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Estrategias de Inicio TAR: Relevancia de las Pautas QD Dr. Esteban Ribera Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitari Vall dHebron Barcelona.

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1 Estrategias de Inicio TAR: Relevancia de las Pautas QD Dr. Esteban Ribera Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitari Vall dHebron Barcelona

2 HAART Eficiencia Durabilidad Calidad de vida Hasta Actuales Imposible erradicación del VIH Mortalidad Morbilidad Objetivos del TAR DHHS Guidelines, Nov (updated Nov 2008)http://AIDSinfo.vih.gov Recommendaciones de GESIDA/PNS (updated Septiembre 2009; ).http://www.gesida.seimc.org/

3 Factores importantes para la eficacia y la durabilidad del TAR Régimen Potencia Tolerabilidad (E.A. perfil metabólico, RCV…) Simplicidad/Conveniencia Paciente Social (edad, nutrición, psicosocial) Estadío de la infección (CD4) Adherencia Comorbilidades (VHB/VHC, TBC, alt. renal, alt. psiquiátricas, consumo de drogas…) Virus Carga viral VIH Resistencia Médico Experto DHHS Guidelines, Nov (updated Nov 2008)http://AIDSinfo.vih.gov Recommendations from GESIDA/SEFH/PNS to improve adherence to antiviral treatment (updated June 2008;

4 tomas / pastillas1-2 tomas / 5-7 past1 toma / 3-4 past pocas pastillas pocas tomas (QD) Adaptar el tratamiento a la vida del paciente, no la vida del paciente al tratamiento Simplicidad del TAR Ribera E, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(Supl. 2):48-57

5 Actualidad: Máxima Simplicidad del TAR Atripla ® : TDF+FTC+EFV KIV (ABC/3TC) + EFV TRU (TDF/FTC) + EFV * Atripla no está indicado en España en el tratamiento de pacientes naive. Ficha técnica Sustiva® (Junio 2009), Ficha técnica Atripla® (Octubre 2009), Ficha técnica Kivexa® (Julio 2009); Ficha técnica Truvada® (Junio 2009).

6 Regímenes.Preferidos NRTIsNNRTIPI GESIDA TDF/FTC ABC*/3TC + EFV o LPV/r BID, FPV/r BID, SQV/r BID, ATV/r QD, DRV/r QD EACS ABC*/3TC TDF/FTC EFV NVP FPV/r BID o QD, LPV/r BID o QD, SQV/r BID o QD, ATV/r QD BHIVA TDF ABC* + 3TC FTC EFV -- DHHS 2008TDF/FTC + EFV o ATV/r QD, DRV/r QD, FPV/r BID, LPV/r BID o QD IAS-USA 2008 TDF/FTC ABC*/3TC EFV ATV/r, DRV/r, FPV/r, LPV/r, SQV/r *Do not use if HLA*B-5701 positive. Use with caution in patients with cardiovascular risk or HIV-1 RNA > 100,000 cop/mL. Not recommended in setting of pregnancy or potential pregnancy. Use only if CD4+ cell count < 250 cells/mm 3 in women and < 400 cells/mm 3 in men. 2009: Pautas preferidas en Guías Europeas y USA Tratamiento Inicial DHHS Guidelines, Nov (updated Nov 2008). GESIDA/PNS (2009) (updated Septembre 2009); ARV Treatment of Adult HIV Infection. AIDS Society USA Pannel. JAMA. 2008; 300: BHIVA Guidelines. HIV Medicine (2008), 9, EACS Guidelines,

7 2009: Múltiples regímenes preferentes QD TRU/ATV/r (300/100) QD TRU/DRV/r*** (800/100) QD TRU/LPV/r** (800/200) QD Atripla®* KIV/EFV TRU/FPV/r*? (1400/100) QD TRU/SQV/r*? (1500/100) QD * Atripla® no está indicado en España en el tratamiento de pacientes naive. * SQV/r y FPV/r no aprobados en Europa para su uso QD. ** Consideraciones uso de LPV/r QD puede estar asociado con una reducción de la supresión virologica y un mayor riesgo de diarrea comparado con la dosis recomendada BID. Ficha Técnica Kaletra® (Septiembre 2009). *** Dosificación pendiente de aprobación en España. Ficha técnica Darunavir® (Julio 2009) Ficha técnica Sustiva® (Junio 2009), Ficha técnica Atripla® (Octubre 2009), Ficha técnica Kivexa® (Julio 2009); Ficha técnica Truvada® (Junio 2009); Ficha técnica Telzir® (Mayo 2009); Ficha técnica Invirase® (Abril 2009). Ficha técnica Reyataz ® (Septiembre 2009).

