12 Late allograft loss Death with functioning graft 40 % Chronic allograft nephropathy 50 % Recurrence of original disease 10 %

13 DISFUNCION TARDIA DEL INJERTO ( + de 3 meses ) Diagnostico diferencial 1.Uropatia obstructiva 2.Estenosis arteria renal 3.Recurrencia enf. glomerular original 4.Microangiopatia-HUS 5.Enfermedad glomerular de novo 6.Nefritis tubulo intersticial cronica 7.Nefroesclerosis 8.Nefropatia cronica del injerto

14 NEFROPATIA CRÓNICA DEL INJERTO 1.Rechazo cronico 2.Nefroesclerosis-senescencia 3.Nefrotoxicidad por drogas

15 Pacientes (%) Años postrasplante Leve (6–25%) Moderada (26–50%) Severa (>50 %) 1 Nankivell BJ et al. N Engl J Med 2003; 349: 2326–33; 2 Racusen LC et al. Kidney Int 1999; 55: 713–23. % área cortical afectada 100 pacientes Tx renal CsA/TAC + AZA/MMF + esteroides La nefropatía crónica del injerto (CAN) se desarrolla precozmente después del trasplante

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17 Lower doses of CNI are associated to less nephrotoxicity Nankivell BJ et al. Transplantation 2004; 78: 557– CsA (mg/kg/día) years post- transplant Without CNI toxicity with CNI toxicity P< HR: 1.71

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19 The timeline for destruction of a kidney Tx Interstitial Fibrosis TubularAtrophy AcuteRejection Ischaemi a Arteriosclerosis Chronic Donor Disease Acute Donor Disease Chronic Donor Disease Acute Donor Disease Arteriolar Hyalinosis CNI Toxicity Glomerular Sclerosis GRAFT LOSS Rising Creatinine Chapman JR et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3015–3026. Subclinical Rejection/Chronic Humoral Rejection

20 RISK FACTORS FOR LONG-TERM GRAFT LOSS IN RENAL TRANSPLANTATION P. Arenas, J. Bittar, C. Chiurchiu, J. de la Fuente, W. Douthat, J. de Arteaga, P.U. Massari Renal Transplant Program, Hospital Privado - Centro Médico de Cordoba. Postgraduate School of Nephrology, Catholic University of Cordoba, Argentina

21 INTRODUCTION Despite marked improvements in the short term outcome, chronic survival of kidney grafts has improved modestly. Until now, few data about long term survival and its associated factors are available for Latin American patients with kidney transplant.

22 OBJETIVES To identify factors associated with long-term graft survival (LTGS) -over 8 years- and to determinate the causes of graft loss To compare this data with a control group (CG) matched for time of transplantation.

23 RESULTS LTGS n:127 CG n: 394 p Age, y 36,8 11,939,9 13,9 0,02 Male, %62,962ns HD time, months 35,3 32,937,5 34 ns Cadaveric %62,971,3ns DGF, %69,556,6ns Pre transplant CVD % 715,90,01

24 RESULTS LTGS n:127 CG n: 394 p Missmatch (n) 2,3 1,22,2 1,2 ns Induction use (%)19,718,7ns Retransplant (%)10,214,2ns Acute rejection (%)36,545,9ns AR < 6 months (%)36,132,4ns AR > 1 year (%)8,96,9ns

25 RESULTS LTGS n:127 CG n: 394 p SCr. 1 year, mg/dl 1,39 0,401,70 0,85 0,000 SCr. 5 years, mg/dl 1,39 0,441,80 1,20 0,000 MDRD 1 year ml/min 59,7 16,553,6 23,5 0,01 MDRD 5 year ml/min 60,2 18,751,0 22,7 0,001

26 SOBREVIDA DE PACIENTES EN LA POBLACION TOTAL TIEMPO EN MESES POB. TOTAL Sobrevida acumulada % TIEMPO MEDIO DE SEGUIMIENTO HASTA LA MUERTE 73,6 ± 57,4

27 SOBREVIDA DEL INJERTO DESPUES DE LOS 8 AÑOS Sobrevida acumulada % TIEMPO EN MESES SV PROLONGADA CONTROLES SV PROLONGADA GRUPO CONTROL Log Rank < 0,0001 Arenas et al, 2007

