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CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011 CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, 20-21.

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1 CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, de octubre de 2011 CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEPATITIS VIRALES SoMaMFyC Madrid, de octubre de 2011 HEPATITIS B Y C (PERSPECTIVA DEL HEPATÓLOGO) Javier García-Samaniego Unidad de Hepatología Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid Javier García-Samaniego Unidad de Hepatología Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid

2 Hepatitis B

3 Ott MJ et al. J Pediatr Health Care 1999; 13(5):211–216 Ribeiro RM et al. Microbes Infect 2002; 4:829–835 CDC. MMWR 2003; 52:1–33 Hepatitis B virus (HBV) Hepadnaviridae member that primarily infects liver cells 100 times more infective than HIV Found in blood and body fluids – Able to survive in dried blood for > 1 week

4 IN MEMORIAM Doctor Baruch Blumberg ( ) Descubridor del Ag de superficie del VHB Premio Nobel de Medicina en 1976 Presidente de la American Philosophical Society

5 8% – High 2 – 8% – Intermediate <2% – Low Geographic prevalence of chronic hepatitis B World Health Organisation. Geographical Prevalence of HBsAg. Data 1996 (unpublished)

6 Changing prevalence of hepatitis B SPAIN CDC data: prevalence 2–8% WHO estimate: 1.2% HBsAg+ Current estimate: ~1.25% 1993 ~1.2% prevalence (blood donors) reduced to 0.7% in 2003 (general public) PORTUGAL CDC data: prevalence 2–8% WHO estimate: 1–2% HBsAg+ Current estimate: ~1.5% with some regional variation. 0.9% HBsAg+ in central Portugal in Overall decreasing prevalence apart from areas with high levels of immigration

7 NameAbbreviationDefinition/Comment Hepatitis B Surface AntigenHBsAgProtein indicating infection Hepatitis B e AntigenHBeAgAntigen correlating with HBV replication and infectivity; levels lower in patients with precore and core mutations Hepatitis B Core AntigenHBcAgDetected in liver tissue Chronic Hepatitis BCHBDefined as the persistence of HBsAg for > 6 months HBV deoxyribonucleic acidHBV DNAIndicates active viral replication HBeAg-negative CHBe-CHBChronic hepatitis B with active viral replication, but low or undetectable HBeAg CDC. MMWR 2003; 52:1–33 Mahoney FJ Clin Microbiol Rev 1999; 12:351–366 Funk ML et al. J Viral Hepat 2002; 9:52–61 Hepatitis B nomenclature

8 HBeAg Status HBV DNA Levels (IU/mL) ALT Levels Liver Histology Immune Tolerant Phase HBeAgHigh (> 10 5 )Normal Normal or minimal inflammation Immune Active Phase (Chronic Hepatitis B) HBeAg or anti-HBe High (> 10 5 ) Elevated Chronic inflammation Non-replicative Phase (Inactive HBsAg Carrier) Anti-HBe Low (< 10 4 ) Normal Normal or minimal inflammation Lok & McMahon. Hepatology 2007; 45: Phases of chronic hepatitis B

9 Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med 2003; 348:800–807 Fattovich G Semin Liver Dis 2003; 23:47–58 HBeAg-negative CHB characteristics Growing prevalence Liver disease typically advanced Male Age range 36–45 years Sustained spontaneous remission is rare Persistent or intermittent HBV replication Fluctuations in ALT and viraemia levels Severe liver necroinflammation Progressive fibrosis – ~40% of patients in some studies have cirrhosis

10 ¿Hay cambios en la epidemiología de la infección por VHB en Europa? Edad Nativos 90% HBeAg-negativo Edad > 45 años Mayoría genotipo D Pocas coinfecciones (VHC o VHD) Enfermedad avanzada Mayoría tratados Pacientes viejosNuevos pacientes Inmigrantes Casos HBeAg-positivo Edad < 35 años Diferentes genotipos Coinfecciones (VHC,VIH) Mayoría naïves tto.

11 Diagnosis of HBV infectionDiagnosis of HBV infection Disease prognosis (risk for development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma)Disease prognosis (risk for development of cirrhosis and hepatocellular carcinoma) Pre-treatment evaluationPre-treatment evaluation Decision to treatDecision to treat Treatment indication (IFN vs analogues)Treatment indication (IFN vs analogues) Monitoring of virologic responses to therapyMonitoring of virologic responses to therapy Assessment of treatment failure and resistance selectionAssessment of treatment failure and resistance selection Role of HBV DNA Testing

12 Significance of HBV DNA/viral replication Presence of HBV DNA/viral replication precedes Elevated ALT Worsening histology HCC

13 High Baseline HBV DNA Associated with Increased Risk of Cirrhosis and HCC Cumulative incidence of HCC at year 13 follow-up [1] (N = 3,653) Cumulative incidence of cirrhosis at year 13 follow-up [2] (N = 3,582) Baseline HBV DNA (copies/mL) Chen et al. JAMA. 2006;295: Iloeje et al. Gastroenterology. 2006;130:

14 ¿Qué ensayos debemos usar para cuantificar el DNA VHB?

