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Mauricio Lema, MD Oncología Clínica / Hematología Director Médico Clínica de Oncología Astorga Medellín, Colombia Oncología Clínica / Hematología Clínica.

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1 Mauricio Lema, MD Oncología Clínica / Hematología Director Médico Clínica de Oncología Astorga Medellín, Colombia Oncología Clínica / Hematología Clínica SOMA Medellín, Colombia 15 Minutos Sobre Terapia Adyuvante en Cáncer del Pulmón de Células No Pequeñas

2 Conflictos de Interés: Mauricio Lema Ninguno para esta conferencia

3 Terapia adyuvante Terapia sistémica que se administra después de cirugía (o radioterapia) potencialmente curativa Incrementa supervivencia erradicando micrometástasis no reseca(das/bles) Cuando se administra ANTES de la terapia locorregional potencialmente curativa se denomina NEOADYUVANTE

4 Tratamiento Adyuvante en Cáncer del Pulmón de Células No Pequeñas - NSCLC -

5 Funciona la quimioterapia en NSCLC E IV? AñoSupervivencia mediana, Meses Supervivencia a 1-año, % Supervivencia a 2- años, % 1980s (adeno, sin metástasis cerebrales)

6 Meta-análisis de quimioterapia con Cisplatino en NSCLC Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995;311: estudios clínicos basados en cisplatino (n = 1394) –Pacientes aleatorizados a Cirugía sóla o Cirugía + Quimioterapia Reducción del 13% en el riesgo de muerte en el grupo de pacientes tratados con cirugía + quimioterapia adyuvante vs cirugía sóla (P =.08)

7 Cisplatino Estructura(cis)-dicloro-diamino-platino (DDP) Mecanismo de acciónSimilar a los alquilantes Dosis usual (NSCLC) mg/m 2 /día 1, IV, cada 3 semanas Toxicidades importantes Riñón, oído, nervio periférico, potasio, magnesio, náuseas y vómito Combina con Vinorelbina, Etopósido, Paclitaxel, Vinblastina

8 IALT: Terapia basada en Cisplatino luego de resección en NSCLC Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350: Pacientes con NSCLC estadío I-III de años de edad, sin historia de cáncer, después de una resección quirúrgica completa* (N = 1867) Quimioterapia basada en Cisplatino (n = 932) No quimioterapia (n = 935) *Radioterapia postoperatoria permitida. Regímenes de quimioterapia: etoposido: 56.5%; vinorelbina: 26.8%; vinblastina: 11.0%; vindesina: 5.8%.

9 IALT: Beneficio en Supervivencia Observado con la Quimioterapia Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350: Le Chevalier T, et al. ASCO Abstract 6. DesenlaceQuimioterapia (n = 932) Control (n = 935) P Supervivencia mediana (meses) <.03 DFS* mediana (meses) <.003 Supervivencia a 5-años, % <.03 DFS a 5-años, % <.003 *DFS (Disease-Free Survival): Supervivencia libre de enfermedad

10 ANITA: Vinorelbina + Cisplatino Adyuvante vs Observación Abierto, Multicéntrico Delta esperada en la supervivencia global a 2 años: 10% Muertes esperadas: 466 eventos Douillard JY, et al. Lancet Oncol. 2006;7: Pacientes con NSCLC estadío IB-IIIA de años de edad, sin malignidad previa, después de una resección completa* (N = 840) Vinorelbina 30 mg/m 2 IV cada semana x 16 + Cisplatino 100 mg/m 2 IV on Días 1, 29, 57, 85 (n = 407) Observación (n = 433) *Radioterapia postoperatoria permitida. Estratificado por Centro, Estadío, e Histología

11 Cisplatino Estructura(cis)-dicloro-diamino-platino (DDP) Mecanismo de acciónSimilar a los alquilantes (Daño DNA) Dosis usual (NSCLC) mg/m 2 /día 1, IV, cada 3 semanas Toxicidades importantes Riñón, oído, nervio periférico, potasio, magnesio, náuseas y vómito Combina con Vinorelbina, Etopósido, Paclitaxel, Vinblastina Vinorelbina EstructuraAlcaloide de la vinca Mecanismo de acciónVeneno del microtúbulo (Interfiere con la mitosis) Dosis usual (NSCLC)25 mg/m 2 /semana, IV Toxicidades importantes Neuropatía periférica, mielosupresión, dolor en la infusión, constipación, vesicancia Combina con Cisplatino

12 ANITA: Beneficio en la Supervivencia con Cisplatino + Vinorelbina Obs Vinorelbina + Cisplatino Mediana, meses P.017 HR (95% CI)0.80 ( ) Reprinted from The Lancet Oncology, 7, Douillard JY, et al, Adyuvante vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected Estadío IB–IIIA non-small cell lung cancer (Adyuvante Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial, , Supervivencia (%) Meses después de la asignación aleatoria Quimioterapia Observación

13 JBR.10: Vinorelbina + Cisplatino Adyuvante en NSCLC Resecado Pacientes con NSCLC completamente resecado: T2N0, T1N1, or T2N1; ECOG PS 0/1 (N = 482) Vinorelbina 25 mg/m 2 * Semanal por 16 wks + Cisplatino 50 mg/m 2 on Días 1, 8 cada 4 semanas for 4 ciclos (n = 242) Observación (n = 240) *La dosis fue de 30 mg/m 2 para los primeros 18 pacientes; se redujo por toxicidad hematológica. Seguimiento Mediano: 5.1 años Seguimiento Mediano: 5.3 años Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352: Estratificado por Estado Nodal (N0/N1), y por Mutación del RAS (neg/pos/desconocido)

14 JBR.10: Beneficio en Supervivencia con Cisplatino + Vinorelbina Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352: Supervivencia (%) P =.03 Años Vinorelbina + cisplatino Observación 69% 54%

15 CALGB 9633: Quimioterapia adyuvante en NSCLC Estadíos IB Pacientes con NSCLC completamente resecados T2N0M0 Estadío IB (N = 344) Quimioterapia adyuvante Paclitaxel 200 mg/m 2 IV + Carboplatinoo AUC 6 4 ciclos en 12 wks (n = 173) Observación (n = 171) Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Estratificado por Escamocelular vs Otros; Pobremente diferenciado vs Otros; Mediastinoscopia: Si/No

16 Carboplatino EstructuraEstructura orgánica con platino Mecanismo de acciónSimilar a los alquilantes (Daño DNA) Dosis usual (NSCLC)AUC 6, IV, cada 3 semanas Toxicidades importantesNáuseas y vómito, mielosupresión, trombocitopenia Combina con Paclitaxel EstructuraTaxano Mecanismo de acciónVeneno del microtúbulo (Interfiere con la mitosis) Dosis usual (NSCLC)200 mg/m 2 /día 1, IV, cada 3 semanas Toxicidades importantes Neuropatía periférica, mielosupresión, dolor en la infusión, constipación, vesicancia Combina con Cisplatino

17 CALGB 9633: Quimioterapia Adyuvante en NSCLC Estadío IB Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26: QuimioterapiaObservación OS mediana, m9578 P.125 HR (90% CI)0.83 ( ) Supervivencia (%) Quimioterapia (n = 173) Control (n = 171) Meses

18 CALGB 1B Estudio Adyuvante: Único

19 Estudios Positivos con Quimioterapia Adyuvante NSCLC resecados EstudioMedicamenton5-A OS, %HR IALT [1] IB-IIIA Cirugía Cis + VP16/vinca CALGB [2] IB Cirugía Carbo/paclitaxel JBR.10 [3] IB-II Cirugía Cis/vinorelbine ANITA [4,5] IB, II, IIIA Cirugía Cis/vinorelbine Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350: Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352: Douillard JY, et al. Lancet Oncol. 2006;7: Douillard JY, et al. ASCO Abstract *OS: Supervivencia Global.

