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HEMOFILIA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND. PREVALENCIA - Hemofilia A1/5000 - Hemofilia B1/25000 - VWD3% población.

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1 HEMOFILIA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

2 PREVALENCIA - Hemofilia A1/ Hemofilia B1/ VWD3% población

3 FVIII-VWF S-SS-S VWF FVIII FVIIIa IIa, FXa A1 A2 C2 C1 A3 N N C C A1 A2 A3 C1 C2 B Vlot et al., 1998

4

5 protómero dominios funcionales ligandos Colágeno GPIIb-IIIa FVIII GPIb Heparina Heparina Colágeno Sulfátidos D 1 D 2 D D 3 A 1 A 2 A 3 D 4 BC 1 C 2 D D 3 A 1 A 2 A 3 D 4 BC 1 C S I S I S RGD RGD Factor von Willebrand Propéptido Subunidad Madura

6 Sadler JE, 2005 vWF Ensamble y Catabolismo Proteolisis aumentada (vWD2A) Depuración aumentada (vWD1 Vicenza) Plasma Inicial k proteolisis k depuración ADAMTS-13 k secreción

7 FVIII/VWF - Propiedades FVIII VWF ClínicaHemofilia vWD ProducciónS. Hepáticos C. Endoteliales Megacariocitos Megacariocitos GenCromosoma X Cromosoma 12 MoléculaHeterodímero Multímero FunciónCoagulación Procofactor Adhesión Adhesión Endotelio/Sub Endotelio/Sub Transporta FVIII Transporta FVIII

8 FVIII/VWF - Nomenclatura Factor VIII Antígeno FVIII:Ag Función FVIII Factor von Willebrand Proteína Madura VWF Antígeno VWF:Ag Cofactor Ristocetina VWF:RCo Unión al Colágeno VWF:CB Unión al Factor VIII VWF:FVIIIB ISTH

9 VWD Clasificación Revisada Sadler E, 1994 Tipo 1Deficiencia cuantitativa parcial Tipo 2Alteración cualitativa Tipo 3Ausenciade VWF

10 VWD Genética VWFCromosoma 12 (12p12 12pter)

11 VWF Expresión Variable Penetrancia Incompleta Chance Modificadires Ambientales edad, género, trauma Enfermedad primaria mutación ? Genes modificadores Ginsburg D, 2001 Difícil Diagnóstico Niveles Variables VWF

12 Individual Individual Familiar Familiar VWF-Variabilidad

13 VWF-Variabilidad Factores 40% no genéticos 40% no genéticos 60% genéticos 60% genéticos

14 VWF-Variabilidad Factores no-genéticos Edad Edad Estrés Estrés Ejercicio Ejercicio H. Tiroideas H. Tiroideas Estrógenos Estrógenos F.Aguda F.Aguda

15 VWF-Variabilidad Factores genéticos Grupo ABO 20-30% variabilidad Grupo ABO 20-30% variabilidad Grupo O VWF Hipótesis Glicosilación Glicosilación Alteración procesamiento procesamiento estabilidad estabilidad secreción secreción

16 VWD Distribución según grupo ABO AB 0,6% difícil diagnóstico AB 0,6% difícil diagnóstico O 70% más sintomático O 70% más sintomático > frecuencia de consulta Woods AI, 2001

17 Cuantitativa Cualitativa VWF:Ag SI NO VWF:RCo SI SI VWF:CB SI SI Multímeros SEMI SI VWF Pruebas Específicas

18 VWF-ELISA Anti-VWF inmovilizado a-vWFvWFa-vWF-HRPColor-Abs 2. Incubación con muestra o control 3. Incubación con anti-VWF-conjugado 4. Incubación con sustrato cromogénico

19 VWF:RCo Plasma del paciente Plaquetasnormales

20 VWF:RCo Plaquetasnormales paciente Ristocetina Agregación c/Ristocetina Agregometría

21 VWF:RCo Plaquetasnormales Plasma del paciente Ristocetina Plaquetas del paciente Plasma del paciente Agregación c/Ristocetina Agregometría PRP

22 VWF:RCo Plaquetasnormales Plasma del paciente Ristocetina Plaquetas del paciente Plasma Ristocetina Agregación c/Ristocetina Agregometría Agregometría PRP

23 Kasper C, 2005 Normal vWD-Tipo 1 vWD-Tipo 2A vWD-Tipo 3

24 VWF:CBUnión Colágeno Colágeno Tipo III BSA Muestra a- vWF conejo IgG F(ab) 2 * Citometría de flujo 1. Inmovilización Bloqueo 3. Colágeno VWF 4. VWF a-VWF 5. a-VWF IgGF(ab) 2fluoresceína 6. Adquisición Esferaspoliestireno

25 Actividad VWF-ELISA a-vWFvWFa-vWF-HRPColor-Abs 1. AcMo a-vWF epitope funcional inmovilizado 2. Incubación con muestra o control 3. Incubación con anti-vWF-conjugado 4. Incubación con sustrato cromogénico

