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Trombocitopatías. Denis CV. 2007 Receptores plaquetarios y ligandos PC-IIHema-2007.

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Presentación del tema: "Trombocitopatías. Denis CV. 2007 Receptores plaquetarios y ligandos PC-IIHema-2007."— Transcripción de la presentación:

1 Trombocitopatías

2 Denis CV Receptores plaquetarios y ligandos PC-IIHema-2007

3 ADHESIÓN CAMBIO DE FORMA AGREGACIÓN ACTIVACIÓN LIBERACIÓN EXPOSICIÓN DE LA SUPERFICIE PROCOAGULANTE MICROPARTÍCULAS RETRACCIÓN DEL COÁGULO Hemostasia Primaria

4 ESPONTÁNEO EVALUACIÓN DEL SANGRADO Cutáneo-mucoso SITIO FXIII Articular o muscularSNC - cordón umbilical VWD Trombocitopenia Trombocitopatías HA/HB VWD tipo 3 Déficit severos Coagulograma normal o alterado Coagulograma alterado Coagulograma normal

5 POST-QUIRÚRGICO Borbotones EVALUACIÓN DEL SANGRADO TIPO DE SANGRADO Babeo Plaquetas o VWD Napa, coágulo deficiente Fibrinolisis Sutura MOMENTO Inmediato o precoz Tardío Plaquetas, VWD, factores FXIII, Fibrinógeno, 2 AP

6 Cattaneo M.2003 CLASIFICACIÓN TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITAS PC-IIHema-2007

7 Cattaneo M.2003 CLASIFICACIÓN TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITAS PC-IIHema-2007

8 Trombocitopatías Congénitas Interacción plaqueta-pared vascular (Adhesión) Bernard Soulier Bernard Soulier VWD VWD Interacción plaqueta-plaqueta (Agregación) Tromboastenia de Glanzmann Tromboastenia de Glanzmann Afibrinogenemia Afibrinogenemia Secreción gránulos/ señales transducción SPD SPD Quebec Quebec Regulación del citoesqueleto Wiskott-Aldrich Wiskott-Aldrich Interacción plaqueta-coagulación Sme. Scott Sme. Scott PC-IIHema-2007 Rao AK. 2004

9 Enfermedades Hematológicas SMP- SMD- Disproteinemias Enfermedades no Hematológicas Uremia- Hepatopatía InfeccionesHIV Misceláneas By-pass cardiopulmonar Trombocitopatías Adquiridas PC-IIHema-2007

10 Sindrome de las plaquetas grises

11 Sindrome de Wiskot Aldrich

12 BERNARD SOULIER Ausencia del complejo GP Ib-IX-V Ausencia del complejo GP Ib-IX-V Autosómico recesivo Autosómico recesivo Infrecuente Infrecuente Cromosoma 17, 23 y 3 (Consanguinidad) Cromosoma 17, 23 y 3 (Consanguinidad) Tipo clásico y variantes (polimorfismos) Tipo clásico y variantes (polimorfismos) Macrotrombocitopenia, plaquetas deformables Macrotrombocitopenia, plaquetas deformables Sobrevida plaquetaria acortada Sobrevida plaquetaria acortada PC-IIHema-2007

13 Clínica: Infancia Infancia Equimosis, epistaxis, gingivorragia. Menorragia, hemorragia post-parto, gastrointestinal y post-traumática Equimosis, epistaxis, gingivorragia. Menorragia, hemorragia post-parto, gastrointestinal y post-traumática Hemartrosis y hematomas infrecuentes Hemartrosis y hematomas infrecuentes Severidad variable, moderada a severa Severidad variable, moderada a severa Severidad clínica puede disminuir con la edad (?) Severidad clínica puede disminuir con la edad (?) BERNARD SOULIER PC-IIHema-2007

14 Laboratorio: Macroplaquetas Macroplaquetas Trombocitopenia Trombocitopenia TS prolongado TS prolongado Adhesividad: ausente Adhesividad: ausente FXI disminuído FXI disminuído CF: Antigeno CD42 CF: Antigeno CD42 BERNARD SOULIER PC-IIHema-2007

