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1 U.S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute Major Outcomes in High Risk Hypertensive.

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1 1 U.S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute Major Outcomes in High Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) The ALLHAT Collaborative Research Group Sponsored by the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) ALLHAT JAMA. 2002;288:

2 2 U.S. Departhment of Health and Human Services National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute Efectos del tratamiento con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina o con un calcioantagonista, comparados con un diurético en la morbilidad y mortalidad cardiovascular de pacientes hipertensos de alto riesgo Ensayo de tratamiento hipertensivo e hipolipemiante para prevenir el infarto de miocardio - The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treathombrest to Prevent Heart Attack Trial- (ALLHAT) Grupo cooperativo de investigación ALLHAT Patrocinado por el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) ALLHAT JAMA. 2002;288:

3 3 Diseño del ensayo tratamiento hipertensión Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico Determinar si la aparición de cardiopatía isquémica mortal o IM no mortal es menor en los pacientes hipertensos de alto riesgo tratados con nuevos medicamentos (CA,IECA, alfabloqueante) comparados con un diurético 42,418 pacientes hipertensos de alto riesgo 55 años ALLHAT

4 4 Objetivos secundarios: Subgrupos A priori – Edad 65+ – Mujeres – Afroamericanos – Pacientes diabéticos A posteriori – Cardiopatía isquemica inicial ALLHAT

5 5 Criterios secundarios de valoración Todas las causas de mortalidad Accidente Cerebróvascular Cardiopatía isquemíca (CI) combinada – Infarto de miocardio no mortal, Cardiopatía Isquemíca mortal, revascularización coronaria, angina que requiere hospitalización Enfermedad cardiovascular combinada – CI combinada, ACV, angina tratada, Insuficiencia cardiaca ( mortal / que requiere hospitalización/ tratada ambulatoriamente), enfermedad arterial periférica Otros – enfermedad renal (creatinina, nefropatía terminal, tasa de filtración glomerular estimada) y cáncer ALLHAT

6 6 centros ALLHAT 623 centros clínicos Estados Unidos, Canadá, Puerto Rico, Islas Vírgenes centros de medicina general y médicos privados, centros de salud comunitarios, HMOs, centros de especialidades, Hospitales de veteranos (E.E.U.U.) Diferentes niveles de experiencia en investigación ALLHAT

7 7 Diseño aleatorizado de ALLHAT Pacientes hipertensos de alto riesgo Consent / aleatoriz. (42,418) amlodipino clortalidona Doxazosina lisinopril Elegible para tto hipolipemiante No elegible para tto hipolipemiante Consent / Aleatorización (10,355) Pravastatina atención habitual Seguimiento para CI y otras variables hasta la muerte o final del estudio (hasta 8 años) ALLHAT

8 8 Criterios de inclusión en el ensayo hipertension Edad/sexo: hombres y mujeres de edad > 55 años Elegibilidad según presión arterial: – Hipertensión no tratada sistólica o diastólica ( 140/90 mm Hg pero 180/110 mm Hg en dos visitas) – Hipertensión tratada 160/100 mm Hg con 1-2 medicamentos antihipertensivos en la Visita 1 180/110 mm Hg en la Visita 2, cuando el tratamiento se había suspendido parcialmente – No se requirió periodo de lavado (sin tto) en el estudio ALLHAT. ALLHAT

9 9 ALLHAT Criterios de inclusión : Factores de riesgo Al menos uno de los siguientes: Infarto de miocardio o ACV: ocurrido hace más de 6 meses o de fecha indeterminada Historia de procedimientos de revascularización Depresión importante del segmento ST o inversión de la onda T Otras ECV arterioscleróticas documentadas

10 10 Al menos uno de los siguientes:(cont.) diabetes mellitus tipo II colesterol HDL < 35 mg/dL en cualquiera de 2 o más determinaciones en los cinco últimos años Hipertrofia ventricular izquierda (en los dos últimos años) – ECG, o eco (septum + espesor de la pared posterior 25 mm) Fumador actual ALLHAT ALLHAT Criterios de inclusión : Factores de riesgo

11 11 Criterios principales de exclusión IM, ACV, Insuf. cardiaca, o angina en 6 meses previos Fracción de eyección < 35% en los últimos 6 meses Insuficiencia renal conocida - creatinina 2 mg/dL Requerir diuréticos, CA, IECA, o alfa bloqueantes por razones distintas de la hipertensión ALLHAT

