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Trasplante cardiaco y Terapia celular M Crespo Leiro CHU Juan Canalejo. La Coruña Cardiología 2004 Antequera, 10 de Diciembre 2004.

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1 Trasplante cardiaco y Terapia celular M Crespo Leiro CHU Juan Canalejo. La Coruña Cardiología 2004 Antequera, 10 de Diciembre 2004

2 Trasplante cardiaco

3 Tratamiento de la insuficiencia cardiaca Jessup M. NEJM, 2003

4 Historia natural de la IC refractaria terminal REMATCH Trial, NEJM 2001

5 REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE CARDÍACO Supervivencia actuarial. N: Años Almenar L, Rev Esp Cardiol 2003

6 NUMBER OF HEART TRANSPLANTS REPORTED BY YEAR ISHLT. J Heart Lung Transplant 2004; 23:

7 REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE CARDÍACO Número de trasplantes / año.

8 REGISTRO ESPAÑOL DE TRASPLANTE CARDÍACO Causas de muerte de los donantes.

9 ISHLT 2004 Edad del Donante ISHLT. J Heart Lung Transplant 2004; 23:

10 Edad del receptor (Registro ISHLT) ISHLT. J Heart Lung Transplant 2004; 23:

11 Trasplante Cardiaco Registro ISHLT Supervivencia Kaplan-Meier (1/1982-6/2002) ISHLT. J Heart Lung Transplant 2004; 23:

12 REGISTRO ESPAÑOL DE TC Causas de mortalidad por periodos Trasplante cardiaco. Limitaciones

13 Complicación%n HTA Disfunción renal Dislipidemia Diabetes Vasculopatía UNOS 2002 Morbilidad post-TC en Adultos Incidencia acumulativa a los 5 años (Abril 1994-Dic 2001) Trasplante cardiaco. Limitaciones

14 ADULT HEART RECIPIENTS Functional Status (ISHLT. April 1994-December 2001) Trasplante cardiaco. Ventajas

15 REGISTRO ESPAÑOL DE TC Supervivencia actuarial por periodos. MP: 13% MP: 15% MP: 16% Log Rank: < % 72% 65% 58% 80% 75% 70% Almenar L, Rev Esp Cardiol 2003

16 Rechazo celular agudo Working Group ISHLT 1990 Rechazo agudo humoral (C4d) R Rodriguez, JHLT 2003 Expresión génica en PBL Microarrays CD8, citokinas, reconocimiento MHC Marcadores cles B, Eisen JHLT 2003 S74 Diagnóstico Rechazo Agudo

17 Pefiles de expresión genética y rechazo Bancos DNA Sequence database mining Literatura publicada Microarray de leucocitos Perfil de expresión de los microarray Marcadores correlacionados con rechazo agudo Real-time PCR Panel de PCR y desarrollo de algoritmo sensible y reproducible 25,000 genes secuenciados 8000 genes 200 genes genes por ensayo panel Secuenciación MicroarraysReal-time PCR Eisen et al ISHLT 2003, Deng et al AHA 2003, Marboe et al ISHLT 2004, Mehra et al ISHLT 2004, Webber et al ISHLT 2004 CARGO: The Cardiac Allograft Rejection Gene Expression Observational Study

18 Test molecular. Rechazo agudo vs quiescencia Algoritmos de PCR multigenes para diferenciar quiescencia de rechazo –(Deng et al. AHA 2003, Eisen et al. ISHLT 2003) Múltiples genes en múltiples vías serán necesarios para estudiar la variabilidad biologica de cada paciente Los genes más informativos son los implicados en: –activación y regulación alloimnune mediada por celulas, –Actividad hematopoietica –Movilización de las stem cell Vias moleculares discriminatorias Stem Cell mobilization: e.g., CXCR4, TNFSF4 NK cell activation: e.g., KLRC1, GNLY Cell trafficking / Integrins: e.g., ITGAM B-cell differentiation: e.g., PDCD1 T-cell activation: e.g., CCR7 Graft failure: e.g., DAB1, ADM Hematopoiesis: e.g., ALAS2, HBG Mehra, ISHLT 2004 CARGO: The Cardiac Allograft Rejection Gene Expression Observational Study

19 Predicción de Rechazo cardiaco celular ( ISHLT > 3A) RR 4.6 p = Mehra, ISHLT 2004 CARGO: The Cardiac Allograft Rejection Gene Expression Observational Study Algoritmo (0 a 6)