15 BERNARD SOULIER PC-IIHema-2007

16 NormalBernard SoulierGlanzmann ADP 2.5 MAdrenalina 10 MColágeno 1 g/mL Colágeno 8 g/mL AA 0,5 mMRistocetina 1,2 mg/mL % de transmitancia de luz Tiempo (min.) IIHEMA-ANM PC-IIHema-2007 Agregación BERNARD SOULIER Cortesía Dra. Emilse Bermejo

17 Diagnóstico Diferencial : Macrotrombocitopenias Mutaciones en gen MYH9 Mutaciones en gen MYH9 (cromosoma 22q12.3-q13.2, codifica la cadena pesada IIA de la miosina no-muscular) 1.Anomalía de May-Hegglin: inclusiones Cuerpos de Döhle- like en leucocitos, función plaquetaria generalmente normal, sangrado por trombocitopenia 2.Sme. Sebastian: inclusiones Cuerpos de Döhle-like en leucocitos, función plaquetaria generalmente normal 3.Sme. Fechtner: idem + nefritis hereditaria, cataratas y sordera neurosensorial. Sindrome plaqueta gris: Sindrome plaqueta gris: déficit de gránulos α. Aglutinan con ristocetina BERNARD SOULIER PC-IIHema-2007

18 Kunishima S PC-IIHema-2007

19 TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Ausencia o disminución de GP IIb IIIa Poco frecuente Baja mortalidad Autosómico recesivo, cromosoma 17 Consanguinidad Sangrado importante > 50% mujeres, 20 años PC-IIHema-2007

20 TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Retracción coágulo GP IIbIIIa Fibrinógeno plaquetario Tipo Iausenteausenteausente Tipo IIdisminuida > 5% 30-60% VariantesAlt.cualitativas PC-IIHema-2007

21 TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Clínica: Menorragia98% Menorragia98% Equimosis fáciles, púrpura86% Equimosis fáciles, púrpura86% Epistaxis73% Epistaxis73% Gingivorragia55% Gingivorragia55% Gastrointestinal12% Gastrointestinal12% Hematuria 6% Hematuria 6% Otros: hemartrosis, SNC, visceral1-3% Otros: hemartrosis, SNC, visceral1-3% Requerimiento transfusional 77% Requerimiento transfusional 77% PC-IIHema-2007 Colman R. 2006

22 Severidad sangrado: Impredecible Impredecible Variable en la misma familia Variable en la misma familia Independiente del grado de déficit de GPIIbIIIa Independiente del grado de déficit de GPIIbIIIa Declinaría con la edad. Declinaría con la edad. TROMBOASTENIA DE GLANZMANN PC-IIHema-2007 Colman R. 2006

23 TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Laboratorio: Cambio de forma presente Agregación plaquetaria ausente Agregación presente con agonistas fuertes (trombina) Reacción de liberación presente Contenido de Fg intraplaquetario disminuido o ausente Anormal retracción del coágulo PC-IIHema-2007

24 Diagnóstico Diferencial: Tromboastenia adquirida: AutoAc anti GPIIbIIIa en PTI Afibrinogenemia congénita: TS prolongado y disminución de agregación plaquetaria por ausencia /insuficiente fibrinógeno necesario para la agregación TROMBOASTENIA DE GLANZMANN PC-IIHema-2007

25 TROMBOASTENIA DE GLANZMANN Retracción del Coágulo

26 NormalBernard SoulierGlanzmann ADP 2.5 MAdrenalina 10 MColágeno 1 g/mL Colágeno 8 g/mL AA 0,5 mMRistocetina 1,2 mg/mL % de transmitancia de luz Tiempo (min.) IIHEMA-ANM Agregación TROMBOASTENIA DE GLANZMANN PC-IIHema-2007

27 Citometria de Flujo Marcación en Superficie NEGATIVO IIIa IIb IIIa IIb IIIa NORMAL PACIENTE Cortesía Dra. Emilse Bermejo PC-IIHema-2007