20 Adyuvante Quimioterapia Use and Survival for NSCLC Pts With Surgical Resection Uptake of Adyuvante Quimioterapia examined in patients in Ontario diagnosed from who underwent surgical resection (N = 6304) Proportion of patients receiving Adyuvante Quimioterapia increased from 7% in time period to 31% in time period (P <.001) –Uptakes coincided with data presented at annual ASCO conferences Rate of hospitalization did not increase with uptake of Adyuvante therapy Significant improvement in 4-yr OS with uptake of Adyuvante Quimioterapia from 52.5% to 56.1% (P =.001) Booth CM, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

21 Quimioterapia adyuvante: Para todos? Estadío Quimioterapia Dura el efecto?

22 JBR.10: Supervivencia por Estadío Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352: Yrs Supervivencia (%) Observación Vinorelbina + cisplatino 84 Observación Vinorelbina + cisplatino Estadío IB NSCLC Estadío II NSCLC P =.79 Yrs Supervivencia (%) P =.004

23 IALT: Interacción con el estadío Estadío I Estadío II Estadío III Efecto total A favor de QuimioterapiaA faor del Control1.00 P = HR Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350:

24 ANITA: Supervivencia por Estadío Estadío IIIA Estadío II Meses Estadío I EstadíoHRP Estadío INRNS Estadío IINR Estadío IIIA*0.54<.001 Douillard JY, et al. ASCO Abstract Observation Quimioterapia *Estadío IIIA vs IB-II Meses Meses Obs VInorelbina + Cisplatino Supervivencia Obs VInorelbina + Cisplatino Obs VInorelbina + Cisplatino

25 CALGB 9633: Supervivencia por Tamaño Tumoral Tumor 4 cm Tumor < 4 cm Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Meses Supervivencia Quimioterapia (n = 99) Control (n = 97) 8040 Meses Supervivencia Quimioterapia (n = 63) Control (n = 71) 8040 HR: % CI: P =.043 HR: % CI: P =.32

26 Supervivencia (%) Tiempo (años) Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 366s (abstr. 7008). Información de pacientes individuales de quimioterapia basada en cisplatino ALPI, ANITA, BLT, IALT, JBR.10 5 Ensayos clínicos4584 pacientes Seguimiento mediano5.1 años ( ) ResultadosHR Global0.89 ( , p <0.005) IA1.41 ( ) IB0.93 ( ) II0.83 ( ) III0.83 ( ) Quimioterapia (Cisplatino + Otro) Observación LemaTeachFiles®

27 LACE Meta-Análisis de Quimioterapia Adyuvante: Efecto de Quimioterapia y Estadío Quimioterapia puede ser lesiva para Estadío IA, pero los Estadíos IA no se les ofreció a menudo la mejor combinación cisplatino + vinorelbina (13% de Estadío IA vs 43% para otros Estadíos) Pignon JP, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Estadío IA104/ ( ) Estadío IB515/ ( ) Estadío II893/ ( ) Estadío III878/ ( ) Categoría No. Muertos/ No. Pacientes HR for OS (Quimio vs Control) HR (95% CI) Quimioterapia BetterControl Better Test for trend: P =.04

28 Estudios Positivos con Quimioterapia Adyuvante NSCLC resecados EstudioMedicamenton5-A OS, %HR IALT [1] IB-IIIA Cirugía Cis + VP16/vinca CALGB [2] IB Cirugía Carbo/paclitaxel JBR.10 [3] IB-II Cirugía Cis/vinorelbine ANITA [4,5] IB, II, IIIA Cirugía Cis/vinorelbine Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350: Strauss GM, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Winton T, et al. N Engl J Med. 2005;352: Douillard JY, et al. Lancet Oncol. 2006;7: Douillard JY, et al. ASCO Abstract *OS: Supervivencia Global.

29 NATCH – Estudio Fase III: Adyuvante vs PreOperatoria (Paclitaxel/Carboplatinoo) vs Cirugía Sóla Pacientes no tratados con NSCLC resecable Estadío IA (T > 2 cm), IB, II y T3N1 (N = 624) Paclitaxel 200 mg/m 2 + Carboplatino AUC 6 cada 3 semanas por 3 ciclos (n = 201) Estratificada por Tamaño ( 5 cm) y edad ( 60 vs > 60 años) Desenlace Principal: DFS a 5-años Desenlaces Secundarios: toxicidad, OS, biomarker analysis Cirugía (n = 212) Cirugía (n = 181) Cirugía (n = 211) Paclitaxel 200 mg/m 2 + Carboplatino AUC 6 cada 3 semanas por 3 ciclos (n = 139) Felip E, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

30 Adyuvante vs Preop Paclitaxel/Carboplatino vs Cirugía: NATCH Tendencia hacia DFS superior con Quimio Preoperatoria –DFS: 4.2% a los 5-Años No diferencia en la supervivencia Más pacientes en el brazo preoperatorio recibieron quimioterapia Desenlaces quirúrgicos similares en los tres grupos Brazo Deselance 3-Yr DFS, % 5-Añ DFS, % 5-Añ OS, % Median a OS, Meses Cirugía Quemio Cirugía Cirugía Quimio Felip E, et al. J Clin Oncol. 2010;28: Felip E, et al. ASCO Abstract 7500.

31 NATCH: Estadíos Clínicos Estadío Clínico, % Quimioterapia Preop (n = 199) Cirugía (n = 210) Quimioterapia Adyuvante (n = 210) T1N T2N T1N T2N T3N T3N T4N0*0.5-- Felip E, et al. J Clin Oncol. 2010;28: *Paciente no elegible.

32 JBR.10: Actualización de la Supervivencia, y Supervivencia por Estadío y Tamaño T La supervivencia a largo plazo (seguimiento mediano > 9 años) fue superior con quimioterapia Supervivencia Mediana: 7.8 año vs 6 años con Quimioterapia vs observación, respectivamente –HR: 0.78 (95% CI: ; P =.04) Beneficio que persiste > 12 yrs –Puede estar limitado a Estadío II, y Estadío IB voluminoso( 4 cm). Vincent MD, et al. ASCO Abstract Graphic reproduced with permission. Estadío Supervivencia Mediana - Años Vin/CisObsP Estadío II Estadío IB T < 4 cm T 4 cmNR Incremento significativo en las muertes asociadas a enfermedad (P =.027), pero muertes no relacionadas con neoplasia similar (P =.660)

33 Quimioterapia adyuvante: Lecciones aprendidas Agentes –El Platino seleccionado es importante –Probablemente Cisplatino –No hay un estudio con potencia suficiente con Carboplatino –La Vinorelbina es eficaz –No hay información suficiente con otros medicamentos junto con cisplatino Estadío –II-IIIA –IB continúa siendo controvertido

34 Mauricio Lema, MD Oncología Clínica / Hematología Director Médico Clínica de Oncología Astorga Medellín, Colombia Oncología Clínica / Hematología Clínica SOMA Medellín, Colombia Cáncer de Páncreas: Viven más de 3 meses

35 Conflictos de Interés: Mauricio Lema Ninguno para esta conferencia

36 Cáncer de páncreas - Colombia Explica el 3.5% de las muertes por cáncer en Colombia (10º causa de mortalidad) Aprox. 1500/año Registro poblacional de cáncer de Cali:

37 Page 37 YOUR LOGO Cáncer de páncreas 60% - Metastásico 30% - Localmente avanzado 10% - Temprano Distribución por estadío Temprano Localmente avanzado Metastásico meses 9-12 meses 3-6 meses Supervivencia mediana

38 Page 38 YOUR LOGO Quimiorradioter apia adyuvante con FU (GITSG, 1985) Gemcitabina mejor que FU en enfermedad metastásica (Burris, et al.) FOLFOXIRI mejor que Gemcitabina en enfermedad metastásica (PRODIGE) Radioterapia adyuvante supérflua – (ESPAC) Cáncer de páncreas: Evolución del tratamiento Adyuvancia / Metastásico Quimioterapia adyuvante mejor que Observación – (CONKO-01) Gemcitabina adyuvante menos tóxica que FU – (ESPAC 3)

39 Cáncer de Páncreas Metastásico - Quimioterapia con intención paliativa -

40 Gemcitabina EstructuraSimilar a la citidina Mecanismo de acciónAntimetabolito (interfiere con síntesis de DNA) Dosis usual1000 mg/m 2 /día 1, 8 y 15, IV, ciclo cada 4 semanas Toxicidades importantesAstenia, trombocitopenia Combina con Cisplatino / Carboplatino / Oxaliplatino Fluoruracilo EstructuraSimilar al uracilo Mecanismo de acciónAntimetabolito (interfiere con síntesis de DNA) Dosis usual 425 mg/m 2 /día 1-5, IV en bolo, ciclo cada 4 semanas; 400 mg/m 2 /día 1, IV en bolo, seguido por 2400 mg/m 2 /día en infusión de 46 horas, ciclo cada 2 semanas Toxicidades importantesDiarrea, mucositis, mielosupresión Combina con Folinato (antes de) / Oxaliplatino / Irinotecán

41 Irinotecán EstructuraCamptotecina Mecanismo de acciónInhibidor de la topoisomerasa 1 Dosis usual180 mg/m 2 /día 1, IV, ciclo cada 2 semanas Toxicidades importantesDiarrea, mielosupresión, alopecia Combina con Fluoruracilo / Oxaliplatino / Agentes Biológicos Oxaliplatino EstructuraCompuesto orgnánico con platino Mecanismo de acciónAntimetabolito (interfiere con síntesis de DNA) Dosis usual 85 mg/m 2, IV, ciclo cada 2 semanas Toxicidades importantesNeurotoxicidad, mielosupresión Combina con Fluoruracilo / Gemcitabina / Irinotecán / Biológicos