12 12 tamaño muestral & métodos Estadísticos Un poder estadístico del 80% para detectar una reducción del 16 % en la respuesta principal p= (z=2.37) para 2 colas –Corrección para comparaciones múltiples Análisis por intención de tratar Tasa de eventos acumulada: Kaplan-Meier Comparación entre curvas de eventos: Log-rank tests & regresión de riesgos proporcionales (RP) de Cox RP verificados por log-log plots, valoración de la interacción entre tratamiento y tiempo. – si inadecuados, se utilizó una tabla de 2 x 2 ALLHAT

13 13 1er paso Protocolo tratamiento Paso 1/fármacoDosis inicial*Dosis 1*Dosis 2*Dosis 3* clortalidona amlodipino lisinopril doxazosinaa1248 * mg/día ALLHAT

14 14 Paso 2 / fármacoDosis 1*Dosis 2*Dosis 3* Reserpina0.05 día o 0.1 /48h 0.1 día0.2 día Clonidina (oral)0.1 /12h0.2 /12h0.3 /12h Atenolol25 día50 día100 día Paso 3 med: Hidralazina25 /12h50 /12h100 /12h *todas las dosis en mg ALLHAT Siguiente Protocolo de Tratamiento

15 15 criterios de valoración de seguridad Angioedema Hospitalización por sangrado gastrointestinal –Registros de la base de datos hospitalarias de la VA –Registros de la base de datos de los centros Medicare & Medicaid Services (CMS) (participantes de 65 años o mayores) ALLHAT

16 16 Decisión de suspender uno de los brazos del ALLHAT 24 Enero 2000 – El director del NHLBI aceptan la recomendación de un grupo de revisión independiente de terminar el grupo tratado con doxazosina –ausencia de beneficio en el criterio principal de resultado –exceso del 25% en la incidencia de los criterios secundarios de resultado - eventos cardiovasculares, en los pacientes tratados con doxazosina. ALLHAT

17 17 Tasa de eventos acumulada Años seguimiento doxazosina clortalidona enfermedad cardiovascular C: 15,268 D: 9,067 12,990 7,382 9,443 5,285 4,827 2,654 2,010 1,083 Riesgo Rel 1.25 z = 6.77, p < % IC ALLHAT JAMA. 2000;283:

18 18 doxazosina clortalidona Insuficiencia Cardiaca C: 15,268 D: 9,067 13,644 7,845 5,531 3,089 2,427 1,351 9,541 5,457 Riesgo Rel 2.04 z = 10.95, p < % CI ALLHAT JAMA. 2000;283: Tasa de eventos acumulada Años de seguimiento

19 19 Comparación de doxazosina con clortalidona - Conclusiones No se recomienda la doxazosina como antihipertensivo de primera línea. El estudio ALLHAT no permite una valoración del efecto de la doxazosina comparada con placebo en la incidencia de enfermedad cardiovascular. El uso de la Doxazosina como fármaco subsiguiente o de segunda línea para tratar la hipertensión no se probo en este ensayo. Estos hallazgos se aplican probablemente a todos los alfabloqueantes. ALLHAT JAMA. 2000;283:

20 20 Características basales clortalidona 15,255 amlodipino 9,048 lisinopril 9,054 Media de la TAS/TAD146 / 84 Tratados (90%) Sin tto (10%) 145 / / / / / / 89 Edad media (años)67 negros, %3536 mujeres, %47 46 Fumadores act. %22 Historia de CI % Diabetes tipo 2, % ALLHAT

21 21 Primer escalón o tratamiento antihipertensivo equivalente por grupo de antihipertensivo ALLHAT

22 22 Cambios completos de medicamento en cada grupo de antihipertensivo ALLHAT clortalidona: sin el medicamento asignado u otro diurético conocido, pero con un BCC o IECA conocido amlodipino: sin el medicamento asignado u otro BCC conocido, pero con un diurético conocido lisinopril: sin el medicamento asignado u otro IECA conocido, pero con un diurético conocido