8 EFV imbatido en ensayos clínicos ACTG 5095: Gulick RM et al NEJM 2004;350: DMP006: Arribas J et al. Int J STD AIDS 2001; 12: 3-9. ACTG 384 INITIO: Shafer RW et al. NEJM 2003;349: CLASS Barlett JA, et al. JAIDS 2006;43: FOCUS: Montaner JS et al. 42nd ICAAC, San Diego, ACTG 5142: Riddler SA et al. NEJM 2008; 358: NN: Van Leth F et al. Lancet 2004; 363: BMS 034: Walmsley S et al. NEJM 2002; 346: STARTMARK: Lenox J et al. Lancet H-896a. MERIT: Saag M et al. 48th Annual ICAAC/IDSA 46th A.Meeting, Washington, October 25-28, INITIO: Albrecht, et al. Group 364 Study Team. N Engl J Med 345:398, August 9, Sierra Madero J, et al. 17th IAC; Mexico City. EFV superior a: ABC:ACTG 5095 d4T: Class IDV: DMP 006 NFV: ACTG 384 Initio APV/r: Class SQV/r: Focus LPV/r: ACTG 5142 Sierra Madero Empate con: NVP: 2NN ATV: BMS 034 RAL: STARTMRK MVC: MERIT

9 Riddler S, et al. NEJM 2008;358: % 77% 83% P=0,003 ACTG-5142: EFV más eficaz que LPV/r

10 Sierra Madero J, et al. 17th IAC; Mexico City, Aug 3-8, 2008; Abst. TUAB Week Efavirenz (n = 95) LPV/RTV (n = 94) Number of Pts With HIV-1 RNA < 50 copies/mL EFV LPV % 53.2% HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) 79% 49% 64% 57% P = P = 0.15 EFV LPV/RTV n = cell/mm 3 > 50 cell/mm 3 EFV met criteria for superiority to LPV/RTV: Δ 17% (CI 95%: 3.5% to 31.0%; P =.017) HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) By BL CD4+ Cell Count Sierra-Madero: EFV más eficaz que LPV/r en pacientes muy inmunodeprimidos ( < 100 c/mm 3 )

11 EFV: Gold standard por su eficacia virológica Pautas muy simples y cómodos (1-2 past/d) Mínima toxicidad a largo plazo PK favorable Menor costo ¿ EFV versus IP/r en TAR inicial ? IP/r: Menos resistencias si fallo virológico Incremento de CD4 ? Embarazo Resistencia basal a NNRTI (o NRTI?) 1-DHHS Guidelines, Nov (updated Nov 2008).2-Recommendations from GESIDA/SEFH/PNS to improve adherence to antiviral treatment (updated June 2008; 3- ARV Treatment of Adult HIV Infection. 4-AIDS Society USA Pannel. JAMA. 2008; 300(5): BHIVA Guidelines. HIV Medicine (2008), 9, EACS Guidelines,

12 STARTMRK: Eficacia similar de EFV y RAL* * In combination with TDF/FTC a El uso de Raltegravir como inicio de tratamiento no está aprobado en España. Lenox J, et al. Lancet 2009; 374: Lennox J, et al. ICAAC 2009, abstract H924b.

13 Pros: Tan eficaz como EFV a las 48 y 96 semanas Mejor tolerado que EFV No alteraciones lipídicas ¿ RAL en TAR de inicio ? Contras: BID Ausencia de datos a largo plazo Barrera genética similar a EFV No recomendado en ningunas Guías Muchísimo más caro que EFV TRU/RAL TRU+EFV a El uso de Raltegravir como inicio de tratamiento no está aprobado en España. b Atripla® no está indicado en España en el tratamiento de pacientes naive. Lenox J, et al. Lancet 2009; 374: Lennox J, et al. ICAAC 2009, abstract H924b.