28 Paciente de 9 años con epistaxis, hematomas espontáneos, gingivorragia y anemia, con requerimiento transfusional. Antecedentes familiares: Padre: epistaxis, sangrado post traumatismo (transfusión) Madre: equimosis fáciles Hermanos: 3 varones: uno con epistaxis, no transfusiones 4 mujeres todas fallecidas (2 por epistaxis) Laboratorio: Tiempo de sangría (simplate)= >10 min RP: KPTT: 50 seg. - TP: 80% FVIII: 58% - VWF:Ag: 100% - VWF:RCo: 77% Agregación: ausencia de agregación con ADP, ADR, AA y Col; agrega con ristocetina

29 Rao AK Trombocitopatías Hereditarias PC-IIHema-2007

30 SINDROME DE POOL DE DEPÓSITO -gránulos: -gránulos: Deficiencia de gránulos densos en megacariocitos y plaquetas Deficiencia de gránulos densos en megacariocitos y plaquetas Aislada o asociada a otros defectos de función plaquetaria (10-18%) Aislada o asociada a otros defectos de función plaquetaria (10-18%) Herencia autosómica recesiva o dominante Herencia autosómica recesiva o dominante Disminución del contenido de ATP, ADP, serotonina, calcio y pirofosfato Disminución del contenido de ATP, ADP, serotonina, calcio y pirofosfato TS: prolongado, inversamente proporcional al contenido de ADP y serotonina. TS: prolongado, inversamente proporcional al contenido de ADP y serotonina. Alteración de la agregación (25% normal) y liberación Alteración de la agregación (25% normal) y liberación Cattaneo M PC-IIHema-2007

31 Sme. Hermansky–Pudlak: Autosómica recesivo de las organelas subcelulares Autosómica recesivo de las organelas subcelulares Albinismo oculo-cutáneo, sangrado y aumento del ceroide retículo endotelial Albinismo oculo-cutáneo, sangrado y aumento del ceroide retículo endotelial Sme. Chediak–Hygashi: Autosómica recesivo Autosómica recesivo Grado variable de albinismo oculo-cutáneo, gránulos peroxidasa- positivos en citoplasma células (neutrófilos), sangrado, infecciones recurrentes x neutropenia, alteración de la función quemotáctica y bactericida y difunción de los NK Grado variable de albinismo oculo-cutáneo, gránulos peroxidasa- positivos en citoplasma células (neutrófilos), sangrado, infecciones recurrentes x neutropenia, alteración de la función quemotáctica y bactericida y difunción de los NK Fatal en las primeras décadas de la vida Fatal en las primeras décadas de la vida Trombocitopenia con ausencia de radio (TAR) Trombcitopenia severa al nacimiento que mejora espontáneamente al año Trombcitopenia severa al nacimiento que mejora espontáneamente al año Cattaneo M PC-IIHema-2007

32 -gránulos: -gránulos: Sme. Plaqueta gris: macrotrombocitopenia, mielofibrosis. Sme. Quebec: Autosómico dominante Autosómico dominante Sangrado severo post-traumático, sin respuesta a transfusión de plaquetas, proteólisis anormal de las proteínas de α-granulos, déficit severo de Factor V plaquetario, multimerina. Sangrado severo post-traumático, sin respuesta a transfusión de plaquetas, proteólisis anormal de las proteínas de α-granulos, déficit severo de Factor V plaquetario, multimerina. Disminución marcada de la agregación inducida por epinefrina Disminución marcada de la agregación inducida por epinefrina Cattaneo M PC-IIHema-2007

33 Defectos de liberación: ausencia de 2° ola con ADP y ADR, ausencia o disminución de agregación con COL y normal con AA PATRONES DE AGREGACIÓN Bernard-Soulier: ausencia de agregación con RISTO y disminución con COL. T. Glanzmann: ausencia de agregación con todos los agentes, excepto RISTO. PC-IIHema-2007