28 SOBREVIDA DE PACIENTES EN CADA POBLACION Sobrevida acumulada % TIEMPO EN MESES GRUPO CONTROL SV PROLONGADA Log Rank < 0,0001 SV PROLONGADA CONTROLES SV injerto en SV prolongada SV injerto en grupo control Log Rank < 0,0001

29 Cox Multivariate Analysis for factors associated with graft survival beyond 8 years (RR 1 = survival > 1 year and not reaching 8) SCr 1 year, mg/dl PreTx Hypertension CAN Post Tx diabetes Acute rejection 0 0,5 1,5 2 2,5 3 7

30 0 0,25 0,5 0, Trasplante cadavérico 2,9 (1,21-7,00) Creatinina 1º año mg/dl 2,00 (1,4-2,8) HTA pretx 1,68 (1,19 -1,87) CAN 1,77 (1,56 -1,89) Diabetes de novo 1,66 (1,22 - 1,85) FACTORES DE RIESGO PARA PÉRDIDA DEL INJERTO EN LA POBLACIÓN TOTAL Arenas et al, 2007

31 ANALISIS MULTIVARIADO DE COX PARA SOBREVIDA EN LA POBLACION SOBREVIDA PROLONGADA DEL INJERTO RENAL VARIABLECOEF.RANGOp CAN1,931,68-1,990,0009 Arenas et al, 2007

32 CAUSAS DE PERDIDA DEL INJERTO EN EL GRUPO CONTROL Y EN LOS PACIENTES SOBREVIDA PROLONGADA % p=0,1 p=0,0002 p=0,0004 p=0,008 p=0,01 SVP n=26 Controles n=229 CONTROLES SV PROLONGADA Arenas et al, 2007

33 % CAUSAS DE MUERTE EN EL GRUPO CONTROL Y EN LOS PACIENTES CON SOBREVIDA PROLONGADA P< 0,0001

34 CAUSAS DE MUERTE EN PACIENTES EN EL GRUPO DE SOBREVIDA PROLONGADA

35 Conclussions This series suggest that long term graft survival is not related to immunological factors and underscore the importance of CAN and post-transplant diabetes in long term outcomes.

36 The Change in Allograft Function among Long- Term Kidney Transplant Recipients Gill et al, JASN 14: 1636, 2003 Analysis of USRDS n: pts ( ) Survival of at least 2 yr Mean eGFR: 49.6 ml/m/1.73 m2 at 6 mo Mean follow-up 5.7 yr 30 % improvement in eGFR 20 % no change in eGFR 50 % had decline of eGFR Mean decline in eGFR: 1.66 ml/m/1.73 m2

37 Disease progression and outcomes in chronic kidney diease and renal transplantation Djamali et al, KI 64: 1800, 2003 Retrospective, single center, n:1762 pts ( ), sCr >1.3 mg/dl CKD n: 872 RTR n: 890 Cockcroft-Gault 80 % had K/DOQI Stages 3 and 4 eCrCl declined – 6.6 ml/min/y in CKD eCrCl declined – 1.9 ml/min/y in RTR Similar mortality rate

38 Progression and Outcomes in Renal Transplantation 1.The transplant patients as a high risk group 2.Long-term survival of grafts and patients 3.How to detect progression 4.Proteinuria and outcome 5.Renal function and outcome 6.GFR in transplant patients 7.What to do ?

39 Progression and Outcomes in Renal Transplantation 1.The transplant patients as a high risk group 2.Long-term survival of grafts and patients 3.How to detect progression 4.Proteinuria and outcome 5.Renal function and outcome 6.GFR in transplant patients 7.What to do ?