20 Aza + Est altas dosis + ATG CsA + Aza + Est bajas dosis (triple terapia) Tacrolimus vs CsA y MMF vs Aza Sirolimus / Everolimus + ATG / OKT3 AcM humanizados antag IL2R Inmunosupresión y TC

21 Inmunosupresión. Trasplante Cardiaco Seguimiento entre Enero 2001 y Junio 2003 ISHLT. J Heart Lung Transplant 2004; 23:

22 Aza + Est altas dosis + ATG CsA + Aza + Est bajas dosis (triple terapia) Tacrolimus vs CsA y MMF vs Aza Sirolimus / Everolimus + ATG / OKT3 AcM humanizados antag IL2R Inmunosupresión y TC

23 Inmunosupresores. Nivel de actuación

24 REMODELACIÓN VASCULARRECHAZO AGUDO Inhibidores de la mTOR Nuevos fármacos antiproliferativos INMUNOSUPRESOR Actividad en linfocitos 1 Sinergismo con CsA para la prevención del rechazo de órganos y la prolongación de la sobrevida del injerto 2 Previene injuria inmunológica del endotelio 1 /epitelio ANTI-PROLIFERATIVO Actividad en vasos 1 / vía aérea Inhibe la proliferación de las células del músculo liso vascular/ fibroblastos estimulada por factores de crecimiento 1 1. Schuler W y col. Transplantation 1997;64:36–42 2. Schuurman H-J y col. Transplantation 1997;64:32–5.

25 A B C A BC Enfermedad vascular del injerto IVUS

26 Keogh A, Circulation 2004; 110: 2694 Eisen HJ, NEJM 2003; 349: 847 Inhibidores de la mTOR y trasplante cardiaco N= 634 Everolimus 1,5 mg Everolimus 3 mg Azatioprina 1-3 mg/kg CsA, esteroides Estatinas + N= 136 Sirolimus (n=92) Azatioprina (n=44) CsA, esteroides Estatinas A + ciego A + abierto + EVEROLIMUS Y SIROLIMUS

27 Keogh A, Circulation 2004; 110: 2694 Eisen HJ, NEJM 2003; 349: 847 Inhibidores de la mTOR y trasplante cardiaco N= 634 1º. Rechazo 6 meses EVI (IVUS) a 2 años Supervivencia N= 136 1º. Rechazo 6 meses EVI (IVUS) a 6m y 2 años Supervivencia Objetivo

28 Baja incidencia de rechazo agudo Rechazo agudo Grado 3A probado con BEM Study duration (days) Kaplan–Meier estimate (%) Everolimus 1.5 mg (n = 209) Everolimus 3.0 mg (n = 211) AZA(n = 214) 27% *,+ 52% ** % Reduction *p = vs AZA; **p < vs AZA; + p = vs everolimus 3 mg AZA 1.5 mg 3.0 mg

29 Diseño del estudio Estudio multicéntrico,prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de dos años de seguimiento Transplante RAD 1.5 mg/día + Neoral, AZA placebo ± Esteroides 634 Pacientes AZA 1-3 mg/día + Neoral, RAD placebo ± Esteroides RAD 3 mg/día + Neoral, AZA placebo ± Esteroides IVUSBasalIVUS a los12 M 70 / 209 pts IVUS 69 / 211 pts IVUS 72 / 214 pts IVUS

30 Medidas IVUS Area Media-Adventicia Area Media-Adventicia Media-Adventicia (MA) Area sección transversal (mm 2 ) Diámetro máximo (mm) Diámetro mínimo (mm) Media-Adventicia (MA) Area sección transversal (mm 2 ) Diámetro máximo (mm) Diámetro mínimo (mm) Area intimal Area intimal Grosor mínimo íntima Grosor mínimo íntima Grosor máximo íntima Grosor máximo íntima Grosor de la íntima Area intimal (mm 2 ) Grosor máximo íntima (mm) Grosor mínimo íntima (mm) Grosor de la íntima Area intimal (mm 2 ) Grosor máximo íntima (mm) Grosor mínimo íntima (mm) Area lumen Lumen Area sección transversal (mm 2 ) Diámetro máximo (mm) Diámetro mínimo (mm) Lumen Area sección transversal (mm 2 ) Diámetro máximo (mm) Diámetro mínimo (mm)