42 Burris: Gemcitabina vs FU en Cáncer de Páncreas Metastásico Referencia: Burris HA, et al. JCO 15; 2403, 1997 Cáncer de páncreas avanzado, sintomático (n = 126) Gemcitabina* FULV* *Gemcitabina: 1000 mg/m 2 IV cada semana x7, seguido por 1 semana de descanso. Seguido por Gemcitabina semanal x3, de cada 4 semanas FULV: Folinato de calcio 20 mg/m 2 /día seguido por FU (Fluoruracilo) 425 mg/m 2 /día en bolo x5 días, cada 4 semanas, hasta progresión Desenlace principal: Beneficio Clínico (índice compuesto por control del dolor, desempeño y peso). Se requiere de la mejoría de 1 parámetro por más de 1 mes, sin el deterioro de otros. –Gemcitabina: 22% vs FU: 4% (p=0.002) –Supervivencia mediana: 5.6 vs 4.1 meses, a favor de Gemcitabina (p=0.002) –Supervivencia al año: 18% vs 2%, a favor de la Gemcitabina

43 Pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico (N = 360) Gemcitabina + Irinotecan (n = 173) Gemcitabina (n = 169) Pacientes seguidos cada mes por 1 año, y cada 3 meses en adelante IV = intravenous Gemcitabine + Irinotecan: 1000 mg/m 2 gemcitabina en 30-min IV seguido por 100 mg/m 2 irinotecan IV en 90 mins, en Días 1 y 8 de cada ciclo de 3 semanas. Gemcitabina: 1000 mg/m 2 cada semana por 7 weeks durante el ciclo de inducción de 8 semanas, seguido por cada semana x3 en ciclo de cada 4 semanas Se continúa tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad, pérdida de adherencia o retiro del consentimiento. Estratificado por Desempeño, Extensión de la enfermedad, Radioterapia previa Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al. J Clin Oncol. 2004;22: Irinotecan Plus Gemcitabine Results in No Survival Advantage Compared With Gemcitabine Monotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer Despite Increased Tumor Response Rate

44 Resultados En el subgrupo pequeño de enfermedad localmente avanzada (n = 51) –La terapia combinada incrementó el tiempo a la progresión (TTP) –La supervivencia mediana favoreción la monoterapia (NS) Rocha Lima CM, et al. J Clin Oncol. 2004; 22: Desenlace, meses (rango)Irinotecan/Gemcitabina (95% CI) Gemcitabina (95% CI) P Supervivencia mediana6.3 ( )6.6 ( ).789 Supervivencia mediana en enfermedad localmente avanzada 9.8 ( )11.7 ( )-- Supervivencia libre de progresión al tratamiento 3.5 ( )3.0 ( ).352 Supervivencia mediana libre de progresión al tratamiento en enfermedad localmente avanzada 7.7 ( )3.9 ( ).017

45 PRODIGE: Gemcitabina vs FOLFIRINOX en Cáncer de Páncreas Metastásico Referencia: Conroy T, et al. NEJM, 2011;364: Cáncer de páncreas avanzado, sintomático, PS 0/1, (n = 342) Gemcitabina* FOLFIRINOX* *Gemcitabina: 1000 mg/m 2 IV cada semana x7, seguido por 1 semana de descanso. Seguido por Gemcitabina semanal x3, de cada 4 semanas FOLFIRINOX: Oxaliplatino 85 mg/m 2 /día 1, Irinotecán 180 mg/m 2 /día 1, seguido por Folinato de calcio 400 mg/m 2 /día 1 seguido por FU (Fluoruracilo) 400 mg/m 2 /día en bolo, seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m 2 en infusión de 46 horas, cada 2 semanas, hasta progresión Supervivencia Global (mediana) –FOLFIRINOX: 11 meses vs Gemcitabina: 6.8 meses (p=0.001, HR: 0.57) Supervivencia libre de progresión –FOLFIRINOX: 6.4 meses vs Gemcitabina: 3.3 meses (p=0.001, HR: 0.47) Respuesta objetiva –FOLFIRINOX 31.6% vs 9.4% (p=0.001) Toxicidad mayor con FOLFIRINOX (Neutropenia febril 5.4%)

46 Cáncer de Páncreas Resecable - Quimiorradioterapia adyuvante -

47 GITSG: Quimiorradioterapia, seguida por fluoruracilo vs Observación – (1985) Referencia: Pacientes con cáncer de páncreas resecable (N = 43) Radioterapia* + Fluoruracilo, seguido Por Fluoruracilo x 2 años Observación *Radioterapia: En curso dividido – dosis total de 40 Gy Supervivencia Mediana –20 meses vs 11 meses, a favor de quimiorradioterapia Supervivencia a 2 años –43% vs 18%, a favor de quimiorradioterapia

48 Cáncer de páncreas: Quimiorradioterapia adyuvante EstudioCirugía sóla (OS mediana, m) Quimiorradioterapia adyuvante (OS mediana, m) P No aleatorizado Yeo (n=174) Aleatorizados EORTC (n=218) ESPAC-1 (n=541) NS GITSG (n=43)

49 EORTC: Quimiorradioterapia vs Observación – (1999) Referencia: Pacientes con cáncer de páncreas resecable (incluyeron tumores ampulares) (N = 218) Quimiorradioterapia* con fluoruracilo Observación *Radioterapia: En curso dividido – dosis total de 40 Gy Supervivencia Mediana –24.5 meses vs 19 meses, (p=0.21) Supervivencia a 2 años –41% vs 51%, (p=0.21) Superioridad en tumores de la cabeza del páncreas –Supervivencia a 2 años: 34% vs 26% (p=009) –Supervivencia mediana 17.1 meses vs 12.6 meses

50 A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al. N Engl J Med. 2004;350:

51 Consideraciones El cáncer de páncreas tiene un mal pronóstico –Supervivencia a 5 años del 4%, o menos La resección quirúrgica mejora la supervivencia pero el pronóstico sigue siendo malo Los estudios aleatorizados muestran beneficios con quimioterapia y radioquimioterapia adyuvante –Pero los resultados no son uniformes Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

52 Diseño del Estudio - ESPAC Adenocarcinoma de páncreas potencialmente resecable N = 289 Observación n = 69 Quimioterapia FULV en bolo, cada 4 semanas x6 meses n = 75 Quimiorradioterapia 10 fracciones de Radioterapia en 2 semanas (20 Gy) + 2 dosis de fluoruracilo n = 73 Quimiorradioterapia y quimioterapia Radioterapia + FU (20 Gy) + FULV x 6 meses n = 72 Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350: Prospectivo, Aleatorizado, Multicéntrico, Grande European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC) Seguimiento Mediano 47 meses

53 Baseline Characteristics CharacteristicReceived Chemoradio- therapy (n = 145) No Chemoradio- therapy (n = 144) Received Chemotherapy (n = 147) No Chemotherapy (n = 142) Male, n (%) 79 (54)91 (63)82 (56)88 (62) Median age, yrs 6261 Negative resection margins, % Negative nodal status, % Maximal tumor size, cm 3.0 No local invasion at surgery, % Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

54 Quimioterapia vs No quimioterapia Quimioterapia se asocia a una mejor supervivencia –Supervivencia mediana –20.1 meses con quimioterapia –15.1 meses sin quimioterapia Recurrencia de la enfermedad –Menos común, menos rápida con quimioterapia –72% con una mediana de 15.3 meses con quimioterapia –81% con una media de 9.4 meses sin quimioterapia Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

55 Quimiorradioterapia vs No quimiorradioterapia Quimiorradioterapia asociada a menor supervivencia –Supervivencia mediana –15.9 meses con quimiorradioterapia –17.9 meses sin quimiorradioterapia Recurrencia de la enfermedad –Más frecuente, más rápica con quimiorradioterapia –82% con una median de 10.7 meses con quimiorradioterapia –70% con una mediana de 15.2 meses sin quimiorradioterapia Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

56 Conclusiones La quimioterapia de mantenimiento incrementa la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas resecado Sin embargo, la combinación de quimioterapia con radioterapia puede disminuir la supervivencia El estándar de tratamiento en pacientes con cáncer de páncreas resecable debe incluir quimioterapia adyuvante Neoptolemos, et al. N Engl J Med. 2004;350:

57 RTOG 9704: Quimiorradioterapia con FU + (Gemcitabina vs FU adyuvante) Referencia: -, 2006 Pacientes con cáncer de páncreas T1-T4 N0-N1 MO) (N = 442) FU x1 mes, seguido por XRT+FU, seguido por FU x 3meses* Gemcitabina x1 mes, seguido por XRT+FU, seguido por Gemcitabina x 3 meses *Gemcitabina: 1000 mg/m 2 IV cada semana x3 (antes de RT), y por 12 semanas (después de RT) FU (Fluoruracilo) 250 mg/m 2 /día en infusión continua por 3 semanas (antes de RT) y por 3 meses (después de RT) XRT: 50.4 Gy + FU 250 mg/m 2 /día en infusión continua durante la radioterapia No diferencia en la supervivencia al analizar todos los grupos –Sin embargo, los pacientes con tumores de la cabeza de páncreas mostraron incremento de la supervivencia a favor de gemcitabina –Supervivencia mediana: 36.9 meses vs 20.6 meses (p=0.047, HR: 0.79) –Supervivencia a 3 años: 32% vs 21%

58 Cáncer de Páncreas Resecable - Quimioterapia adyuvante -

59 CONKO-001: Quimioterapia vs Observación Referencia: Oettle et al. JAMA, 2007 Pacientes con cáncer de páncreas resecable (R0 o R1) (N = 368) Gemcitabina* Observación * Gemcitabina: 1000 mg/m 2 IV cada semana x3. Se repite ciclo cada 4 semanas, x6 Supervivencia libre de enfermedad (DFS) Mediana –13.4 meses vs 6.9 meses, a favor de quimioterapia (p=0.001) –R0: 13.1 meses vs 7.3 meses –R1: 15.8 meses vs 5.5 meses Supervivencia mediana –22.1 meses vs 20.2 meses, (p=0.06) –Recaídas en 83% de los pacientes

60 ESPAC 3: Gemcitabina vs FU adyuvante Referencia: Neoptolemos JP, et al. JAMA 310(10); 1073, 2010 Pacientes con cáncer de páncreas resecado (n = 1088) Gemcitabina x6 meses* FULV x6 meses* *Gemcitabina: 1000 mg/m 2 IV cada semana x3, se repite ciclo cada 4 semanas, por 6 ciclos. FULV: Folinato de calcio 20 mg/m 2 /día seguido por FU (Fluoruracilo) 425 mg/m 2 /día en bolo x5 días, cada 4 semanas, por 6 ciclos No diferencia en la supervivencia al analizar todos los grupos –Supervivencia mediana: 23 meses en ambos grupos Gemcitabina con menores eventos adversos serios (7.5% vs 14%), p=0.01

61 Quimiorradioter apia adyuvante con FU (GITSG, 1985) Gemcitabina mejor que FU en enfermedad metastásica - (Burris, et al.) FOLFOXIRI mejor que Gemcitabina en enfermedad metastásica (PRODIGE) Radioterapia adyuvante superflua – (ESPAC) Cáncer de páncreas: Evolución del tratamiento Adyuvancia / Metastásico Gemcitabina adyuvante menos tóxica que FU – (ESPAC 3) Incremento en la supervivencia mediana de 11 meses a 23 meses en pacientes resecados Incremento en la supervivencia mediana de 3 meses a 11 meses en pacientes con enfermedad metastásica

62 Cáncer de Páncreas Árbol de decisión Cáncer de páncreas Resecable Metastásico Gemcitabina Fluoruracilo QuimioRT Gemcitabina Diagnóstico histológico: Adenocarcinoma Ca 19.9 Mejor enfoque para los localmente avanzados (M0) – por definir... Cuándo adicionar RT? Controversia R1 (?) FOLFIRINOX sólo para ECOG 0/1 DiagnósticoEstadíoOpciones FOLFIRINOX

63 Mauricio Lema, MD Oncología Clínica / Hematología Director Médico Clínica de Oncología Astorga Medellín, Colombia Oncología Clínica / Hematología Clínica SOMA Medellín, Colombia Cáncer de mama triple negativo

64 Conflictos de Interés: Mauricio Lema Asesor y Speaker de Bristol-Myers Squibb que manufacturan Ixabepilona y Paclitaxel Asesor y Speaker de Roche que manufacturan Capecitabina y Bevacizumab

65 Subtipos de Cáncer de Mama St. Gallen, TipoReceptores hormonales Her2GradoFrecuencia relativa (%) Luminal AER/PgR+Her Luminal B / Her2-ER/PgR+Her2-325 Luminal B / Her2+ER/PgR+Her2+Cualquiera Her2+ (no luminal)ER/PgR-Her2+Cualquiera20 Triple negativoER/PgR-Her2-Cualquiera15 *ER/PgR: Receptor de Estrógeno / Receptor de Progesterona Importancia del cáncer de mama triple negativo –Es el único subtipo sin una diana terapéutica definida –Mal pronóstico –Marcadores moleculares de interés para el cáncer de mama

66 Cáncer de mama basal-like ER cluster: Bajo Her2 cluster: Bajo Basal cluster: Alto –Citoqueratinas basales –EGFR –c-kit –Otros Muy proliferativo Evidencia de inestabilidad genética

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69 Page 69 YOUR LOGO Fenotipo triple negativo y subtipos moléculares Triple negativo Basal-like Concordancia: 75% 25% TN sin BL Baja claudina 25% BL sin TN Usualmente Her2+

70 Subtipos de Cáncer de Mama, Edad y Raza Carolina Breast Cancer Study. Millikan et al. Br Cancer Res TipoPreMen AA (n=260) PostMen AA (321) PreMen noAA (378) PostMen noAA (n=465) Luminal A41%56%67%66% Luminal B / Her2-7%9%12%11% Enriquecido Her28% 6% Basal27%16%15%9% No clasificado13%11%10%8% *PreMen: Premenopáusica, PostMen: Postemenopáusicas, AA: Afroamericanas Cáncer de mama Basal-Like más común en –Jóvenes –Afroamericanas Cáncer de mama Luminal A menos común en el mismo grupo de mujeres

71 En los Pacientes con tumores Triple- Negativos se observa una tasa de supervivencia mas corta 1. Dent R, Trudeau M, Pritchard K et al. Triple Negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15): Probabilidad de supervivencia (Prueba de Log-Rank) otro Triple negativo Años después del diagnóstico

72 Respuesta patológica a antraciclinas y taxanos por subtipo Perou et al. TipoEnfermedad residualpCR Basal-like58%42% Baja Claudina67%33% Enriquecido Her263%37% Luminal A98%2% Luminal B85%15% Normal-like76%24% Respuesta patológica completa (pCR): 22% (82/369)

73 Supervivencia a largo plazo vs Respuesta a terapia neoadyuvante Liedtke et al. JCO 2008.

74 La mayoría de los tipos de CMTN recaen <3 años Los pacientes con Cáncer de Mama Triple-Negativo tienden a recaer dentro de los 3 años, en comparación a los pacientes con cáncer que no es Triple-Negativo Después de 3 años, la tasa de recaída en cáncer TN y no-TN es similar 74 Liedtke C, Mazouni C, Hess K, et al. Response to neoadyuvant therapy and long-term survival in patients with Triple Negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26: Tasa de riesgo de progresión Tiempo después de la cirugía (años)

75 CALGB 9344: AC +/- Paclitaxel adyuvante Referencia: Henderson, IC. et al. J Clin Oncol 21:976–983, 2003 Pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo operable, con ganglios linfáticos comprometidos (N = 3121) AC x4 seguido por Observación AC x4 seguiro por Paclitaxel x4* * AC (había diferentes dosis de Doxorrubicina en el AC), Paclitaxel 175 mg/m 2 /día 1, cada 3 semanas x4 Supervivencia libre de enfermedad (DFS) a 5 años –Superior para paclitaxel sobre antraciclinas: 65% vs 70% Superioridad en supervivencia global a 5 años a favor de paclitaxel –80% vs 77% Paclitaxel luego de AC estándar es superior con un HR de 0.72

76 Doxorrubicina EstructuraAntraciclina Mecanismo de acciónInhibidor de la topoisomerasa 2 Dosis usual60 mg/m 2 /día 1, IV, ciclo cada 3 semanas Toxicidades importantesAlopecia, mielosupresión, mucositis, cardiotoxicidad Combina con Ciclofosfamida / Fluoruracilo Paclitaxel EstructuraTaxano Mecanismo de acciónVeneno de microtúbulo (interfiere con la mitosis) Dosis usual 175 mg/m 2 /día 1, IV en 3 horas, ciclo cada 3 semanas; 80 mg/m 2 /día 1, 8 y 15, IV en 1 hora, ciclo cada 3 semanas Toxicidades importantes Alopecia, mielosupresión, dolores ostoearticulares, neuropatía periférica Combina con Carboplatino / Gemcitabina