15 Technical Achievements of Real-time PCR No carryover contaminationNo carryover contamination Improved analytical sensitivityImproved analytical sensitivity Extended range of linear quantificationExtended range of linear quantification Precision and reproducibilityPrecision and reproducibility High throughput through automationHigh throughput through automation

16 Dynamic Ranges of Quantification of HBV DNA Assays Amplicor HBV Monitor v2.0 (Roche) HBV Hybrid-Capture II (Digene) Ultra-sensitive HBV Hybrid-Capture II Versant HBV DNA 3.0 (bDNA, Siemens) Cobas Taqman HBV (Roche) Abbot Real-time HBV (Abbott) Versant HBV DNA 1.0 (kPCR, Siemens)* *in development RealArt HBV LC PCR (Artus Biotech)

17 Hepatitis C

18 Diagnóstico serológico de la hepatitis C Anticuerpos anti-VHC ARN-VHC (marcador directo de replicación) Genotipo (característica molecular propia del virus circulante) Antígeno del core del VHC (marcador de replicación activa; correlación con niveles circulantes de ARN-VHC) Anticuerpos anti-VHC ARN-VHC (marcador directo de replicación) Genotipo (característica molecular propia del virus circulante) Antígeno del core del VHC (marcador de replicación activa; correlación con niveles circulantes de ARN-VHC)

19 Anti-HCV Antibody Testing for HCV ELISA screening tests Detect circulating HCV antibodiesDetect circulating HCV antibodies Sensitivity: 97% to 100%Sensitivity: 97% to 100% Positive predictive valuePositive predictive value –95% with risk factors and elevated ALT –50% without risk factors and normal ALT NIH Consensus Statement. Available at: Accessed May 7, Carithers RL Jr, et al. Semin Liver Dis. 2000;20: Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73. False Positives More Likely in: False Negatives More Likely in: Patients with low risk of HCV infection Severely immunosuppressed patients Transplantation recipients Patients with chronic renal failure on dialysis HIV-positive patients

20 Diagnóstico de infección activa por VHCDiagnóstico de infección activa por VHC Diagnóstico precoz de la infección agudaDiagnóstico precoz de la infección aguda Diagnóstico de la infección perinatalDiagnóstico de la infección perinatal Evaluación pre-tratamientoEvaluación pre-tratamiento Monitorización de la respuesta al tratamientoMonitorización de la respuesta al tratamiento Utilidad de los tests de ARN VHC

21 AASLD HCV RNA Testing Recommendations HCV RNA testing should be performed in: a)Patients with a positive anti-HCV test. b)Patients for whom antiviral treatment is being considered, using a sensitive quantitative assay. c)Patients with unexplained liver disease whose anti-HCV test is negative and who are immunocompromised or suspected of having acute HCV infection. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:

22 AssayMethodIU/mL Conv Factor (copies/mL) Dynamic Range (IU/mL) FDA Approved Amplicor HCV Monitor Manual RT-PCR ,000Y Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 Semiautomated RT-PCR ,000Y Versant HCV RNA 3.0 Assay Semiautomated bDNA signal amplification ,700,000Y LCx HCV-RNA Quantitative Assay Semiautomated RT-PCR ,630,000N SuperQuant ,470,000N Cobas Taqman HCV Test Semiautomated real time PCR NA43-69,000,000Y RealTime Semiautomated RT-PCR NA12-100,000,000N Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update, Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49: Copyright © Reproduced with permission of John Wiley & Sons, Inc. Quantitative Assays for Serum/Plasma HCV RNA

23 Interpretation of HCV Laboratory Tests Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49: If anti-HCV positive and HCV RNA positive –Acute or chronic HCV infection depending on clinical context If anti-HCV positive and HCV RNA negative –Resolution of HCV; acute HCV infection during period of low-level viremia If anti-HCV negative and HCV RNA positive –Early acute HCV infection; chronic HCV infection in setting of immunosuppression; false-positive HCV RNA test If anti-HCV negative and HCV RNA negative –Absence of HCV infection

24 EVALUACIÓN DE LA FIBROSIS HEPÁTICA EN LA HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA Pronóstico (¿hay cirrosis?) Decisiones terapéuticas (¿existe fibrosis?) Pronóstico (¿hay cirrosis?) Decisiones terapéuticas (¿existe fibrosis?)