31 Selección de Imágenes y Segmentos mm 18 imágenes 18 mm 18 imágenes Se identificaron los segmentos: Retroceso automático (0.5mm/seg), imágenes a a intervalos de 1 mm, con un mínimo de 11 imágenes emparejadas

32 Población de IVUS 634 Pacientes Sin IVUS n = 184 Sin IVUS n = 184 IVUS basal n = 450 IVUS basal n = 450 Sin IVUS a 12 m n = 171 Sin IVUS a 12 m n = 171 IVUS a 12 meses n = 279 IVUS a 12 meses n = 279 Técnicam. inadecuado n = 25 Técnicam. inadecuado n = 25 Lab del estudio pral n = 254 Lab del estudio pral n = 254 Sin análisis n = 43 Sin análisis n = 43 Análisis emparejado n = 211

33 Variable Pral de Eficacia: Desde la visita basal a los 12 meses se observó un cambio en el promedio del grosor de la íntima en segmentos idénticos. MétodoMétodo Basal 12 meses

34 Método Basal 12 meses Cambios en el Area: Cambios en el promedio del área del grosor de la íntima en segmentos idénticos, desde la visita basal a los 12 meses

35 Cambios en el promedio del Area de la íntima RAD 1.5mg (n=70) RAD 1.5mg (n=70) RAD 3mg (n=69) RAD 3mg (n=69) AZA (n=72) AZA (n=72) p = p = p < mm 2 Comparación de Pairwise con la Prueba de Wilcoxon

36 Cambios en el Volumen: Cambios en el Volumen de la íntima en segmentos idénticos desde la visita Basal a los 12 meses. Método

37 Cambios en el Volumen de la Íntima RAD 1.5mg (n=70) RAD 1.5mg (n=70) RAD 3mg (n=69) RAD 3mg (n=69) AZA (n=72) AZA (n=72) p = p = p = mm 3 Comparación de Pairwise con la Prueba de Wilcoxon

38 Eisen HJ, NEJM 2004 Everolimus vs azatioprina en TC (+ CsA y esteroides) Mejor Everolimus

39 Keogh A, Circulation 2004 Sirolimus vs azatioprina en TC (+ CsA y esteroides) IVUS basal y 6 meses Espesor intima-media Area intima-media Diametro luminal minimo Area luminal Volumen de placa Mejor sirolimus

40 Inhibidores de la mTOR en TC Everolimus* / Sirolimus** vs aza ( + CsA + Est) –Menor número de rechazos –Menor progresión de EVI (IVUS) –Supervivencia igual – Nefrotoxicidad *NEJM 2003 **Circulation 2004 Preguntas por contestar Nefrotoxicidad. Niveles de CsA (?) Everolimus / Sirolimus vs micofenolato mofetil (?) Ensayos clínicos en marcha

41 Terapia celular Liberación de células madre o progenitoras en el lugar del daño cardiaco para poder restaurar el flujo sanguíneo y la contractilidad del corazón previamente infartado o disfuncionante Cardiomioplastia celular / Cardiomiogénesis celular

42 Cardiomioplastia celular o Cardiomiogénesis celular Cardiomiocitos fetales Mioblastos esqueléticos autólogos Células musculares lisas Mioblastos inmortalizados Células derivadas del corazón adulto Células madre embrionarias Células de médula ósea (estroma) Células de médula ósea (mononucleadas) Estudios experimentales

43 Cardiomioplastia celular o Cardiomiogénesis celular Cardiomiocitos fetales Mioblastos esqueléticos autólogos Células musculares lisas Mioblastos inmortalizados Células derivadas del corazón adulto Células madre embrionarias Células de médula ósea (estroma) Células de médula ósea (mononucleadas) Estudios clínicos

44 Cardiomioplastia celular o Cardiomiogénesis celular Cardiomiocitos fetales Mioblastos esqueléticos autólogos Células musculares lisas Mioblastos inmortalizados Células derivadas del corazón adulto Células madre embrionarias Células de médula ósea (estroma) Células de médula ósea (mononucleadas) Estudios clínicos (SOLO ESTUDIOS DE SEGURIDAD)

45 Comparación Mioblastos vs células derivadas de Médula ósea en la reparación CV Tipo celularDosisPacientesLiberaciónTiempo post-daño Resultados Mioblastos millones Post-IAM ICC Intracardiaca Cirugia o Percutanea >1 mes hasta > 6 años Remodelado Inverso Mov parietal Contract Médula Osea 2 – 250 millones IAM agudo Angor refractario Intracoronaria3-9 diasAngiogénesis Perfusión viabilidad mov parietal Taylor DA, Int J Cardiol 2004