26 Agregación c/Ristocetina Kasper C, 2005

27 2A función plaquetaria Multímeros APM Multímeros APM vWD-Tipo 2 Clasificación Revisada Sadler E, B afinidad VWF-GPIb-IX 2M función plaquetaria c/Multímeros APM 2N afinidad VWF-FVIII* * símil Hemofilia A, autosómica

28 Anticuerpo a-vWF inmovilizado a-vWFvWFFVIIIColor-Abs CaCl 2 0,4M 2. Incubación con muestra o control 3. Incubación FVIII purificado/CaCl 2 4. Incubación con sustrato cromogénico VWF:FVIIIB Enlace FVIII VWF

29 Referencia Paciente 1 Paciente 2 Absorbancia405nm

30 2N-Variante Normandy Biología Molecular -Secuenciación -Enz. restricción

31 VWF- Arg19Trp (C2594T) Exón 18 Enzima BspMI pb pb 3-96 pb Normal 148 pb 96 pb Mutado 244 pb 123 MutaciónNormal

32 T. Sangría T. Sangría APTT (fVIII) APTT (fVIII) Adhesividad Adhesividad Tiempo de obstrucción (PFA) Tiempo de obstrucción (PFA) Screening VWD Estrategia Diagnóstica * *no permiten excluir VWD

33 -VWF plasma/plaquetas VWD Estrategia Diagnóstica Diagnóstico VWF:Ag VWF:Ag VWF:RCo VWF:RCo VWF:CB VWF:CB -FVIII en plasma

34 Multímeros Multímeros RIPA RIPA Unión GP plaquetarias Unión GP plaquetarias VWF:FVIIIB VWF:FVIIIB Biología Molecular Biología Molecular VWD Estrategia Diagnóstica Clasificación

35 vWD- Importancia Dignóstica VWF:RCo Prueba más sensible VWF:Ag Correlaciona VWF:RCo Ratio=1 Tipo1 Ratio<1 Tipo2 FVIII Util para el manejo clínico T. Sangría Correlaciona VWF:RCo (T1) Detecta defecto plaquetario RIPA Detecta Tipo 2B Castaman G, 2003

36 vWD- Importancia Dignóstica A.Multimérico Discrimina Tipo 2M, 2A, 2B VWF plaquetario Predice respuesta DDAVP Tipo 1 VWF:FVIIIB Detecta Tipo 2N VWF:CB Correlaciona VWF:RCo (T1) Sensibilidad colágeno CT PFA-100 Especificidad (?) Castaman G, 2003

37 HEMOFILIA VON WILLEBRAND Diagnóstico Diferencial

38 Cofactor de ristocetina * Cofactor de ristocetina * Antígeno de factor vW o N Antígeno de factor vW o N Factor VIII o N Factor VIII o N Tiempo de Sangría o N Tiempo de Sangría o N *excepto la variante 2N Enfermedad de von Willebrand

39 Cofactor de ristocetinaN Cofactor de ristocetinaN Antígeno de factor vW N Antígeno de factor vW N Factor VIII Factor VIII Tiempo de Sangría N Tiempo de Sangría N Hemofilia

40 Hemofilia VWD2N Hemofilia VWD2N VWF:RCo N N Factor VIII Factor VIII VWF:FVIIIB N VWF:FVIIIB N Hemofilia-VWD 2N

41 Diagnóstico Diagnóstico Control de terapéutica Control de terapéutica VWD Laboratorio

42 COAGULPATIAS Orientación Diagnóstica

43 XII XIIa XI XIa IX IXa VIIIaFL Ca 2+ FC XXaVaFL IIa IIa Fibrinógeno M. Fibrina M. Fibrina Fibrina FibrinaFibrinógeno M. Fibrina M. Fibrina Fibrina Fibrina FTVIIa Ca 2+ XIIIa Activación II V. INTRINSECA TTPA V. EXTRINSECA TP V. FINAL TT TT PRUEBAS

44 INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID TP, APTT, TT TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD APTT, TS APTT, TS TP, TT Normales VWD

45 INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID TP, APTT, TT TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD APTT, TS APTT, TS TP, TT Normales VWD

46 INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID TP, APTT, TT TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD APTT, TS APTT, TS TP, TT Normales VWD

47 INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID TP, APTT, TT TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD APTT, TS APTT, TS TP, TT Normales VWD

48 INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID TP, APTT, TT TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD APTT, TS APTT, TS TP, TT Normales VWD

49 INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID TP, APTT, TT TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD APTT, TS APTT, TS TP, TT Normales VWD

50 INTERPRETACION Pruebas DEFECTO (probable) TP TP APTT, TT, TS Normales V. Extrínseca (FVII) Déficit de factores Vit K Dep. Hepatopatía TP, APTT TP, APTT TT, TS Normales V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía TP, APTT, TT, TS TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID TP, APTT, TT TP, APTT, TT TS Normal V. Final Fibrinógeno APTT APTT TP, TT, TS Normal V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII) Hemofilia, VWD APTT, TS APTT, TS TP, TT Normales VWD

51 Gracias


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