14 Si se decide iniciar con un IP/: ¿cuál utilizar? Ensayos clínicos aleatorizados con IP/r % con CV < 50 c/ml a las 48 semanas Ribera E, Curran A. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26(Suppl 17):55-67 KLEAN (ITT-E, TLOVR) 48 sem BMS 089 (ITT) 48 sem ACTG 5142 (ITT pérdidas no fracaso) 96 sem ARTEMIS (ITT) 48 sem CASTLE (ITT) 48 sem GEMINI (ITT) 48 sem No inferioridad Carga viral VIH <50 copias/mL (%) ATV/r QD ATV QD FPV/r BID LPV/r BID 66 p= LPV +EFV EFV QD LPV/r BID LPV/r BID-QD DRV/r QD No inferioridad ATV/r QD LPV/r BID No inferioridad SQV/r BID LPV/r BID N=

15 * En España Darunavir 800/100 QD está pendiente de aprobación. Adapted from: BHIVA guidelines ART 2008 HIV Medicine (2008), 9, 563–608 ART-naïve Efficacy FPV/rLPV/rSQV/r ++++ Convenience Tolerability Lipid profile ++++ Resistance barrier 700/100 BID 400/100 BID 1000/100 BID ATV/r /100 QD DRV/r* /100 QD Interaction profile

16 Molina JM, et al. ICAAC-IDSA 2008, abstract H896a In the ITT analysis, ATV/r had higher response rates than LPV/r; this difference, not observed in the on-treatment analysis, was driven by similar virologic efficacy and a higher rate of discontinuations among patients receiving LPV/r 78 % 76 % 74 % 68 % CASTLE: ATV/r más eficaz que LPV/r a 96 sem CV<50 c/mL ITT NC=F OT – VR-OC: HIV RNA <50 copies/mL: ATV/r 89%, LPV/r 88%; 1.6% (- 3.1%, 6.2%)

17 CASTLE: ATV/r vs. LPV/r Respuesta a 96 sem según CV y CD4 basales Molina JM, et al. ICAAC-IDSA 2008, abstract H896a High response rates with ATV/RTV were demonstrated irrespective of disease severity at baseline (high viral load, low CD4 count) No comparisons between arms were pre-planned for these analysis and therefore no p values were calculated.

18 *Estimated from a logistic regression model including treatment and stratification factors (baseline log 10 viral load and baseline CD4 cell count) Estimated difference in response versus LPV/r for non-inferiority: PP = 8.4% (95% CI: 1.9–14.8) p<0.001 Estimated difference in response versus LPV/r for superiority: ITT = 8.3% (95% CI: 1.8–14.7) p=0.012 Time (weeks) 79 % 71 % LPV/r qd or bid (N=346) DRV/r qd (N=343) Patients with viral load <50 copies/mL (% [±SE]) % 78 % ARTEMIS: DRV/r más eficaz que LPV/r a 96 sem * En España Darunavir 800/100 QD está pendiente de aprobación. Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA Abstract H-1250c.

19 Confirmed Response by Stratification Factor at Week 96 (ITT-TLOVR) a Chi square analysis 81 76* 100, <100,000 Baseline viral load (copies/mL) LPV/r DRV/r Patients with VL <50 copies/mL (%) 63 P=0.023 a n = <200 Baseline CD4+ Cell Count (cells/mm 3 ) Patients with VL <50 copies/mL (%) n= P=0.009 a P=0.345 a P=0.174 a ARTEMIS: DRV/r más eficaz que LPV/r a 96 sem en pac. con CV 10 5 y en pac. con CD4<200 * En España Darunavir 800/100 QD está pendiente de aprobación. Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA Abstract H-1250c.