25 Papel de la biopsia hepática en la infección por VHC Confirmar el diagnóstico clínico Evaluar la gravedad de la fibrosis y la necroinflamación 1,2 Evaluar posibles procesos patológicos concomitantes (como enfermedad hepática alcohólica, EHNA) 1,2 Evaluar la intervención terapéutica 1 Puede ayudar en la toma de decisiones Riesgos asociados: hemorragia <1% muerte 0,01 – 1% 3 1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests. 3. Canadian Liver Foundation.

26 HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA Biopsia Hepática – Diagnóstico Histológico Knodell et al Hepatology, 1981 Inflamación portal 0-4 Necrosis periportal 0-10 Necrosis lobulillar 0-4 Fibrosis 0-4 IAH (0-22)

27 HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA Biopsia Hepática – Diagnóstico Histológico P. Scheuer J Hepatol 1991 P0L0 P1L1 P2L2 P3L3 P4L4 GRADOESTADIO F0 F1 F2 F3 F4 Clasif. METAVIR Hepatology 1996 A0 A1 A2 A3 GRADOESTADIO F0 F1 F2 F3 F4 - no - - portal - - periportal - - septal - - cirrosis - HC (P3,L2,F2)HC (A1,F2)

28 HEPATITIS CRÓNICA – F1

29 HEPATITIS CRÓNICA – F2

30 HEPATITIS CRÓNICA – F4

31 Inconvenientes de la biopsia hepática Complicaciones (0,6% graves y mortalidad 1/10.000) Mal aceptada por el paciente Variabilidad inter e intraobservador Error de muestra Difícilmente repetible Coste Complicaciones (0,6% graves y mortalidad 1/10.000) Mal aceptada por el paciente Variabilidad inter e intraobservador Error de muestra Difícilmente repetible Coste

32 Biopsia hepática: ¿gold standard? 1/ de tejido hepático Regev et al. Am J Gastroenterol 2002; 97:

33 Precisión diagnóstica de la biopsia hepática Subestimación Subestimación cirrosis: 10%-25% Discordancias = 33% Discordancias = 33% (lóbulo dcho vs izdo) Colloredo et al. J Hepatol 2003; 39: Regev et al. Am J Gastroenterol 2002; 97:2614-8

34 MÉTODOS NO CRUENTOS DE EVALUACIÓN DE LA FIBROSIS 1. MARCADORES SÉRICOS E ÍNDICES BIOQUÍMICOS – DIRECTOS – INDIRECTOS 2. PRUEBAS DE IMAGEN ULTRASONOGRAFÍA TAC RMN SPECT / PET ELASTOGRAFÍA (FIBROSCAN ® ) 3. OTROS – GENÉTICOS – MOLECULARES (microarray, proteómicos, glicómicos )

35 Marcadores séricos de fibrosis TestElementosCutoffSensibilidadEspecificidad APRIAST PLT < 0.5 > FORNSEdad, colest, GGT, PLT < 4.2 > FIBROTESTAPOA1,GGT A2MG,Bt, glob, 2glob FIB-4Age, AST ALT, PLT < 1.45 >

36 Transient elastography: FibroScan 2.5 cm 4 cm 1 cm Explored volume LB : 1/50,000 of the liver FibroScan : 1/500 of the liver The probe induces an elastic wave through the liver The velocity of the wave is evaluated in a region located from 2.5 to 6.5 cm below the skin surface The velocity of the wave is related to liver stiffness and to fibrosis The harder the tissue, the faster the wave propagates

37 Inocuo/Sencillo Duración menor de 5 minutos Grado de fibrosis desde F0 a F4 FIBROSCAN

38 FibroScan: rigidez hepática y fibrosis F2 F3 F4 kPa 75 2,5-75 kPa

39 Limitaciones del FibroScan Obesidad mórbidaObesidad mórbida Espacios intercostales estrechosEspacios intercostales estrechos AscitisAscitis

40 FibroScan in HCV patients Ziol et al. Hepatology 2005; 41: F20.84 F30.90 F=40.94 Chronic HCV infection N = 251

41 FibroScan in HBV patients AUROC F2 : 0.82 F3 : 0.92 F=4 : 0.90 Marcellin P et al. AASLD 2005 N=170

42 HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA Evaluación incruenta de la fibrosis Biopsia hepática Fibroscan ® Fibrotest ® APRI Discrepancia Castéra et al. Gastroenterology 2005; 125:

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