40 How to detect progression in RTP ? Proteinuria sCreatinine and GFR Graft volume Graft biopsy

41 PROTEINURIA IN TRANSPLANT PATIENTS 1.Early, transient, associated to DGF 2.Acute rejection 3.Recurrence of primary renal disease 4.De novo glomerular disease (HVC) 5. Chronic allograft nephropaty

42 PROTEINURIA IN TRANSPLANT: PREVALENCE 36.6 % during first 3 monhs Perez Fontan et al, % at 6 months Hohage et al, 1997

43 PREVALENCE OF PROTEINURIA IN CADAVERIC TRASPLANTS, % Ur. Prot/Creat < 0,5 Ur. Prot/Creat 0,5 – 1,5 Ur. Prot/Creat > 1,5 Month ,8 26,6 8,4 68,4 20,2 11,3 54,7 19,0 26,2 De la Fuente et al, 2006 n:

44 % sobrevida Proteinuria > 1 gr/ 24 hs Proteinuria < 1 gr/ 24 hs IMPACT OF PROTEINURIA ON GRAFT SURVIVAL 0,2,4,6, Month post TX 0,0001 Logrank p 80.1% 58.0% Obs. Events Prot > 1 gr/ 24 hs Total Prot < 1 gr/ 24 hs 2006

45 PROTEINURIA AND GRAFT SURVIVAL IN CADAVERIC TRANSPLANT Cum. Survival Time Proteinuria > 1,5 Proteinuria 0,5-1,5 Proteinuria < 0,5 Logrank (Mantel-Cox) p= n:146 n: 60 n:19 n: 55 n:17 n:

46 Fernandez-Fresnedo et al, Transplantation 73: 1345, 2002 THE RISK OF CARDIOVASCULAR DISEASE ASSOCIATED WIT PROTEINURIA IN RENAL TRANSPLANT PATIENTS

47 How to detect progression in RTP ? Proteinuria sCreatinine and GFR Graft volume Graft biopsy

48 Renal function in long term graft survival n: MDRD ml/min years Bittar et al, 2007

49 ,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 2 h Jellife1 MDRD Walser Jellife2 Cockro Nankiv Mawer Mayo Estimated GFR to post Cimetidine Creatinine Clearance rate Bittat et al, 2007

50 ml/min/1,73 m 2 Iothal 3Hora Jellif1 Walser MDRD Jellif2 Cockro Nankiv Mawer Mayo 51,6 54,955,6 59,9 61,6 63,5 67,3 66,2 50,1 53,1 Measured GFR and estimated GFR by different formulas Bittar et al 2007

51 Progression and Outcomes in Renal Transplantation 1.The transplant patients as a high risk group 2.Long-term survival of grafts and patients 3.How to detect progression 4.Proteinuria and outcome 5.Renal function and outcome 6.GFR in transplant patients 7.What to do ?

52 CAN Acute rejection episodes HLA compatibilities Pre-transplant antibodies DGF Ischemic injury Donor age Hypertensión Hyperlipidemia Diabetes Nefrotoxicity of CNI Chronic allograft nephropathy IMMUNOLOGICS NON IMMUNOLOGICS Creeping creatinine Proteinuria Anemia Hypertension Graft biopsy Risk factors Protocol

53 NEFROPATIA CRÓNICA DEL INJERTO 1.Sistemática de controles periódicos 2.Detección precoz 3.Dosaje de creatinina serica y calculo de FG por formulas 4. Medición de FG por método apropiado 5. Determinación de proteina urinaria 6. Biopsia del injerto Posibilidades de intervención terapeútica

54 NEFROPATIA CRÓNICA DEL INJERTO Posibilidades de intervencion terapeutica Control de factores no inmunológicos 1.Control de hipertensión arterial 2.Hiperlipidemia 3.Evitar nefrotoxicos (AINE) 4.Manejo de la nefrotoxicidad de ICN

55 NEFROPATIA CRONICA DEL INJERTO Posibilidades de intervención terapeútica Factores inmunológicos 1.Inmunosupresión apropiada 2.Utilización de niveles de drogas en sangre 3.Importancia de tiempo sin inmunosupresión o con inmunosupresión reducida 4. Pasaje a inmunosupresión menos nefrotóxica (minimización vs suspensión ICN)

56 NEFROPATIA CRONICA DEL TRASPLANTE Posibilidades de intervención terapeútica Suspensión de anticalcineurínicos 1.Mantener esteroides 2.Antiproliferativos: micofenolato 3.Retirado de ICN 4.Introducción de M-TOR inhibidores (sirolimus-everolimus)