20 IP/rProsContras ATV/rEl menor núm de pastillas (2) Genuinamente QD (T½) Buena tolerabilidad digestiva Buen perfil metabólico Más eficaz que LPV/r a 96 sem Requiere acidez gástrica (no PPI) Hiperbilirrubinemia indirecta (Ictericia, 4%) Más caro que LPV/r DRV/rGenuinamente QD (T½). 3 pastillas Buena tolerabilidad digestiva Buen perfil metabólico Más eficaz que LPV/r a 96 sem No requiere acidez gástrica Rash 3% Aún no disponible en dosificación 800/100 mg QD Más caro que LPV/r LPV/rLPV y RTV coformulados No requiere refrigeración Preferente en embarazo Amplia experiencia clínica Efectos adversos gastrointestinales Toxicidad metabólica Elevado riesgo cardiovascular (D.A.D.) Inicialmente BID. Datos sobre menor durabilidad intracelular si QD y mayor riesgo de toxicidad 200 mg de RTV FPV/rPosibilidad 1400/100 mg QD? Más barato que LPV/r BID no ventajas sobre LPV/r QD no suficientemente estudiado SQV/rPosibilidad 1500/100 mg QD? Buen perfil metabólico Perfil GI mejor que LPV/r El IP/r más barato BID pauta compleja/200 mg RTV QD no suficientemente estudiado Recommendations from GESIDA/SEFH/PNS to improve adherence to antiviral treatment (updated June 2008; Ficha tecnica Kaletra® (Septiembre 2009). Once daily LPV/r might be associated with lesser sustainability of the virological suppresion and the higher risk of diarrhoea compared to the recommended BID. Ficha técnica Darunavir® (Julio 2009).Ficha técnica Telzir® (Mayo 2009); Ficha técnica Invirase® (Abril 2009). Ficha técnica Reyataz® (Septiembre 2009).

21 Soriano V. 5 th International AIDS Society,2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. ¿NVP QD? ¿NVP en TAR de inicio? Estudio ARTEN: NVP versus ATV/r * El uso de NVP QD no está aprobado por las autoridades reguladoras

22 Respuesta al tratamiento por la Variable principal (ITT) (dos visitas antes de semana 48) Respuesta al tratamiento por análisis de sensibilidad: algoritmo TLOVR (ITT) ¿NVP QD? ¿NVP en TAR de inicio? ARTEN: NVP No inferioridad ATV/r IC del 95%= -5.9% a 9.8%; p=0.63 IC del 95%= -10.4% a 4.5%; p=0.44 NVP BID 66.5% / NVP QD 67.0% Soriano V. 5 th International AIDS Society,2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. * El uso de NVP QD no está aprobado por las autoridades reguladoras

23 Pros: 2NN, ARTEN Posibilidad QD? (futura nueva formulación?) Buen perfil lipídico Más barato que EFV ¿ NVP en TAR de inicio ? Contras: Limitación CD4 (400 v / 250 m) Rash 12-20% Hepatotoxicidad Posible reacción de hipersensibilidad grave Solo recomendado en Guías EACS TRU/NVP TRU+EFV a El uso de Nevirapina como inicio de tratamiento no está aprobado en España. b El uso de Nevirapina QD no está aprobado por las autoridades reguladoras. b Atripla® no está indicado en España en el tratamiento de pacientes naive. Van Leth F, et al. Lancet 2004;363: Soriano V. 5th IAS, 2009, Abstract LBPE07.

24 La dosificación QD del TAR se considera un valor añadido que puede favorecer en determinados pacientes: el cumplimiento (eficacia a largo plazo) y la calidad de vida Relevancia del TAR QD Elevada eficacia de los ARV genuinamente QD: EFV, ATV/r, DRV/r NNRTI de elección sólo QD (TRU y KIV) Otros ARV se han aprobado o algún estudio avala su administración QD: LPV/r, FPV/r, SQV/r, NVP Nuevos ARV también se estudian para QD: RAL, MVC, ETR Once-daily antiretroviral therapy: Spanish Consensus Statement. Pulido F, et al. J Antimicrob Chemother 2005;56:808–818 Ficha técnica Sustiva® (Junio 2009), Ficha técnica Kivexa® (Julio 2009); Ficha técnica Truvada® (Junio 2009); Ficha técnica Telzir® (Mayo 2009); Ficha técnica Invirase® (Abril 2009); Ficha técnica Kaletra ® (Septiembre 2009); Ficha técnica Reyataz® (Septiembre 2009). Ficha tecnica Isentress® (Septiembre 2009); Ficha técnica Censentri® (Agosto 2009); Ficha técnica Viramune® (Junio 2009). Ficha técnica Intelence® (Agosto 2009).