23 23 Segundo o tercer escalón por grupo de antihipertensivo ALLHAT

24 24 Niveles de TA por grupo de tratamiento Comparado con clortalidona: TAS significativamente más alta en el grupo amlodipino (~1 mm Hg) y el grupo lisinopril (~2 mm Hg). Comparado con clortalidona: PAD significativamente menor en el grupo amlodipino (~1 mm Hg). ALLHAT

25 25 Resultados de laboratorio clortalidonaamlodipinolisinopril Colesterol - mg/dL Basal216.1 (43.8)216.5 (44.1)215.6 (42.4) 4 años197.2 (42.1)195.6 (41.0)*195.0 (40.6)* Potasio – mmol/L Basal4.3 (0.7) 4.4 (0.7)* 4 años4.1 (0.7)4.4 (0.7)*4.5 (0.7)* FGR estimada – mL/min/1.73m 2 Basal77.6 (19.7)78.0 (19.7)77.7 (19.9) 4 años70.0 (19.7)75.1 (20.7)*70.7 (20.1)* * p<.05 comparado con clortalidona Ann Intern Med. 1999;130: ALLHAT

26 26 Resultados laboratorio – Glucosa en ayunas – mg/dL clortalidonaamlodipinolisinopril Total Basal123.5 (58.3)123.1 (57.0)122.9 (56.1) 4 años126.3 (55.6)123.7 (52.0)121.5 (51.3)* Entre los no inicialmente diabéticos, con basal <126 mg/dL Basal93.1 (11.7)93.0 (11.4)93.3 (11.8) 4 años104.4 (28.5)103.1 (27.7)100.5 (19.5)* Incidencia Diabetes (seguimiento glucosa en ayunas 126 mg/dL) 4 años11.6%9.8%*8.1%* *p<.05 comparado con clortalidona ALLHAT

27 27 Seguimiento clortalidonaamlodipinolisinopril Aleatorizados15,2559,0489,054 Supervivientes conocidos 12,530 (82.1%)7,479 (82.7%)7,412 (81.9%) Muertes confirmadas 2,203 (14.4%)1,256 (13.9%)1,314 (14.5%) Muertes pendientes de confirmar 103 (0.7%)55 (0.6%)52 (0.6%) Perdidas339 (2.2%)200 (2.2%)218 (2.4%) Rechazan80 (0.5%)58 (0.6%) Personas-año (% obs/esp) 99% ALLHAT

28 28 Años hasta el evento CI Tasa acumulada de CI Tasas de eventos acumuladas del criterio principal de resultado (CI mortal o IM no mortal) por grupo de tto ALLHAT RR (95% IC)valor p A/C0.98 ( )0.65 L/C0.99 ( )0.81 ALLHAT clortalidona amlodipino lisinopril

29 29 IM no mortal + muertes por CI Comparación por grupos – RR (95% IC) amlodipino mejor clortalidona mejor No diabéticos0.97 (0.86, 1.09) diabéticos0.99 (0.87, 1.13) Otra raza0.97 (0.87, 1.08) negros1.01 (0.86, 1.18) mujeres0.99 (0.85, 1.15) hombres0.98 (0.87, 1.09) edad>= (0.88, 1.08) edad < (0.85, 1.16) Total0.98 (0.90, 1.07) lisinopril mejor clortalidona mejor No diabéticos0.99 (0.88, 1.11) diabéticos1.00 (0.87, 1.14) Otra raza0.94 (0.85, 1.05) negros1.10 (0.94, 1.28) mujeres1.06 (0.92, 1.23) hombres0.94 (0.85, 1.05) edad >= (0.91, 1.12) edad < (0.81, 1.12) Total0.99 (0.91, 1.08) ALLHAT

30 30 Tasa acumulada de Ictua Años hasta el Ictus Tasa de eventos acumulada de Ictus por grupos de tto ALLHAT RR (95% IC)valor p A/C0.93 ( )0.28 L/C1.15 ( )0.02 ALLHAT clortalidona amlodipino lisinopril

31 31 Ictus – comparación por grupos – RR (95% IC) ALLHAT P =.01 para interacción

32 32 Tasa acumulada de mortalidad Años hasta la muerte Tasa acumulada de eventos para todas las causas de mortalidad por grupo de tto ALLHAT HR (95% IC)valor p A/C0.96 ( )0.20 L/C1.00 ( )0.90 ALLHAT clortalidona amlodipino lisinopril

33 33 Todas las causas de mortalidad – comparación de subgrupos RR (95% IC) ALLHAT