77 DFS por Her2 y RH DFS: Supervivencia libre de enfermedad. CALGB Hayes, et al. NEJM 2007.

78 GEICAM : Carboplatino neoadyuvante en cáncer de mama basal-like (Fase II) Referencia: Alba E, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1015) Paciente con cáncer de mama operable, basal-like, quimioterapia preoperatoria EC x4 seguido por D x4 EC x4 seguido por DCarbo x4 EC: Epirrubicina 90 mg/m2 + Ciclofosfamida 60 mg/m2; D: Docetaxel: 100 mg/m2 DCarbo: Docetaxel 75 mg/m2 + Carboplatino: AUC 6 Desenlace principal: Tasa de respuesta patológica completa (Miller & Payne) –EC-D: 35% –EC-DCarbo: 30% El Carboplatino no incrementa la tasa de respuesta, ni la toxicidad

79 RIBBON-2: QT +/-Bevacizumab en 2 nda línea Referencia: Brufsky AM, et al. J Clin Oncol, 2011 Cáncer de mama metastásico, Her2-, que ya recibieron una 1 a línea (N = 642) Quimioterapia + Placebo* Quimioterapia + Bevacizumab * Quimioterapia podía ser: capecitabina, taxano, vinorelbina o gemcitabina Supervivencia libre de progresión (PFS) mediana –Superior para Bevacizumab sobre placebo: 7.2 meses vs 5.1 meses –HR: 0.78 No superioridad en supervivencia global 2:1 Bevacizumab vs Placebo

80 Bevacizumab EstructuraAnticuerpo monoclonal Mecanismo de acciónAnti VEGF-A Dosis usual15 mg/kg/día 1, IV, cada 21 días Toxicidades importantes Hipertensión, proteinuria, cicatrización retardada, perforación intestinal, sangrado Combina con Paclitaxel / Capecitabina / Otros

81 Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010) Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.

82 Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010) Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.

83 Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010) Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.

84 84 Capecitabina Estudio 048 N=1221 Pre- tratados con A/T < 2 líneas Ixabepilona + Capecitabina Capecitabina Resistentes a A/T < 3 líneas Ixabepilona + Capecitabina Dos Estudios de Fase III: Ixabepilona más capecitabina Estudio 046 N=752 Fase II: Agente único ixabepilona en cáncer de mama triplemente refractario Previo Tx con Antraciclina, taxano y capecitabina en CMM Estudio 081 N= Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS ) in a Phase II study of patients With Advanced breast cancer resistant to an Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23): Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33): Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized phase II Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast Cancer Symposium. May Chicago, Illinois. Abstract 186. Ixabepilona Objetivo primario: Respuesta global Objetivo primario: Supervivencia libre de progresión (SLP) Objetivo primario: Supervivencia global (OS) Estudios Ixabepilona en Cáncer de Mama

85 Capecitabina EstructuraSimilar al uracilo (prodroga oral) Mecanismo de acciónAntimetabolito, interfiere con la síntesis de DNA Dosis usual2000 mg/m 2 /día, días 1-14, PO, cada 21 días Toxicidades importantesDiarrea, sindrome mano-pié, mielosupresión Combina con Ixabepilona / Agentes Biológicos Ixabepilona EstructuraEpotilona Mecanismo de acciónVeneno de microtúbulo, interfiere con la mitosis Dosis usual 40 mg/m 2, IV, ciclo cada 3 semanas Toxicidades importantesNeurotoxicidad, mielosupresión Combina con Capecitabina

86 A. ORR y la SLP fueron calculados en todos los pacientes aleatorizados en el Estudio 046 y los pacientes aleatorizados para el estrato de la enfermedad medible en el Estudio 048 b Todos aleatorizados 2.5 meses 147% mejoría 106% incremento 14% mejoría 1.3 meses 1. Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio Breast cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract SLP Promedio Supervivencia Total SLP Promedio (meses) Mediana (meses) Tasa de respuesta Capecitabina +/- Ixabepilona en TNBC refractarias a Antraciclinas y Taxanos

87 Estudios negativos en Cáncer de Mama Triple Negativo CMF vs CMF + Epirrubicina (Cáncer de mama temprano) 1 –CMF es insuficiente, se requiere de la antraciclina Carboplatino (Neoadyuvante, Cáncer de mama temprano) 2 –No incrementa la tasa de respuesta patológica Inhibidor de la PARP-1 (Iniparib) 3 –No incrementa la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo Inhibidor de tirosina kinasa antiangiogénico + (Sorafenib) 4 –No incrementa la supervivencia libre de progresión 1. Rocca A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1031) 2. Alba E, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1015) 3. OShaughnessy J, et al. ASCO 2011 (suppl; abstr1007). 4. Hudis C et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1009)

88 MedicaciónLíneaTTP/PFSOSOR Brufsky, 2010 (RIBBON-2, análisis de subgrupo) Bev + CT (TNBC) % CT (TNBC) (NS)18% Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC) Ixab + Cape (TNBC)RAT % Cape (TNBC)RAT1.79 (NS)15% Agentes antineoplásicos en cáncer de mama triple negativo metastásico

89 Conclusiones El cáncer de mama triple negativo: –Es definido como lo que NO es... Que en nada ilustra lo que es –Heterogéneo desde el punto de vista molecular (Basal, Claudina, otros) –15% de las pacientes con cáncer de mama –Epidemiología distinta, más agresivo, recaídas tempranas La quimioterapia es la única estrategia de terapia sistémica –Antraciclinas y Taxanos necesarios para una respuesta óptima –Sin respuesta patológica completa (neoadyuvante), mal pronóstico –Opciones limitadas en enfermedad metastásica –Bevacizumab + Quimioterapia –Ixabepilina con capecitabina Sólo las raras pacientes con mutación del BRCA tienen un mecanismo entendido potencialmente explotable –Letalidad sintética

90 Mauricio Lema, MD Oncología Clínica / Hematología Director Médico Clínica de Oncología Astorga Medellín, Colombia Oncología Clínica / Hematología Clínica SOMA Medellín, Colombia Cáncer de colon y recto metastásico potencialmente resecable: perspectiva del oncólogo

91 Conflictos de Interés: Mauricio Lema No conflictos de interés para esta conferencia

92 Colombia Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

93 Colombia Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

94 Cáncer de colon y recto en Colombia 12 Casos nuevos por día en Colombia 5 Muertes diarias

95 65 años, enfermedad coronariana, médico. Resección carcinoma de colon T3N1M0 Termina FOLFOX x12 Caso clínico Paciente de 71 años con cáncer de colon estadío III en 07/2004, Metástasis hepáticas en 06/ / / / / / Lesiones hepáticas – ambos lóbulos

96 06/2008

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99 Metástasis hepáticas 80–85% no resecables15–20% resecables 10–20% se vuelven resecables Resección Quimioterapia 30% Total resecables

100 Criterios de resecabilidad Resección completa (+/-ablación) del tumor Márgen libre de neoplasia Preservar al menos 1 de las 3 venas hepáticas Preservación del pedículo portal homolateral Preservación de 25% del parénquima hepático La resecabilidad NO depende del número de metástasis

101 Quimioterapia postoperatoria luego de resección de metástasis hepáticas

102 Supervivencia después de resección por enfermedad metastásica hepática de cáncer colorrectal: Tendencias en los desenlaces para 1,600 pacientes durante dos décadas en una institución única N+ en el tumor primario Intervalo libre de enfermedad > 12 meses > 1 Metástasis hepáticas > 5 cm (en cualquier lesión) CEA antes de la cirugía > 200 ng/mL –Bajo riesgo – CRS 0,1 or 2 –Alto riesgo – CRS 3, 4 or 5 House MG, et al. J Am Coll Surg 2010; 210: Fong Y et al. Ann Surg 1999.

103 La cirugía sóla no es suficiente; 2/3 de los pacientes recaen 1 Expectativa de vida por puntaje de riesgo de recurrencia 2 Puntaje Supervivencia (%) Mediana (meses) 1-a2-a3-a4-a5-a Nordlinger, et al. Cancer Fong, et al. Ann Surg 1999 Este paciente tiene una metástasis de bajo riesgo

104 Meta-Análisis de los estudios con Fluoruracilo: Supervivencia Libre de Enfermedad Mitry, et al. JCO 2008 Supervivencia Tiempo (meses) Quimioterapia adyuvante Cirugía sóla p=0.058

105 Survival after Hepatic Resection for Metastatic Colorectal Cancer: Trends in Outcomes for 1,600 Patients during Two Decades at a Single Institution House MG, et al. J Am Coll Surg 2010; 210: Era I: Pre-Chemo Era II: Chemo

106 Quimioterapia perioperatoria (antes y después)

107 EORTC 40983: Quimioterapia perioperatoria Aleatorizar (n=364) CirugíaFOLFOX4 Cirugía 6 ciclos (3 meses) Con los siguientes centros: CR UK, ALM CAO, AGITG, FFCD Nordlinger, et al. Lancet 2008

108 EORTC 40983: Supervivencia libre de progresión Cirugía sóla Quimioterapia perioperatoria 33.2% 42.4% HR=0.73; CI: 0.55–0.97, p= Supervivencia libre de progresión Tiempo (años) +9.2% a 3 años Nordlinger, et al. Lancet 2008 La quimioterapia perioperatoria con FOLFOX disminuye el riesgo de progresión en un 27%.