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58 Estrategias para evitar toxicidad de CNIs 1. Minimización 2. Suspensión 3. No utilización

59 MINIMIZACIÓN. Múltiples protocolos desde época Aza. Mayor incidencia de RA. Mejoría de función renal. Igual sobrevida del injerto. Mejores resultados con MMF. Poco seguimiento a largo plazo. Malos resultados con imTOR

60 MINIMIZACIÓN: Que hay de nuevo? Randomized Controlled Study Comparing Reduced CNI Exposure vs Standard CsA- Based mmunosuppression Hernandez et al. Transplantation 84: 706, 2007 Cadavéricos, primarios, bajo riesgo, unicéntrico, n= 240 Prospectivo, aleatorizado, 3 ramas, 80 c/u Rama 1 : Timo + CsA 8 mg/ k + Aza + Pred Rama 2 : Basix + CsA 4 mg/ k + MMF + Pred Rama 3 : Basix + Tac 0.10 mg/ k + MMF + Pred Seguimiento por dos años

61 Hernandez et al. Transplantation 84: 706, 2007 Resultados Rama 1 Rama 2 Rama 3 DGF, % NFP, % BPAR, % CrCl, ml/ m ( C-G) 58 ± ± ± 27* CrCl, ml/ m (MDRD) 52 ± ± ± 22 SV pte, % Sv Graft, % CMV, % P < 0.05 ( 3 vs 1 )

62 MINIMIZACIÓN: Que hay de nuevo? Sirolimus vs CyA Therapy Increases Circulating Regulatory T Cells Does Not Protect Renal Transplant Patients Given Alemtuzumab Induction From Chronic Allograft Injury Ruggenenti P et al. Transplantation 84: 956, 2007 Prospectivo, aleatorizado, abierto, inducción con Alemtz + MMF Pred solo periop. Grupo Sir n= 11, 4 mg/ d, objetivo niveles 5-10 ng / ml Grupo CyA n=10, 4 mg/ kg /d, objetivo niveles º mes, después ng/ml Función renal y biopsia por protocolo a 30 meses Evaluación células T regulatorias circulantes ( CD4+, CD25+, Trg)

63 Ruggenenti P et al. Resultados Grupo Sir Grupo CyA C4d score Chronic index Caída GFR, ml/ m Caída RPF, ml/ m U Protein, g / d CD4+, CD25+, Treg, %, 24 m Conclusión: A pesar de aumentar expresión de Treg SIR, no previno desarrollo de evidencias histológicas y funcionales de CAN

64 Prospectivo, aleatorizado,controlado, multicéntrico - Bajo a moderado riesgo inm, primarios - 3 ramas: rama 1: retirada de ciclosporina gradual a 6 m n = 179 rama 2: ciclosporina baja dosis n = 184 rama 3: ciclosporina clásica y continuada n = 173 Las 3 con DACLZ, MMF Y ESTEROIDES Cyclosporine Sparing with Mycophenolate Mofetil, Daclizumab and Corticosteroids in Renal Allograft. Recipients: The CAESAR Study. Ekberg et al: AJT, Estudio CAESAR

65 Exberg et al. Resultados a 1 año rama 1 rama 2rama 3 DGF, % BPAR, % * GFR, ml/m SVPTE, % SVGRAFT N/NC, % SVGRAFT SN, % * P< 0.05

66 Estrategias para evitar toxicidad de CNIs 1. Minimización 2. Suspensión 3. No utilización

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73 Study n n conversion control Baboolal (2004) Watson (2005) Stallone (2005) Oberbauer (2006) Pooled random effect estimate Bodziak et al. COOT 2007 Mullay et al. Transplant 2006 Change from baseline in creatinine clearenca after conversion to sirolimus in randomized controlled trials : results of a meta-analysis

74 Short Term Renal Function in Renal Transplant Patients Converted to mTOR inhibitors An Argentinean Single Center Experience C Chiurchiu, J Bittar, D Stoppa, P Arenas, J de la Fuente, J de Arteaga, W Douthat, PU Massari Servicio de Nefrología y Programa de Trasplantes Renales Hospital Privado Centro Médico de Córdoba & Escuela de Posgrado en Nefrología Universidad Católica de Córdoba, Córdoba, Argentina