34 ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS Transfusión de plaquetas Transfusión de plaquetas DDAVP DDAVP rFVIIa rFVIIa Antifibrinolíticos Antifibrinolíticos Corticoides Corticoides PC-IIHema-2007

35 Anticiparse Anticiparse Uso juicioso de las transfusiones de plaquetas Uso juicioso de las transfusiones de plaquetas No todos los pacientes son iguales: historia No todos los pacientes son iguales: historia No todos los sangrados son iguales No todos los sangrados son iguales CONSIGNAS Exodoncias: antifibrinolíticos Epixtaxis: gel hasta embolización de arteria maxilar Metrorragia: anovulatorios PC-IIHema-2007

36 TROMBOASTENIA DE GLANZMANN PLAQUETAS Ventajas: Ventajas:DisponibilidadCostos Desventajas: Desventajas: Generación anticuerpos Refractariedad Procedimientos de donante único HLA-compatible no disponibles rFVIIa Ventajas: Ventajas: No riesgos infección No generación de anticuerpos Desventajas: Desventajas:CostosDisponibilidad Dosis óptima Tratamiento: - medidas locales y/o antifibrinolíticos - transfusión de plaquetas PC-IIHema-2007

37 Con el aumento de generación de trombina, podría ser necesario un menor número de plaquetas RACIONAL PARA USO DE rFVIIa EN TROMBOCITOPATÍAS Y TROMBOCITOPENIA PC-IIHema-2007 Monroe DM. 2000

38 USO DE rFVIIa EN NIÑOS CON TROMBOCITOPATÍAS CONGÉNITAS Primera línea 28 episodios sangrado (70% epistaxis) y 5 cirugías 7 niños: T.Glanzman (4), Bernard Soulier (1) y SPD (1) 6/7 Ac antiplaquetas Alta dosis Predictores de respuesta: SBS y SPD buena respuesta, TG variable. SBS y SPD buena respuesta, TG variable. Severidad del sangrado Severidad del sangrado Precocidad del inicio del tratamiento Precocidad del inicio del tratamiento Almeida MA, 2003 PC-IIHema-2007

39 Alteraciones plaquetarias en uremia Contenido anormal de gránulos densos Contenido anormal de gránulos densos Reducción del ADP y serotonina intracelular Reducción del ADP y serotonina intracelular Alteraciones de la liberación gránulos α Alteraciones de la liberación gránulos α Aumento del AMPc intracelular Aumento del AMPc intracelular Movilización anormal de Ca2+ Movilización anormal de Ca2+ Metabolismo anormal del Ac. araquidónico Metabolismo anormal del Ac. araquidónico Agregación anormal Agregación anormal Defectuosa actividad de la ciclo-oxigenasa Defectuosa actividad de la ciclo-oxigenasa Anormal nteracción plaqueta-pared vascular Anormal nteracción plaqueta-pared vascular PC-IIHema-2007

40 ANOMALIAS DE LA FUNCION PLAQUETARIA EN SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS Defecto de pool de depósito Niveles plasmáticos de TG, FP4, PDGF elevados Ausencia de agregación con ADR Disminución de receptores para PGD2 Aumento de la generación de Tx Producción disminuida de productos de Lipo-Ox Trastorno de la movilización del Ca +2 Expresión de receptores para Fg en ausencia de estímulo PC-IIHema-2007

41 Mujer de 32 años con antecedentes de Tromboastenia de Glanzman que ingresa para cesárea programada. Antecedentes: cesárea 3 años antes, recibió transfusión de plaquetas, sin complicaciones. Se indica transfusión de plaquetas pre e intraoperatorias. En POP inmediato comienza con babeo continuo por margen izq. de herida quirúrgica. Se indica otra transfusión sin mejoría. Se constata caída del Hto y se transfunden 2U GR y plaquetas. Persiste sangrado. A las 12 horas la paciente presenta shock hipovolémico y es llevada a quirófano. PC-IIHema-2004

42 La persistencia del sangrado en un paciente con coagulopatía conocida adecuadamente tratada, obliga a descartar causa quirúrgica PC-IIHema-2004


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