109 5-FU = 5-fluorouracilo; LV = leucovorin (Folinato de calcio); OX = oxaliplatino FOLFOX4: ciclo de 14-días OX 85mg/m 2 iv 2 h 5-FU 600mg/m 2 iv 22 h d1 d2d3 LV 200mg/m 2 iv 2 h LV 200mg/m 2 iv 2 h 5-FU 400mg/m 2 iv bolus FOLFOX-4

110 Daño hepático inducido por quimioterapia El tipo de lesión hepática depende de la droga –Lesiones vasculares: oxaliplatino 1 –Esteatosis: 5-FU, irinotecan? 2 –Esteatohepatitis: irinotecan 3 1. Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2004; 2. Parikh, et al. J Gastrointest Surg 2003; 3. Vauthey, et al. JCO 2006

111 Cáncer de colon metastásico resecable Sospecha

112 Cáncer de colon metastásico resecable Sospecha TAC de TAP PET-CT

113 Cáncer de colon metastásico resecable Sospecha TAC de TAP PET-CT Cirugía hepática

114 Cáncer de colon metastásico resecable Quimioterapia preoperatoria (?) Sospecha TAC de TAP PET-CT Cirugía hepática

115 Cáncer de colon metastásico resecable Quimioterapia preoperatoria (?) Sospecha TAC de TAP PET-CT Quimioterapia postoperatoria Cirugía hepática

116 Conclusiones La metastasectomía hepática es una opción potencialmente curativa para un subgrupo de pacientes con metástasis de cáncer de colon y recto Las opciones de terapia sistémica incluyen: –Quimioterapia post-operatoria (Fluoruracilo) –Quimioterapia perioperatoria (FOLFOX) El papel de los biológicos (Bevacizumab / Cetuximab) por definir Si se hace quimioterapia preoperatoria, esta debe ser corta (aprox. 3 meses) para evitar daño hepático

117 TNM – Colon y Recto (AJCC 2010) M0: No metástasis a distancia M1: Metástasis a distancia –M1a: Sitio único de metástasis a distancia –M1b: Más de un sitio de metástasis a distancia

118 65 años, enfermedad coronariana, médico. Resección carcinoma de colon T3N1M0 Termina FOLFOX x12 Caso clínico Paciente de 71 años con cáncer de colon estadío III en 07/2004, metastasectomía hepática en 11/ / / / / / Lesiones hepáticas Quimioterapia postoperatoria con FOLFIRI + Bevacizumab - K-ras nativo Metastasectomía hepática luego de FOLFIRI + Bevacizumab x3 meses

119 16/06/2010

120 PROSTATA 16/06/2010

121 Mauricio Lema, MD Oncología Clínica / Hematología Director Médico Clínica de Oncología Astorga Medellín, Colombia Oncología Clínica / Hematología Clínica SOMA Medellín, Colombia Terapia de mantenimiento en cáncer del pulmón de células no pequeñas

122 Conflictos de Interés: Mauricio Lema Asesor y Speaker de Roche que manufacturan Capecitabina y Bevacizumab

123 Maintenance therapy in NSCLC Topics Should systemic therapy be given to non-progressors after 1st-line chemotherapy in mNSCLC? Scope & definition Continuation maintenance Switch maintenance Conclusions

124 Historical approach to NSCLC treatment How can we further improve patient outcomes in NSCLC? Diagnosis Tumour response or stable disease 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) Break from treatment PD 2nd-line Tx to PD Death

125 Patients may not be eligible for further therapy upon progression after first-line chemotherapy 1 J Clin Oncol 2002;20:1335–43; 2 J Clin Oncol 2003;21:2933–39; 3 Lung Cancer 2006;52:155–63; 4 Br J Cancer 2006;95:966–73; 5 J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6 J Clin Oncol 2007;25:5233–39; 7 J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8 J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9 J Clin Oncol 2008;26:3543–51; 10 J Clin Oncol 2009;27:591–98 In recent studies, approximately 50% of patients did not receive second-line therapy Fidias et al Scagliotti et al Pirker et al Ciuleanu et al Park et al Barata et al von Plessen et al Brodowicz et al Belani et al Socinski et al Patients receiving 2nd-line therapy (%)

126 Maintenance therapy Continuation maintenance: the continued use of one of the agents given as 1 st line therapy after 4-6 cycles of initial therapy in the absence of disease progression Switch maintenance: the initiation of a new agent not part of initial therapy after 4-6 cycles of initial therapy the absence of disease progression. Kalemkarian et al, ASCO 2010

127 Revised approach to NSCLC treatment Diagnosis Tumour response or stable disease 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) Active treatment PD 2nd-line Tx to PD Death Patients with non-PD receive maintenance therapy deferring disease progression deferring symptom deterioration deferring death

128 Revised approach to NSCLC treatment Diagnosis Tumour response or stable disease 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy continued cytotoxic doublet therapy continuation of agent used in first-line therapy (Avastin) different cytotoxic therapy (single agent, Alimta) targeted therapy (Tarceva) Active treatment

129 Revised approach to NSCLC treatment Diagnosis Tumour response or stable disease 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy continued cytotoxic doublet therapy continuation of agent used in first-line therapy (Avastin) different cytotoxic therapy (single agent, Alimta) targeted therapy (Tarceva) Active treatment

130 Limited benefits and cumulative toxicity with extended cycles of chemotherapy Median no. of cycles (range) Overall survival, months (range) Socinski et al, Arm A (standard)4 (0–6)6.6 (5.4–9.0) Socinski et al, Arm B (extended)4 (0–19)8.5 (6.3–10.3) Park et al, Arm A (2 + 4 cycles)6 (2–6)14.9 (13.0–16.8) Park et al, Arm B (2 + 2 cycles)4 (2–4)15.9 (12.4–19.4) Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:1335–43 Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:5233–9 Patients who received additional cycles of chemotherapy had higher incidences of grade 3–4 neurological and haematological toxicities

131 Limited benefits and cumulative toxicity with extended cycles of chemotherapy Median no. of cycles (range) Overall survival, months (range) Socinski et al, Arm A (standard)4 (0–6)6.6 (5.4–9.0) Socinski et al, Arm B (extended)4 (0–19)8.5 (6.3–10.3) Park et al, Arm A (2 + 4 cycles)6 (2–6)14.9 (13.0–16.8) Park et al, Arm B (2 + 2 cycles)4 (2–4)15.9 (12.4–19.4) Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:1335–43 Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:5233–9 Patients who received additional cycles of chemotherapy had higher incidences of grade 3–4 neurological and haematological toxicities

132 Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC Estrategia PFS OSToxicidadSesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta)

133 Maintenance with cytotoxic chemotherapy Study Standard vs extended regimen (n) HR (95% CI) for PFS HR (95% CI) for OS Brodowicz, 2006 gemcitabine 68 vs (0.56–0.86) 0.84 (0.52–1.38) Belani, 2003 paclitaxel 65 vs 65NR 1.02 (0.66–1.57) Soon, Y et al. J Clin Oncol 2008; 26(Suppl. 15 Pt I): 427s Abs Significantly longer PFS but modest improvement in OS Increased adverse events and impaired QoL

134 Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC Estrategia PFS OSToxicidadSesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) Continuar el agente no platino (no pemetrexed) +-++-

135 Revised approach to NSCLC treatment Diagnosis Tumour response or stable disease 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy –continued cytotoxic doublet therapy –continuation of agent used in first-line therapy –different cytotoxic therapy (single agent, Alimta) –targeted therapy (Tarceva) Active treatment

136 Phase III trial of bevacizumab in non-squamous NSCLC: ECOG 4599 Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: ParameterPCPCBp value RR (%)1535 Median survival (months) p = year survival (%) year survival (%)1533 (PC) Paclitaxel 200 mg/m 2 Carboplatin AUC 6 mg/m 2 q3wk) (PCB) PC x 6 cycles + bevacizumab (15 mg/kg q3wk) to PD Eligibility Non-squamous NSCLC No Hx of hemoptysis No CNS metastases Stratification variables RT vs no RT Stage IIIB or IV vs recurrent Wt loss < 5% vs 5% Measurable vs nonmeasurable No crossover to bevacizumab permitted

