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Evolución Clínica de las Leucemias en el Síndrome de Down (SD) Dra. MS Maldonado Unidad de Hematología y Oncología Pediátrica Servicio de Pediatría Hospital.

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1 Evolución Clínica de las Leucemias en el Síndrome de Down (SD) Dra. MS Maldonado Unidad de Hematología y Oncología Pediátrica Servicio de Pediatría Hospital Ramón y Cajal

2 Leucemia Aguda Infantil Forma de cáncer mas frecuente en la infancia. Es la consecuencia de una proliferación clonal y acumulación de células hematopoyéticas inmaduras ( blastos ) primero en médula ósea y posteriormente en sangre periférica y en múltiples órganos y vísceras. Tipos de Leucemias Agudas (LA): –Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) ( 80%) –Leucemia Mieloide Aguda (LMA) (20%)

3 Leucemia y Síndrome de Down Incidencia es veces superior que la observada en la población general. Incidencia en pacientes con SD es de 1-2%. Formas de la LA en SD: EDAD del niño –Recién nacido y menores de 3 meses »Leucemia transitoria o Trastorno Mieloproliferativo Transitorio –Menores de 4 años »LMA M7: frecuencia 500 veces superior a la población general, cuando representa sólo un 6 % en niños sin SD – Mayores de 4 años »LLA y LMA con una incidencia discretamente superior a la de la población general

4 Primer caso comunicado en 1954 Aparición exclusiva en el Periodo Neonatal de niños con SD (mosaicos,trisomía) Incidencia : 10% ( 10-25%) Caracterizado : por una expansión clonal y acumulación de megacarioblastos en sangre periférica y en el hígado. resolución espontánea en la mayoría de los casos en los primeros 3 meses de vida. Leucemia Transitoria Síndrome Mieloproliferativo Transitorio

5 Síndrome Mieloproliferativo Transitorio ( Leucemia Transitoria) Clínica Afecta a RN aparentemente sanos y su hallazgo suele ser de forma casual. Pequeño porcentaje de pacientes cuadro grave: »Hydrops fetalis »Fallo Hepático »Fallo multiorgánico

6 Síndrome Mieloproliferativo Transitorio ( Leucemia Transitoria) Objetivos: Clínica Biología Historia Natural Identificar pacientes de riesgo: Muerte Precoz Evolución a LMA M7

7 Leucemia Transitoria ( POG) Periodo de estudio : Pacientes 48 Niños 29/ niñas 19 Trisomías 43/ mosaicos 5 Mediana de edad al diagnóstico. 7 días ( 1-65 d.) Presentación Clínica LT ( n=48) ClínicaN (%) Asintomáticos* (Alt. Hemograma) 12 (25%) Sintomáticos36 (75%) Distensión Abdominal13 (27%) Sangrado/petequias12 (25%) Distress respiratorio10 (21%) Ictericia6 (13%) Miscelánea11 ( 14%)

8 Leucemia Transitoria ( POG) Presentación Clínica LT ( n=48) Exploración clínicaN (%) Hepatoesplenomegalia 27 (56%) Derrame pericardico,pleural,ascitis 10 (21%) Rash 1 (10%) Adenopatías 1 (2%)

9 Leucemia Transitoria ( COG) Inmunofenotipo CD7,CD33,CD45, CD34 y glicoforina: mas frecuentes CD41, CD42b y CD 61: variable Por microscopia electrónica CD61 era habitualmente positivo Estudio Citogenético Trisomía 21 sólo mosaicoOtras alteraciones Niños19 (73%)1 (6%)7(27%) Niñas12 (75%)4(25%)0 Total31 (74%)5(12%)7 (17%)

10 Leucemia Transitoria ( POG) Historia Natural: Evolución Remisión Clínica Leucemia Aguda Muerte Precoz Remisión clínica30/47 (69%) Leucemia Aguda9/47 (19%) Muerte Precoz8/47 (17%)

11 Leucemia Transitoria Evolución Remisión Clínica espontánea y definitiva (60%) Justificación: »Desorden de la hematopoyesis hepática fetal. »LT representaría la persistencia de la megacariopoyesis fetal. »Su resolución espontánea sería el resultado del cese de la misma y el desarrollo de la hematopoyesis medular normal.

12 Leucemia Transitoria / SD Evolución Leucemia Aguda –Frecuencia 13-33% –Periodo previo de Mielodisplasia –Desarrollo en los 3 eros años de la vida –Tipo de Leucemia: LMA M7 Massey et al. Blood 2006

13 Leucemia Transitoria / SD Evolución Leucemia Aguda Nº pacientes9/47 (19%) Mediana de tiempo20 meses ( 9-38 meses) Sexo 7 niños* 2 niñas Tipo LA LMA M7 LLA 8/9 (89%) 1/9 Alt. Citogenéticas asociadas* 4/9 Tratamiento QMT9/9 Evolución Vivos Muertos 8/9 ( 7 LNLA /1 LLA) 1/9 ( Refractario) Massey et al. Blood 2006

14 Leucemia Transitoria / SD Evolución Muerte Precoz Nº pacientes8/47 (17%) Mediana de tiempo90 días Sexo6 niños 2 niñas Síntomas al Dco. de LT8/8 Factores asociados (p<.001)con muerte precoz Cifra de leucocitos >100x 10 9 /l Elevación de transaminasas Persistencia de blastos en SP Tto. QMT2/8 Causa de muerteFallo Hepático, CID Massey et al. Blood 2006