46 Strauer B, et al Circulation 2002; 106: Reparación de miocardio infartado mediante trasplante autólogo de células mononucleadas de médula ósea intracoronarias en humanos N=10, Post-IAM Cels Médula Osea Infusión intracoronaria (4-7d) Menasche P, et al Lancet 2001, 357: Myoblast transplantation for heart failure N=10, CI crónica Mioblastos autólogos Inyección epicárdica + CABG ESTUDIOS CLINICOS

47 Strauer B, et al Circulation 2002; 106: Perfusión miocárdica a 3 meses N = 10 Función cardiaca a 3 meses

48 SerieNº ptes CardiopatiaMétodo Implante Tipo Células Seguim (meses) Remodelado Favorable FE Hamano5CI crónicaIntrami CCMO12-- Strauer10IAMIntracor PCMO3Sino Assmuss19IAMIntracor PCMO4Sisi Perin14CI crónicaIntrami PCMO4Si Stamm6IAM recIntrami CCMO3-10Si Tse8CI crónicaIntram PCMO3SiNo Fuchs10CI crónicaIntrami PCMO3-- Menasche9CI cronicaIntram CMioblas10NoSi Herreros12CI cronicaIntram CMioblas3-Si Avilés20IAMIntracor PCMO6Si Kang7IAMIntracor PCMO6-Si Wollert30IAMIntracor PCMO6NOSi Estudios de Terapia Celular aplicada al Miocardio

49 SerieNº ptes CardiopatiaMétodo Implante Tipo Células Seguim (meses) Remodelado Favorable FE Hamano5CI crónicaIntrami CCMO12-- Strauer10IAMIntracor PCMO3Sino Assmuss19IAMIntracor PCMO4Sisi Perin14CI crónicaIntrami PCMO4Si Stamm6IAM recIntrami CCMO3-10Si Tse8CI crónicaIntram PCMO3SiNo Fuchs10CI crónicaIntrami PCMO3-- Menasche9CI cronicaIntram CMioblas10NoSi Herreros12CI cronicaIntram CMioblas3-Si Avilés20IAMIntracor PCMO6Si Kang7IAMIntracor PCMO6-Si Wollert30IAMIntracor PCMO6NOSi Estudios de Terapia Celular aplicada al Miocardio

50 Estudio Clínico: Fase I seguridad y factibilidad Pacientes CI crónica e IAM antiguo que son intervenidos de CABG (n= 12). Concomitantemente: Inyección intramiocárdica mioblastos esqueléticos autólogos –Obtenidos del vasto lateral 3 semanas antes y cultivados (SA) –No aleatorizado ECO 2D y ADB (función) y PET (viabilidad) basal y 3 meses Resultados clínicos: –No efectos adversos relacionados (No arritmias) –3 m: función regional y global viabilidad Autologous intramyocardial injection of cultured skeletal muscle-derived Stem cells in patients with non-acute myocardial infarction Herreros J, Eur Heart J 2003; 24:

51 Estudio Clinico: Fase I seguridad y factibilidad Pacientes con IAM extenso reperfundido (n= 20) Infusión intracoronaria CMO autólogas –(13,5 ± 5 dias post-IAM) –No aleatorizado (13 controles) RNM basal y 6 meses Resultados clínicos: –No efectos adversos relacionados –RNM 6m: VTD, función regional y global y espesor pared Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells after myocardial infarction. Fdez-Avilés et al. Circ Research 2004

52 Función ventricularGrosor parietal RNM basal y a 6 meses Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells After myocardial infarction. Fdez-Avilés et al. Circ Research 2004

53 Experimental and clinical regenerative capability of human bone marrow cells After myocardial infarction. Fdez-Avilés et al. Circ Research 2004 Estudio experimental: Capacidad regenerativa del miocardio in vitro 5% de CMO: Cultivo en rodajas corazón ratón. Conexina 43 y Ac frente actina sarcomérica

54 TOPCARE-AMI Infarct remodeling after intracoronary progenitor cell treatment in patients with acute myocardial infarction Infusión intracoronaria, 3-9 dias post-IAM –Aleatorizado Células progenitoras endoteliales (n=11) Células médula ósea (n=9) –En ambos grupos a los 4 meses: Mejoría en la perfusión, FE y motilidad regional No diferencias en ambos grupos Circulation 2003; 108:

55 Orlic et al, PNAS 2001 IAM extenso en ratón tratado con citokinas IAM extenso en ratón no tratado Citokinas Movilización Cels MO presumible translocación al corazón reparación cardiaca

56 Murry et al Nature 2004; 428: Balsam et al. Nature 2004; 428: Células de médula ósea no se convierten en células cardiacas... Lost in translation. K Chien Nature 2004

57 From experiment to therapy. A stepwise translational pathway for systematically moving experimental studies of cardiac stem cells into potential clinical therapy for heart failure Demonstration that the progenitor/stem cell of interest can differentiate in vitro into fully mature cardiac muscle cells in the abscence of cell fusion Documentation that the cell type can function as an autentic in vivo cardiac progenitor in the embrionic or postnatal heart and can be localized to a specific region of the intact heart Identification of specific, defined molecular cues that drive the differentiation of the progenitor/stem cells into physiologically functioning cardiac muscle cells. Kenneth Chien, Nature 2004

58 From experiment to therapy. A stepwise translational pathway for systematically moving experimental studies of cardiac stem cells into potential clinical therapy for heart failure Demonstration that the progenitor/stem cell of interest can differentiate in vitro into fully mature cardiac muscle cells in the abscence of cell fusion Documentation that the cell type can function as an autentic in vivo cardiac progenitor in the embrionic or postnatal heart and can be localized to a specific region of the intact heart Identification of specific, defined molecular cues that drive the differentiation of the progenitor/stem cells into physiologically functioning cardiac muscle cells. Kenneth Chien, Nature 2004

59 From experiment to therapy. A stepwise translational pathway for systematically moving experimental studies of cardiac stem cells into potential clinical therapy for heart failure Demonstration that the progenitor/stem cell of interest can differentiate in vitro into fully mature cardiac muscle cells in the abscence of cell fusion Documentation that the cell type can function as an autentic in vivo cardiac progenitor in the embrionic or postnatal heart and can be localized to a specific region of the intact heart Identification of specific, defined molecular cues that drive the differentiation of the progenitor/stem cells into physiologically functioning cardiac muscle cells. Kenneth Chien, Nature 2004

60 From experiment to therapy. A stepwise translational pathway for systematically moving experimental studies of cardiac stem cells into potential clinical therapy for heart failure Improvement in organ/tissue function clearly ascribed to differentiation of the cell type of interest Documentation of stability, electrical coupling and lack of long-term loss of specialization or transformation events Direct demonstration that results in genetically modified mice can be extrapolated to large animal models of heart failure that better reflect human cardiac physiology. Kenneth Chien, Nature 2004

61 From experiment to therapy. A stepwise translational pathway for systematically moving experimental studies of cardiac stem cells into potential clinical therapy for heart failure Improvement in organ/tissue function clearly ascribed to differentiation of the cell type of interest Documentation of stability, electrical coupling and lack of long-term loss of specialization or transformation events Direct demonstration that results in genetically modified mice can be extrapolated to large animal models of heart failure that better reflect human cardiac physiology. Kenneth Chien, Nature 2004

62 From experiment to therapy. A stepwise translational pathway for systematically moving experimental studies of cardiac stem cells into potential clinical therapy for heart failure Improvement in organ/tissue function clearly ascribed to differentiation of the cell type of interest Documentation of stability, electrical coupling and lack of long-term loss of specialization or transformation events Direct demonstration that results in genetically modified mice can be extrapolated to large animal models of heart failure that better reflect human cardiac physiology. Kenneth Chien, Nature 2004

63 Cardiomioplastia celular Cuestiones pendientes Tipo de células –Mioblastos, CMO (subpoblaciones?), ambas ? Supervivencia celular (?) Integración (?) –Arritmias Diferenciación (?) Efecto funcional (?) –Mejoría contracción –Previenen deterioro Genómica Ingenieria tisular Técnicas de imagen

64 Cell-based myocardial repair: How should we proceed?..we need only to promise what we can deliver, to do careful science, and then to deliver well on our promises the promise for cardiovascular cell therapy is too great to be spoiled by ill-designed attempts that forget to account for both the natural propensity of cells and of the myocardium. Taylor DA, Director Center for Cardiovascular Repair University of Minnesota, MN La reparación miocardica mediante terapia celular es una gran promesa!


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