25 Stone VE, et al. JAIDS 2004;36: HIV-positive patients on HAART including 3 antiretrovirals (N = 299) 6 US cities Self-report questionnaire with the aid of a facilitator Not Helpful at All Pills/Day Dosing Frequency Food RulesBiggest Pill None With food Empty Extremely Helpful QD mix times QD/BID All QD, same time All BID Small Medium Large stomach Impacto relativo de las características del TAR en la adherencia

26 * Promedio de los 6 valores. (Esfuerzo: Escala invertida). CUVA: Valoración del TAR QD y BID Mayor comodidad - satisfacción con QD Viciana P, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008;26:127-34

27 Week 48 HIV Treatment Satisfaction Questionnaire –Trends toward greater improvement in satisfaction parameters regarding treatment convenience (P =.041) and treatment flexibility (P =.074) in the FDC QD arm [2] Conclusion: even patients with virologic suppression on BID regimens may derive benefit from convenience of FDC QD formulations 1.Sosa N, et al. CROI Abstract Watson M, et al. IAS Abstract WePe6.3C Patients (%) BIDQD 95% Adherence Switch from ABC + 3TC BID to QD ABC/3TC FDC SEAL(ESS30008): Switching to FDC QD Improves Adherence and Treatment Satisfaction

28 P <.001 for difference between BL and Week 24 for each parameter Patients Reporting Very Satisfied,* % *Self-reported by patients (n = 352) HIV Control Tolerability Convenience/ Simplicity General Satisfaction BL Week 24 DeJesus E, et al. HIV Clin Trials 2008;9: COMET: Switch ZDV/3TC to TDF/FTC (+EFV) Symptoms and Treatment Satisfaction (SATS) Questionnaire

29 Ribera E, et al. 11th EACS, 2007, P10.4/05 Adverse events Number of pills Number of doses Food restrictions Complexity Disease control Global satisfaction Satisfaction scores at 48 weeks (CESTA items) p<.05 GESIDA 3903: AZT/3TC+EFV vs ddI+3TC+EFV Quality of life and treatment satisfaction in naïve patients starting a 3 pill QD or BID regimen

30 Semivida de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa BID QD BID EC.QD QD BID QD? BID QD?? horas Adaptado de GESIDA/PNS (2009) (updated Septembre 2009);

31 Monoterapia Tiempo (horas) Concentración del fármaco IC 90 IC 50 Día 1Día 2 Interrupción TAR Ejemplo hipotético Zona de potencial replicación y presión farmacológica Efecto de la interrupción del TAR en fármacos con diferentes semividas Triterapia Biterapia En caso de interrupción sería conveniente suspender primero los de semivida corta: ej los NNRTI una semana antes con COM+EFV o KIV+EFV

32 Semivida de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa horas Adaptado de GESIDA/PNS (2009) (updated Septembre 2009);

33 Tiempo Concentración del fármaco IC 90 IC 50 Interrupción TAR Ejemplo hipotético Zona de potencial replicación y presión farmacológica Efecto de la interrupción del TAR en fármacos con similares semividas Triterapia ej. TDF/FTC/EFV: En caso de interrupción se suspenden todos simultáneamente Efecto perdón por semivida larga

34 Inicio de TAR: Resumen - Comentarios De las múltiples pautas recomendadas para inicio de TAR, las más cómodas, eficaces y bien toleradas se administran UNA VEZ AL DÍA (QD). EFV QD es más eficaz que LPV/r BID. Tanto ATV/r QD como DRV/r QD son más eficaces que LPV/r a las 96 semana. NVP QD y BID es similar en eficacia a ATV/r QD, pero peor tolerada al inicio del TAR. La dosificación QD se considera un valor añadido que puede favorecer la adherencia y la calidad de vida. La combinación de ARV con semividas similares y lagas puede tener algunas ventajas PK

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