75 Objectives Primary To investigate the effects on renal function of conversion from CNIs to mTORs in long standing renal transplant patients with biopsy proven CAN Secondary To study graft and patient survival after conversion To investigate changes in proteinuria after mTORs introduction

76 Material & Methods Sixty-four consecutive Renal Transplant Recipients previously treated with CNIs without recent history of acute rejection were included After biopsy proven CAN, 37 patients were converted to sirolimus and 27 to everolimus Renal function and proteinuria were registered six months before, at the time of conversion and during the follow-up (mean: 11 months, range: 1-53) Antihypertensive and renoprotective therapies were used as needed For the analysis of graft survival patients were divided in two groups according to the median of serum creatinine and proteinuria at time of conversion

77 Age (years)41.6 ± 16.9 Male gender (%)62.5 Cadaveric donors (%)60.9 Time at Trasplantation (months)65 ± 49 Serum Creatinine (mg/dl)2.4 ± 0.8 Urinary Protein Creatinine Ratio (g/d)1.3 ± 2.0 Immunossupression (%) CSA-AZA-STD57.6 CSA-MMF-STD30.7 TAC-MMF-STD6.9 Other4.8 Characteristics of patients at conversion

78 Changes in Renal Function after Conversion ± 0.7 p:< Months Pre At conversion 6 Months Post Serum Creatinine (mg/dl) 2.4 ± ± p: n.s ± 19.9 p: n.s 6 Months Pre At conversion 6 Months Post Glomerular Filtration Rate according MDRD (ml/min)) 38.3 ± ± p: n.s Months Pre to Conversion Conversion to 6 Months Post Δ GFR (ml/min)

79 Cumulative Survival Months Graft Survival after conversion Whole Group S.Creat. < 2.3 mg/dl S. Creat. >2.3 mg/dl p < Months According to the median of creatinine at conversion No deaths occurred during the follow-up

80 Cumulative Survival Months P/C Ratio < 0.64 P/C Ratio > 0.64 p = 0.3 Evolution of Proteinuria Levels Role on Graft Survival 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 Proteinuria (P/C Ratio) P/C Ratio 6 Months Pre P/C Ratio At conversion P/C Ratio 6 Months Post According to the median of proteinuria at conversion

81 Efectos secundarios de los PSI/mTORi post- conversión n Neumonitis 2 Infecciones cutaneas 10 Anemia, > 1g Hg 25 Diarrea 48 Motivo DC temporaria 40 Motivo DC definitivo 12

82 Sirolimus- everolimus en conversión por CAN Mejoría de función renal Estabilización daño histológico Efecto antineoplásico Mejor perfil cardiovascular Efecto antiviral ?

83 Sirolimus- Everolimus Problemas No exentos nefrotoxicidad Anemia Infecciones bacterianas piel, GI Neumonitis Edemas

84 Study n n conversion control Baboolal (2004) Watson (2005) Stallone (2005) Oberbauer (2006) Pooled random effect estimate Bodziak et al. COOT 2007 Mullay et al. Transplant 2006 Change from baseline in creatinine clearenca after conversion to sirolimus in randomized controlled trials : results of a meta-analysis

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87 Inmunosupresión en trasplante renal Mantenimiento Belatacept Bloqueo señal co-estimulación Parenteral Efectos prolongados No nefrotóxico, no mielotóxico En proceso confirmar eficacia y seguridad

88 Vincenti et al,NEJM 2005

89 Vincenti et al NEJM 2005

90 Interim Report of Phase 2 Long-Term Safety of Belatacept Charpentier B et al, ATC 2007 Rate/100 pt/yr (95% CI) Belatacept n:102 Cyclosporine n:26 Infections 4.2 ( ) 8.9 ( ) Neoplasms 2.6 ( ) 2.5 ( ) Acute rejection 3.2 ( ) 2.5 ( ) Cardiovascular 0.3 ( ) 3.8 ( ) Median follow-up time: 48 months

91 Mortality Two Log orders of improvement needed One Log order of improvement needed


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