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UNIVERSIDAD DE SALAMANCA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA Valor de los polimorfismos del gen CHRNA5 en la adicción al tabaco. Influencia de.

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1 UNIVERSIDAD DE SALAMANCA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA Valor de los polimorfismos del gen CHRNA5 en la adicción al tabaco. Influencia de los mismos en el proceso de adicción y en la terapia de abandono Valor de los polimorfismos del gen CHRNA5 en la adicción al tabaco. Influencia de los mismos en el proceso de adicción y en la terapia de abandono María José Bernabé Barrios 1, Amparo Fernández Pertierra 1, Helena González Burón 2, Luís Palomo Cobos 3, Javier Pérez González 4, José María González Ruiz 5, Miguel Barrueco Ferrero 5, Rogelio González Sarmiento Hospital Universitario de Salamanca. 2.-Dpto. Medicina de la Universidad de Salamanca. 3.-Gerencia de Atención Primaria. Área de Salud de Cáceres. 4.-Departamento de Genética Universidad de Extremadura. 5.-Hospital Universitario de Salamanca. Dpto. Medicina de la Universidad de Salamanca.

2 Factores genéticos de la dependencia tabáquica Fisher et al (1959): Factor genético como determinante del consumo de tabaco. Estudios recientes: fuerte asociación genética a la dependencia nicotínica. Cromosomas 2, 5, 7, 9, 11, 17, 19, 22 y X. Genes relacionados con el metabolismo de la nicotina: Genes relacionados con el metabolismo de la nicotina: -Enzimas CYP- 450 (CYP2A6, CYP2D6 y CYP2B6). -Metabolizadores lentos, extensos y ultrarrápidos. Sistema dopaminérgico: Sistema dopaminérgico: DRD1 y DRD2. Mayor prevalencia en fumadores y en ex fumadores portadores del alelo DRD2 A2. Disminución de la MAO A y MAO B en fumadores. Otros sistemas: Sistema Noradrenégico, Serotoninérgico, Glutamaérgico, Opioide, Canabinoide. Otros sistemas: Sistema Noradrenégico, Serotoninérgico, Glutamaérgico, Opioide, Canabinoide.

3 Sistema colinérgico : Receptores nicotínicos y muscarínicos. Subunidad CHRNA5 indicador muy fuerte de la dependencia nicotínica. Cr. 15, rs codificadora de subunidades CHRNA5A3B4 se asocia: inicio temprano dependencia nicotínica, cáncer pulmón, enfermedad arterial periférica. Variación rs , CHRNA5: marcador importante de la dependencia nicotínica. Otras subunidades implicadas en la dependencia nicotínica: CHRNB2, CHRNB3, CHRNA6 y CHRNA7. Modelo de receptor nicotínico. Factores genéticos de la dependencia tabáquica

4 Hipótesis y Objetivos Hipótesis Existencia de una asociación de las variaciones genéticas del gen CHRNA5 y varios fenotipos de fumadores. Objetivos Analizar la relación entre las variaciones genéticas del gen CHRNA5 y el inicio del consumo de tabaco. Estudio de las influencias de los factores género y la edad en fumadores, y su relación con las variaciones genéticas estudiadas.

5 Pacientes y métodos Pacientes: -Controles sanos: voluntarios que nunca han fumado (n: 188). -Fumador: sujeto que ha fumado cualquier cantidad de cigarrillos diariamente en el último mes (OMS) (n: 324). Variables: En todos los individuos: En todos los individuos: -Edad (años) -Género (hombre/mujer) -Categoría (fumador/no fumador) -Polimorfismos del gen CHRNA5 (AA, GG y AG) Sólo en fumadores: Sólo en fumadores: -Abstinencia (éxito o fracaso de la deshabituación tabáquica) -Nivel de dependencia (test de Fagerström) -Monóxido de carbono en el aire espirado -Niveles de cotinina en sangre

6 Metodología de laboratorio: Extracción de sangre periférica: Extracción de sangre periférica: -Obtención de células mononucleadas de sangre periférica. -Purificación del DNA. -Cuantificación del DNA. Amplificación de DNA mediante PCR cuantitativa Amplificación de DNA mediante PCR cuantitativa Pacientes y métodos

7 Estudio de los polimorfismos del gen CHRNA5 Imagen obtenida tras realizar PCR cuantitativa de los polimorfismos del gen CHRNA5 en controles.

8 Estudio estadístico Análisis descriptivo y estratificado por edad y género.Análisis descriptivo y estratificado por edad y género. Análisis de equilibrio de Hardy – Weinberg (EHW).Análisis de equilibrio de Hardy – Weinberg (EHW). Paquete estadístico GENEPOP 3.4.Paquete estadístico GENEPOP 3.4. Test exacto de Fisher y cadenas de Markov.Test exacto de Fisher y cadenas de Markov. Análisis multivariable.Análisis multivariable. Correción de Bonferroni.Correción de Bonferroni.

9 Resultados y discusión VARIABLE Grupo control, no fumadores (n = 188) Fumadores (n = 324) p Edad, media(DE), en años 44,03 (18,91) 42,94(9,40)0,389 Grupo edad, nº (%): < (54,25%) 140 (43,20%) (22,34%) 169 (52,16%) 0,000 >61 >61 44 (23,40) 15 (4,62%) 0,000 Género, nº (%): Varones 85 (45,21%) 171 (52,77%) Mujeres Mujeres 103 (54,79%) 153 (47,23%) 0,099 Características de los controles y de los casos

10 CHRNA5CONTROLES%FUMADORES%P Alelo A 38,246,9 Alelo G 61,753, Homocigoto AA 14,920,9 Heterocigoto AG 46,851,8 Homocigoto GG 38,2 27, Distribución de las frecuencias alélicas y genotípicas estudiadas en fumadores (casos) y no fumadores (controles) Resultados y discusión

11 ControlFumador Proporción Alelo1 Alelo2 Frecuencias alélicas en controles y fumadores (alelo 1 = A; alelo 2 = G). Resultados y discusión

12 ControlFumador Proporción Homocigoto1 Heterocigoto Homocigoto2 Frecuencias genotípicas en controles y fumadores (homocigoto 1 = AA; homocigoto 2 = GG). Resultados y discusión

13 ModeloGenotipControles N (%) Casos OR IC del 95 % P CodominanteGG72(38,2)88(27,1)1 AG88(46,8)168(51,8)1,50,97-2,31 AA28(14,9)68(20,9)1,941,08-3,470,025 DominanteGG72(38,2)88(27,1)1 AG-AA116(61,7)236(72,8)1,601,06-2,410,024 RecesivoGG-AG160(85,0)256(79,0)1 AA28(14,9)68(20,9)1,520,90-2,560,112 Aditivo1,41(1,06-1,87)0,017 Análisis del riesgo de polimorfismo CHRNA5 en función del modelo de herencia. Resultados y discusión

14 Conclusiones 1.El alelo G del gen CHRNA5 es significativamente más frecuente en controles que en fumadores. 2.El genotipo homocigoto GG del gen CHRNA5 es significativamente más frecuente en controles que en fumadores. 3.El alelo A del gen CHRNA5 es significativamente más frecuente en fumadores que en controles. 4.El genotipo homocigoto AA del gen CHRNA5 es significativamente más frecuente en fumadores que en controles. 5.Estas conclusiones permiten avanzar la hipótesis de que el genotipo homocigoto GG puede actuar como un factor protector frente al tabaquismo, mientras que el hecho de portar el genotipo homocigoto AA constituye un factor de riesgo para el inicio al consumo y posiblemente dificulta el abandono del tabaco en los fumadores.


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