137 E4599: unprecedented OS benefit in bevacizumab- treated patients with adenocarcinoma histology Bevacizumab-based therapy extends OS to 14.2 months increase of 3.9 months vs CP 31% reduction in the risk of death Duration of survival (months) OS estimate Note: preplanned subgroup analysis in E CP (n=302) Bevacizumab 15mg/kg + CP (n=300) HR (95% CI) 0.69 (0.67–0.92) Median OS (months) Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)

138 Continuous VEGF inhibition maintains tumour control CD31 RIP-Tag2 tumours Untreated Rationale for continuation of Avastin until disease progression *Anti-VEGF agent: AG (VEGF TKI); terminal half-life of 2–5 hours AG , 7 daysWithdrawal, 2 daysWithdrawal, 7 days Mancuso, et al. J Clin Invest 2006

139 Bevacizumab treatment to progression in NSCLC Nader, E. The Oncologist 2011;16 Advanced non-squamous NSCLC receiving Bevacizumab from 07/2006 – 07/2008 (n=498) Multiple first-line regimens, Bevacizumab monotherapy, deaths within a month of last Bevacizumab (n=95) Remaining (n=403) No Bevacizumab treatment to progression (n=249) Bevacizumab treatment to progression (n=154) Retrospective

140 Bevacizumab treatment to progression in NSCLC Nader, E. The Oncologist 2011;16

141 Bevacizumab treatment to progression in NSCLC Nader, E. The Oncologist 2011;16

142 PARAMOUNT: Continuación de Pemetrexed (Pem) después de no progresión con Cisplatino + Pem Referencia: Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510) Pacientes con cáncer del pulmón no- escamoso avanzado, sin progresión después de 4 ciclos de Cisplatino + Pemetrexed*, y PS 0/1 Placebo (n=180) Pemetrexed** (n=359) * Cisplatino 75 mg/m 2 /día 1, IV + Pemetrexed 500 mg/m 2 /día 1, IV; **Pemetrexed: 500 mg/m 2 /día 1, IV 939 pacientes participaron en la fase de inducción –No progresión en 539 (57.4%) Desenlace Principal: Supervivencia Libre de Progresión (mediano, meses) –Placebo: 2.6 meses –Pemetrexed: 3.9 meses –HR: 0.64 (p= ) 1:2

143 Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC Estrategia PFS OSToxicidadSesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) Continuar el agente no platino (no pemetrexed) Continuar con bevacizumab (1) Continuar el pemetrexed (2) ++?++ 1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510)

144 Revised approach to NSCLC treatment Diagnosis Tumour response or stable disease 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy continued cytotoxic doublet therapy continuation of agent used in first-line therapy different cytotoxic therapy (single agent) targeted therapy Active treatment

145 Phase III Trial of Immediate Versus Delayed Docetaxel After Initial Chemotherapy in Advanced NSCLC Eligibility criteria: Stage IIIB/IV NSCLC Chemotherapy naive ECOG PS 0-2 Central nervous system metastases allowed if treated and stable GC Phase Gemcitabine 1000 mg/m 2 /day, days 1 and 8 Carboplatin AUC = 5, day 1 q 3 weeks × 4 cycles Immediate Treatment Docetaxel 75 mg/m 2, day 1, q 3 weeks until progression or a maximum of 6 cycles Delayed Treatment Best supportive care, then start docetaxel at disease progression Docetaxel 75 mg/m 2, day 1, q 3 weeks until progression or a maximum of 6 cycles CR, PR, SD Primary endpoint: Overall survival post randomization Secondary: response rate, progression-free survival post randomization, and QOL Fidias et al. J Clin Oncol 2009; 27: RANDOMIZERANDOMIZE N=156 N=153 N=309 N=566

146 Phase III Trial of Immediate Versus Delayed Docetaxel After Initial Chemotherapy in Advanced NSCLC Fidias et al. J Clin Oncol 2009; 27: Gem/Carbo ORR: 175/563 (31%) Immediate Docetaxel (n=145) ORR after BOTH Gem/Carbo and Docetaxel: 52 (36%) ORR with single agent Docetaxel: 17 (11.7%) Delayed Docetaxel (n=98) ORR: 11 (11.2%)

147 Phase III Trial of Immediate Versus Delayed Docetaxel After Initial Chemotherapy in Advanced NSCLC Fidias et al. J Clin Oncol 2009; 27: Immediate Docetaxel (n = 153) Delayed Docetaxel (n = 156) P Value Median OS12.3 months9.7 months*.0853 Median PFS5.7 months2.7 months.0001 * Median OS for the 98 patients in the delayed-docetaxel arm who actually received therapy: 12.5 months

148 Tolerability and toxicity with maintenance chemotherapy Patients (%) Grade 3/4 events in >2% of patients NeutropeniaFatigueFebrile neutropenia Anaemia Docetaxel maintenance 1 (median 6 cycles given) 1 Fidias P, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I): 388s Abs. LBA7516

149 Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC Estrategia PFS OSToxicidadSesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) Continuar el agente no platino (no pemetrexed) Continuar con bevacizumab (1) Continuar el pemetrexed (2) ++?++ Switch docetaxel Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510)

150 Pemetrexed vs placebo prior to disease progression Ciuleanu et al, Lancet 2009;374: Primary Endpoint: PFS Secondary Endpoint: OS No-PD Pemetrexed 500 mg/m 2 (d1,q21d) + BSC Placebo (d1, q21d) + BSC RANDOMISERANDOMISE 2:1 Stage IIIB/IV NSCLC PS 0-1 Platinum agent + taxane or gem X 4 Randomization factors: gender PS stage best tumor response to induction non-platinum induction drug brain mets N=441 N=222 N=663 Response-enriched randomization

151 Pemetrexed maintenance study results: overall population PFS and OS Progression-free probability Substantial improvement in MST in the non-squamous patient population. Time (months) Pemetrexed 13.4 months Placebo 10.6 months HR = 0.79 (95% CI: 0.65–0.95) p = OS 1 HR = 0.60 (95% CI: 0.49–0.73) p < Pemetrexed 4.0 months Placebo 2.0 months PFS 1 Survival probability Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:

152 Overall Survival by Histology ) Non-squamous (n=481)Squamous (n=182) HR=0.70 (95% CI: ) P =0.002 HR=1.07 (95% CI: ) P = Survival Probability Time (months) Pemetrexed 15.5 mos Placebo 10.3 mos Pemetrexed 9.9 mos Placebo 10.8 mos Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374: RETROSPECTIVE

153 Tolerability and toxicity with maintenance chemotherapy Patients (%) Grade 3/4 events in >2% of patients N R NeutropeniaFatigueFebrile neutropenia Anaemia Docetaxel maintenance 1 (median 6 cycles given) Pemetrexed maintenance 2 (median 4 cycles given) 1 Fidias P, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I): 388s Abs. LBA Ciuleanu, T et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15 Pt I):426s Abs. 8011

154 Maintenance treatment Pemetrexed (n = 441) Placebo (n = 222) Median dose intensity478 mg/m 2 - Median # cycles Administered53.5 Range

155 Systemic Post-study Therapy Post-study Therapy Pemetrexed (n=227) % BSC (n=222) % Patients with post-study therapy Pemetrexed<1 18 Docetaxel22 29 Erlotinib22 21 Gefitinib13 10 Vinorelbine13 17 Gemcitabine 9 14 Carboplatin 7 9 Cisplatin 5 6 Paclitaxel 4 6 Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:

156 Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC Estrategia PFS OSToxicidadSesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) Continuar el agente no platino (no pemetrexed) Continuar con bevacizumab (1) Continuar el pemetrexed (2) ++?++ Switch docetaxel Switch pemetrexed (3) Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510) 3. Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374:

157 Not all RANDOMIZATIONS are EQUAL... Maintenance 2011 Arm A Arm B R Inclusion criteria Unselected randomization

158 Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374: Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133) ECOG 4599 Pemetrexed Maintenance

159 Not all RANDOMIZATIONS are EQUAL... Induction treatment Arm A Arm B Non- progessors R Arm A Arm B R Response-enriched randomization

160 Not all RANDOMIZATIONS are EQUAL... Induction treatment Arm A Arm B Non- progessors R Arm A Arm B R Response-enriched randomization Non-progressors are likely to fare better... ECOG 4599 Pemetrexed Maintenance

161 Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374: Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133) ECOG 4599 Pemetrexed Maintenance

162 Pemetrexed continuation pitfalls Not suitable for patients with squamous-NSCLC Not applicable to patients treated with Bevacizumab + CT in 1 st line Comparison with Bevacizumab + CT continuation not possible due to randomization strategy –Unselected in Bevacizumab + CT trials –Response-enriched in Pemetrexed trial No evidence of continuation maintenance with pemetrexed –Pemetrexed likely benefit small or nil due to little evidence of benefit of pemetrexed after 5 cycles in ANY setting