15 Leucemia Transitoria / Tratamiento??? 1.Estaría justificado el tratamiento de los pacientes con riesgo de muerte precoz? 2.Estaría justificado el Tto. profilactico en determinados pacientes de riesgo para evitar la evolución a LMA M7? Elevada sensibilidad de los blastos de la LT y LMA-M7 a la citarabina

16 LMA y Síndrome de Down 1957 se describe por primera vez la mayor incidencia de LMA en SD. Hasta la década de los 80 se objetivo : –Peor tolerancia a la quimioterapia que los pacientes sin SD –Peor evolución La mayoría de los pacientes no eran tratados o recibían esquemas de quimioterapia insuficientes. En 1984 el CCG publicó el 1 er trabajo retrospectivo de pacientes con SD y LMA en el que se objetiva al menos una evolución similar a la de los pacientes sin SD.

17 LMA y SD Incidencia 4,2% Edad : 94% de los pacientes son <4 años ( mediana 1,5-2 años) FAB M7: 80-90% No alteraciones citogenéticas típicas de la LMA en pacientes NSD. Mejores resultados terapéuticos que los obtenidos en pacientes sin SD. Mayor sensibilidad a la quimioterapia

18 LMA-BFM93 SD N=51 LMA-BFM98 SD N=67 LMA-BFM93/98 No SD N=907 P NoSD/SD Sexo(v/m)28/2332/35488/ Edad Dco.(años) Mediana Afectación SNC % 111< leucocitos (x 10 9 /l) 10.6( )6.3( )18.1( ) Plaquetas (x 10 9 /l) 24.5(1-275)6.3( )52( ) Blastos MO<20%20%21%3%< FAB M0/M790%100%14%< Características clínico-analíticas LMA SD/NSD. Creutzig et al. Leukemia 2005

19 SD LMA/BFM93 SD LMA/BFM98 pNSD LMA/BFM93 /98 p Pacientes tratados Muerte precoz 5 (11%) (5,3%)0.75 Refract.3(7%) (9.4%) Remisión36(82%)66 (100%) (85%)0.09 SLI68%89% % SLE79%98%0.2762% Supervivencia70%91% %< Creutzig et al. Leukemia 2005 LMA en SD versus NSD EVOLUCION

20 LMA y SD Factores pronósticos Edad al diagnóstico Adaptación de los esquemas de quimioterapia

21 LMA y SD Factores pronósticos Edad al diagnóstico CCGS 2891 ( J Clin Oncol 2003) Nº pacientes SD:161 Nº pacientes NSD:907 La diferencia de resultados son debidos a REFRACTARIEDAD al Tto. Inducción mas que a TOXICIDAD

22 LMA y SD Factores pronósticos CCGS 2891 ( J Clin Oncol 2003) Nº pacientes SD:161 Nº NSD: 907

23 LMA y SD Factores pronósticos: Adaptación Tto. NOPHO-AML LMA y SD: 56 pacientes NOPHO-AML88:15/56 NOPHO-AML93:41/56 Tto.completoTto reducido Nº pacien.2719 Muertes tóxicas 7(26%)0 Refr./recaída4(15%)4(14%) Superv. CR116 (59%)25(86%)

24 LMA y SD Conclusiones LMA en pacientes con SD menores de 4 años es una entidad clínica biológica y genéticamente diferente. LMA / SD en pacientes > de 4 años es similar a la observada en pacientes no SD

25 LLA y SD Suponen entre el 2-3% de la totalidad de la LLA del niño Edad de distribución: –No pacientes <1 año Caract. Clínico-analíticas: –Menor incidencia de hepatoesplenomegalia, adenopatias y masa mediastínica. –Similar afectación SNC –Cifra de plaquetas más baja.

26 LLA-SD Menor frecuencia de características biológicas con significación pronostica: Hiperdiploidia Alteraciones citogenéticas estructurales: t(9,22); t(4,11) Reordenamiento del gen TEL-AML1

27 LLA y SD Mayor toxicidad: Infecciones Mucositis Hiperglucemia Menor supervivencia

28 LLA-SD Toxicidad Aumento de la susceptibilidad a las infecciones: Mucositis Alteración de la función de los Linfocitos T y B. Alteración de la función fagocítica de los neutrófilos. Mucositis Retraso en la eliminación del MTX Otras toxicidades Hiperglucemia

29 LLA y SD- SUPERVIVENCIA Trabajo retrospectivo CCGS LLA NSD 8268 / LLA SD 179 Periodo Inicial: Periodo Actual:

30 LLA y SD SUPERVIVENCIA Peor pronostico en ambos periodos, los pacientes con LLA SD y Riesgo Estándar. Análisis multivariable la única variable independiente asociada a esta peor supervivencia fue el SD.

31 LLA y SD SUPERVIVENCIA

32 LLA y SD Conclusiones Desarrollo de estudios prospectivos que conduzcan a un mejor conocimiento de los factores de riesgo asociados con la peor supervivencia de los pacientes con SD y LLA de riesgo estándar. Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para este grupo de pacientes. Minimizar la toxicidad.


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