34 34 Tasa acumulada del evento combinado ECV Años hasta el evento combinado ECV Tasa de eventos acumulada de ECV por grupo de tratamiento en el ALLHAT RR (95% IC)valor A/C1.04 ( )0.12 L/C1.10 ( )<0.001 ALLHAT clortalidona amlodipino lisinopril

35 35 ECV combinada – comparación de grupos – RR (95% IC) ALLHAT P =.04 para interacción

36 36 Tasa acumulada de Insuficiencia cardiaca Años hasta la insuficiencia cardiaca Tasa acumulada de Insuficiencia cardiaca por grupo de tto ALLHAT HR (95% IC)Valor p A/C1.38 ( )<.001 L/C1.19 ( )<.001 ALLHAT clortalidona amlodipino lisinopril

37 37 Insuficiencia cardiaca – comparación por grupos – RR (95% IC) ALLHAT

38 38 Conclusión Global ALLHAT Debido a la superioridad de los diuréticos tiazídicos en la prevención de una o mas formas mayores de ECV y a su bajo coste, deberían ser los medicamentos de elección en el primer escalón terapéutico de la HTA.

39 39 Otras Conclusiones Ni amlodipino (calcioantagonistas) ni lisinopril (IECA) fueron superiores a clortalidona (tiazidas) en la prevención eventos coronarios mayores o en aumento de la supervivencia global. Aunque clortalidona fue similar a amlodipino en el conjunto de prevención de eventos de ECV, fue superior a amlodipino (por aproximadamente uno a cuatro) en la prevención de IC, en su conjunto. ALLHAT

40 40 Otras Conclusiones clortalidona fue superior a lisinopril en la prevención de eventos CV agregados, especialmente ictus, IC, angina, y revascularización coronaria clortalidona fue superior a Doxazosina (alfa- bloqueantes) en la prevención de eventos CV, incluyendo tanto IC como otros eventos CV. ALLHAT

41 41 Otras Conclusiones Teniendo en cuenta la amplitud de la muestra, casi todas las diferencias en parámetros bioquímicas entre los grupos de tratamiento a los 4 años fueron estadísticamente significativas. El colesterol total fue 1-2 mg/dL mayor en el grupo de clortalidona que en los de amlodipino y lisinopril. El potasio fue mmol/L inferior en el grupo de clortalidona que en los de amlodipino y lisinopril. –Potasio <3.5 mmol/L 6-8% mayor en el grupo de clortalidona Glucosa basal fue 3 mg/dL mayor con clortalidona que con amlodipino, y 5 mg/dL mayor en el grupo de clortalidona que en el de lisinopril. ALLHAT

42 42 Otras Conclusiones Entre los no diabéticos, la incidencia de glucosa basal 126 mg/dL a los 4 años fue un 1.8% mayor en el grupo de clortalidona que en el de amlodipino, y un 3.5% mayor en el de clortalidona que en el de lisinopril. La filtración glomerular disminuyo 7-8 unidades en 4 años en los grupos de clortalidona y lisinopril, pero solo 3 unidades en el brazo de amlodipino. En conjunto, las diferencias metabólicas con clortalidona, no se tradujeron en un mayor numero de eventos adversos cardiovasculares, o en aumento de mortalidad total. ALLHAT

43 43 Conclusiones ulteriores: amlodipino versus clortalidona La tolerancia y el control de la presión arterial fueron similares (y elevados): El porcentaje de pacientes que permanecieron con el medicamento asignado u otro de la misma clase fue esencialmente idéntico (80% de los que llegaron a la visita del 5º año) El promedio de la PAS media fue 1 mm Hg mas alto, y de la PAD media 1 mm Hg mas bajo, en el grupo de amlodipino El promedio del control de la PA fue un 2% mejor en el grupo de clortalidona, alcanzando el 68% después de 5 años ALLHAT

44 44 Conclusiones ulteriores: amlodipino versus clortalidona No hubo diferencias en otros resultados secundarios: –Cardiovascularictus, arteriopatía periférica, angina, revascularización coronaria –Enfermedad renal terminal –Incidencia de cáncer y mortalidad –Hospitalización por hemorragia gastrointestinal (en un subconjunto de la cohorte) –Mortalidad por todas las causas ALLHAT