163 Revised approach to NSCLC treatment Diagnosis Tumour response or stable disease 1st-line Tx Pt Doublet (4–6 cycles) PD 2nd-line Tx to PD Death Alternatives for active treatment following first-line chemotherapy –continued cytotoxic doublet therapy –continuation of agent used in first-line therapy (Avastin) –different cytotoxic therapy (single agent, Alimta) –targeted therapy (Tarceva) Active treatment

164 EGFR in NSCLC: two distinct pathways ATP Nucleus Adaptor Survival PIP 2 PI3K PIP 3 PTEN AKT Apoptosis regulators Proliferation Adaptor Transcription factors MAPK MEK RAF GTP -RAS GDP - RAS Sordella, et al. Science 2004 ATP Preferential signalling through the PI3K- mediated anti-apoptotic pathway – oncogene addiction Reduced affinity for ATP means EGFR TKIs have less competition for binding sites; lower concentrations sufficient to inhibit Successful inhibition of mutated EGFR produces apoptotic shock Higher incidence of complete or partial response EGFR mutation +ve

165 EGFR in NSCLC: two distinct pathways Nucleus Adaptor Survival PIP 2 PI3K PIP 3 PTEN AKT Apoptosis regulators Proliferation Adaptor Transcription factors MAPK MEK RAF GTP -RAS GDP - RAS Sordella, et al. Science 2004 ATP Greater signalling through the MAPK pathway producing excessive cell proliferation Higher affinity for ATP than mutant receptor, so greater competition with EGFR TKIs for binding sites; higher concentrations needed to inhibit Successful inhibition of wild-type EGFR reduces proliferation and halts tumour growth Higher incidence of stable disease EGFR wild-type

166 Immediate sequential use of EGFR TKI: WJTOG0203 (Japan) study design Hida, T et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15 Pt I): 427s Abs. LBA8012 Gefitinib 250mg/day 1 1 Stage IIIB/IV NSCLC No prior treatment PS 0–1 (n=600) 1st-line chemotherapy* (3 cycles) No further 1st- line therapy 1st-line chemotherapy* (up to 6 cycles) *carboplatin + paclitaxel; cisplatin + irinotecan; cisplatin + vinorelbine; cisplatin + gemcitabine; cisplatin + docetaxel PD

167 Gefitinib as immediate sequential therapy Maintenance gefitinib prolonged PFS failed to improve OS (primary endpoint) Progression-free survivalOverall survival Progression-free survival (%) Overall survival (%) Time from randomisation (months) Chemotherapy followed by gefitinib (PFS = 4.60 mo) Chemotherapy alone (PFS = 4.27 mo) HR=0.68; 95% CI = 0.57–0.80 p<0.001 HR=0.86; 95% CI = 0.72–1.03 p=0.10 Chemotherapy followed by gefitinib (OS = mo) Chemotherapy alone (OS = mo) Time from randomisation (months) Hida, T et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15 Pt I): 427s Abs. LBA8012

168 SATURN study design Stratification factors: EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) Stage (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) Smoking history (current vs former vs never) Region 1:1 Chemonaïve advanced NSCLC N = 1,949 Non-PD N = cycles of 1st-line platinum- based doublet* Placebo PD Erlotinib 150mg/day PD Mandatory tumor sampling *Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxel EGFR = epidermal growth factor receptor; IHC = immunohistochemistry Co-primary endpoints: PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+ tumors Secondary endpoints: Overall survival (OS) in all patients and those with EGFR IHC+ tumors, OS and PFS in EGFR IHC– tumors; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; quality of life (QoL) Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)

169 PFS*: all patients (ITT) Time (weeks) HR=0.71 (0.62–0.82) Log-rank p< Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) ErlotinibPlacebo PFS at 12 wks53%40% PFS at 24 wks31%17% * PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to- treat population PFS probability Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)

170 PFS*: EGFR IHC+ tumors (co-primary endpoint) Time (weeks) HR=0.69 (0.58–0.82) Log-rank p< Erlotinib (n=307) Placebo (n=311) ErlotinibPlacebo PFS at 12 wks54%40% PFS at 24 wks32%18% *PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks PFS probability Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)

171 % Erlotinib (n=436) Placebo (n=445) p- value Response (CR/PR) Stable disease* (SD) NS Disease control rate (DCR=CR+ PR+SD) Maintenance phase best overall response *Stable disease 6 weeks Patients (%) ErlotinibPlacebo (n=436) (n=445) CR + PR + SD 12 weeks p< % 27. 4% 40.8% 27.4% Disease control rate 12 weeks Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)

172 Subgroup analysis of PFS All Male Female Caucasian Asian Adenocarcinoma Squamous-cell Never smoker Former smoker Current smoker HR (95% CI)n 0.71 (0.62–0.82) (0.66–0.92) (0.42–0.76) (0.64–0.88) (0.38–0.87) (0.48–0.75) (0.60–0.95) (0.38–0.81) (0.50–0.88) (0.67–0.97) Favours erlotinib Favours placebo HR Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)

173 OS*: all patients (ITT) Time (months) OS probability Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) *OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase; ITT = intent-to-treat population HR=0.81 (0.70–0.95) Log-rank p= Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)

174 Summary of safety data Erlotinib (n=433) Placebo (n=445) Withdrawal due to any AE, %52 Dose modification/interruption due to any AE, %163 AEs occurring in 10% of patients Rash, % grade 3/ Diarrhea, % grade 3/ Erlotinib has a well-characterized safety profile; no unexpected safety signals were seen in this study Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)

175 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) % with at least one treatment All classes7172 taxanes (including docetaxel)3031 antimetabolites (including pemetrexed)2423 antineoplastic agents1618 tyrosine-kinase inhibitors 1121 platinum compounds 912 Post-study treatment Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)

176 ATLAS Study Design 1:1 *Carbo/paclitaxel; cis/vinorelbine; carbo or cis/gemcitabine; carbo or cis/docetaxel. Unblind at PD Bevacizumab (15mg/kg) + erlotinib (150mg) to PD Chemo-naïve advanced NSCLC N=1,160 4 cycles of 1st-line chemotherapy* + bevacizumab Non-PD n=768 (66%) Post progression therapy Bevacizumab + placebo to PD Primary endpoint PFS in all randomized pts Secondary endpoints Overall survival Safety Exploratory endpoints Biomarker analyses (IHC, FISH, EGFR & K-Ras mutation) Eligibility Stage IIIB**/IV NSCLC ECOG performance status 0-1 Stratification factors Gender Smoking history (never vs former/current) ECOG performance status (0 v >1) Chemotherapy regimen **IIIB with pleural effusion

177 Quimioterapia de mantenimiento en NSCLC Estrategia PFS OSToxicidadSesgo de selección Continuar la quimioterapia original (dupleta) Continuar el agente no platino (no pemetrexed) Continuar con bevacizumab (1) Continuar el pemetrexed (2) ++?++ Switch docetaxel Switch pemetrexed (3) Switch gefitinib+-++ Switch erlotinib (4) Continuar con bevacizumab + switch erlotinib Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; CRA7510) 3. Ciuleanu et al, Lancet. 2009;374: Cappuzzo F et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001)

178 Estadío IV ECOG 3-4 ECOG 0-2 No escamosoEscamoso BSC Rejilla de decisión: NSCLC Avanzado (IV) Por: Mauricio Lema Medna 05/2011 Vinorelbine E: Erlotinib; G: Gefitinib; PA: Platino + Pemetrexed; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida por Pemetrexed; PCB: Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC: Mejor terapia de soporte; PG: Platino + Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab; mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado. Candidato a Bev No candidato a Bev Inicio Chevalier, 1994 Sospecha mEGFR* mEGFR Fumador / wtEGFR Erlotinib Gefitinib No anciano frágil Anciano frágil ECOG 2 BSC *Sospecha de mutación de EGFR en: adenocarcinomas, tabaquismo leve o ausente, y mujeres ECOG 0-1 PA PCB GCB 2P A 2P E PG o PVCet PA 2P A 2P E

179 Maintenance therapy in NSCLC Blurred distinction between 1st- and 2nd- line therapy Should systemic therapy be given to non-progressors after 1st-line chemotherapy in mNSCLC? In squamous-cell carcinoma In bevacizumab-treated patients In non squamous-cell carcinoma, non bevacizumab-treated patientes Less likely to benefit (personal opinion) Solid evidence with Erlotinib switch maintenance Non squamous histology Bevacizumab should be used until progression Pemetrexed + P indicated in 1st-line, no evidence of benefit with pemetrexed continuous maitenance Solid evidence with Erlotinib switch maintenance Asymptomatic patient after inductionin non- bevacizumab induction chemotherapy Probably, YES


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