45 45 Conclusiones ulteriores: amlodipino versus clortalidona Las conclusiones de todos los resultados mencionados fueron consistentes para los subgrupos principales de participantes: –Hombres y mujeres –Negros y blancos –Viejos y jóvenes (<65 y 65+) –Diabéticos y no diabéticos ALLHAT

46 46 Conclusiones ulteriores: lisinopril versus clortalidona La tolerancia y el control de la presión arterial fueron mejores con clortalidona, especialmente en pacientes negros: El porcentaje promedio de participantes que permanecieron en el grupo de lisinopril u otro IECA fue de un 5-6% menos que los participantes asignados al grupo del diurético En el grupo de lisinopril, alrededor de un 6-8% mas de pacientes necesitaron la adición de otros hipotensotes en comparación con los del grupo de clortalidona ALLHAT

47 47 En promedio la media de la presión sistólica fue 2 mm Hg mas alta en el grupo de lisinopril que en el grupo de clortalidona (4 mm Hg en negros); la media de las presiones diastólicas fue equivalente En promedio el control de presión arterial es un 4-7% mejor en el grupo de clortalidona De los pacientes en el grupo de lisinopril que permanecieron en este grupo, el 19% tomaban también un diurético a los 5 años ALLHAT Conclusiones ulteriores: lisinopril versus clortalidona

48 48 No hubo diferencias para otros criterios secundarios de valoración –Enfermedad arterial periférica –Enfermedad renal terminal –Incidencia y mortalidad por cáncer –Todas las causas de mortalidad ALLHAT Conclusiones ulteriores: lisinopril versus clortalidona

49 49 Conclusiones ulteriores: lisinopril versus clortalidona Los resultados fueron consistente para todos los criterios de valoración por edad, genero, raza, y status diabético, excepto para el ictus y ECV, donde hubo una heterogeneidad significativa por raza (p=.01 y p=.04, respectivamente) –Entre los participantes negros asignados a lisinopril, la tasa de ictus se incremento un 40% comparado con el grupo de clortalidona. (sin diferencia entre los participantes no negros.) –La tasa de ECV combinada se incremento un 19% en los negros y 6% en blancos. Angiodema, a efecto adverso raro, fue más frecuente con lisinopril, especialmente en negros ALLHAT

50 50 Ensayo antihipertensivo: Implicaciones Los diuréticos deben ser el medicamento de elección en el primer escalón terapéutico de la hipertensión Para los pacientes que no puedan tomar un diurético (lo cual debe ser un circunstancia poco frecuente), los CA e IECAs pueden ser tomados en consideración. La mayoría de los pacientes requieren mas de un medicamento. Los diuréticos deben, en general, ser parte de este régimen antihipertensivo. También se debe proporcionar consejos sobre el estilo de vida ALLHAT

51 51 Angioedema TotalNegros No- negros clortalidona8 / 15, % 2 / 5,369 <0.1% 6 / 9, % lisinopril38 / 9, % 23 / 3, % 15 / 5, % p<.001 p=.002 Hubo 3 casos (<0.1%) de angioedema en el grupo amlodipino (comparación con la clortalidona no significativa). ALLHAT

52 52 ALLHAT Realizada por Rafael Bravo Toledo y Pablo Astorga Díaz. Médicos de atención primaria. Madrid, España La adaptación al español se ha realizado de forma desinteresada y sin la autorización explicita del grupo ALLHAT. No es una traducción profesional, ni lo pretende, para la traducción del texto se utilizan criterios propios que son susceptibles de corrección. Se puede consultar la versión original en ingles, en la dirección Internet: Abreviaturas utilizadas ( por orden de aparición) : CA: calcioantagonista IECA: inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina CI: cardiopatía isquemica ( coronary heart diseases en el original) Notas a la versión en español

53 53 Notas a la versión en español ALLHAT Abreviaturas utilizadas (cont): ACV: accidente cerebrovascular o ictus (stroke en el original) ECV: enfermedades cardiovasculares ( cardiovascular diseases en el original) IM: infarto de miocardio IC: intervalo de confianza TAS: Tensión arterial sistólica TAD:. Tensión arterial diastólica TA: Tensión arterial FGR: filtración glomerular renal RR: riego relativo ( en estas diapositivas se utiliza indistintamente el RR y el HR o hazard ratio)


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