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Ensayos clínicos: perspectiva y análisis crítico Dr. Pedro M. Politi Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncología Prof. Adjunto, II Cát. Farmacología,

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1 Ensayos clínicos: perspectiva y análisis crítico Dr. Pedro M. Politi Oncólogo clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncología Prof. Adjunto, II Cát. Farmacología, Fac. de Medicina, UBA

2 Ensayos clínicos Una pregunta importante. Una estrategia para responderla. Un experimento con pacientes, en condiciones controladas y seguras, con respeto a la Etica. P. Politi

3 Ensayos clínicos Ponen a prueba hipótesis. Proveen evidencia científica sólida. Impactan sobre la práctica médica. Consagran un nuevo estándar. Generan más preguntas. Impulsan el progreso médico. P. Politi

4 Ensayos clínicos: el ABC Fase I: Administración inicial a humanos. Voluntarios sanos o pacientes. Pocos... Búsqueda de dosis- para futuros estudios. Perfil de toxicidad: Seguridad, seguridad Farmacocinética. Dilemas éticos propios. P. Politi

5 Ensayos clínicos: el ABC Fase II: En patología bien acotada y definida. Pacientes: Dosis fija. Tratamiento único * Estimación inicial de actividad. Perfil de toxicidad. Quiero retruco? P. Politi

6 Ensayos clínicos: el ABC Fase III: Carrera cuadrera Nuevo tratamiento vs. Estándar Pacientes. Cálculo del N: miles? Dosis: de la fase II y de la literatura. Tratamiento: comparación Justicia en la carrera: estratificación, aleatorización, endpoints. P. Politi

7 Ensayos clínicos : Fase III Gran inversión: tiempo y esfuerzo. El estándar es el correcto? Placebo? Poder estadístico. Muerto el Rey, viva el Rey. El Rey no tiene ropas. Detalles. La hora, referí! : Interim analysis, subgrupos P. Politi

8 Ensayos clínicos : contribuciones valiosas Derribar un estándar miserable o tóxico. Quebrar la barrera de la curación. Desarrollar una opción gentil y digna. Brindar tratamiento eficaz y accesible. P. Politi

9 Ensayos clínicos: el lado oscuro Sesgo. Errores. Reproducibilidad? Fraude. Influencias ilegítimas. Autonomía, Beneficencia, Justicia? Ensayos en el Tercer Mundo, para el Primero. P. Politi

10 Ensayos clínicos : Justicia? Altos estándares científicos: Primer Mundo. Honorarios Tercer Mundo? Pacientes escamoteados por izquierda La población que ofreció los pacientes... ¿Qué obtiene? Captura del recurso humano local: tierra arrasada P. Politi

11 Ensayos clínicos : Como deben ser Proveer evidencia científica sólida. Impactar sobre la práctica médica. Consagrar (o no) un nuevo estándar. Impulsar el progreso médico. Basar racionalmente las decisiones. Beneficiar a todos los involucrados. P. Politi

12 Mundos lejanos? Investigación Práctica clínica ObjetivoNuevo conocimiento Asistencial MetaAprobación regulatoria Éxito terapéutico EnfoqueProtocolo Singularidad NDecenas - miles1 Mitocientífico práctico P. Politi

13 Tronco común Investigación y Práctica clínica Juramento médico Derechos de los pacientes Principios de autonomía, no-maleficencia y justicia Búsqueda de soluciones a problemas concretos Método para toma de decisiones Base bibliográfica y experimental. Evidencia racional Cuidadosa observación y documentación P. Politi

14 Investigación clínica Para obtener registro: (para gastar más) –fármaco, dispositivo –test diagnóstico –intervenciones terapéuticas Epidemiológicas: ej, factores de riesgo De resultados (outcomes research; gastar mejor) Mecanística, fisiopatológica Vigilancia post-marketing P. Politi

15 ATBC Prevención primaria varones fumadores años factorial 2 x 2 RR 1.18 cáncer, 1.08 mortalidad Heinonen OP et al.ATBC NEJM 330: ; 1994

16 Ensayo CARET, prevención primaria fumadores, (40% mujeres) y asbestos 4060 factorial 4 años Omenn GS et al. NEJM 334: ; 1996

17 CARET: mortalidad cardiovascular y total Omenn GS et al. NEJM 334: ; 1996

18 Aspirina: Prevención primaria en mujeres. WHS Endpoints individuales N: > 45 años aspirina 100 mg qod 10 años Ridker, PM et al. NEJM 2005; 352:

19 Aspirina: Prevención primaria en mujeres. WHS Ridker, PM et al. NEJM 2005; 352:

20 Dieta y estilo de vida en prevención primaria mujeres Parte del Nurse Health Study Cuestionario: Dieta, ejercicio, tabaco, alcohol, IMC. Seguimiento Cohorte de bajo riesgo (3% del total), RR 0.17 de evento coronario versus el resto. Comparar con el modesto impacto de consumir aspirina... Stampfer MJ et al. NEJM 343:16-22; 2000

21 Elementos de análisis crítico de un ensayo I Reconociendo un ensayo clínico: hipótesis experimental asignación intervención (u observación) resultados: presentación y análisis Reparos éticos? Metodología adecuada para la pregunta? Ensayo prospectivo controlado? Criterios de inclusión y exclusión

22 Elementos de análisis crítico de un ensayo II Muestra representativa, adecuada? Cálculo? Poder estadístico ( N ) ? Duración? Eventos? Evaluación inicial y siguientes: estado del arte? Plan de tratamiento - y ajustes ante contingencias Estratificación? Aleatorización? Método? Doble ciego? Evaluación a ciegas?

23 Elementos de análisis crítico de un ensayo III Rama control adecuada y creíble? Línea de llegada: endpoints apropiados, representativos? Tratamiento Muestra representativa, adecuada? Cálculo? Poder estadístico ( N ) ? Duración? Eventos? Estratificación? Aleatorización? Método? Doble ciego? Evaluación a ciegas?

24 Elementos de análisis crítico de un ensayo IV Flujo y contabilidad de todos los pacientes? Cuantificación del efecto de la intervención? Conclusiones soportadas por los datos? Responde la pregunta? Aplicable? Reproducible? (ensayo confirmatorio). Volver sobre poder estadístico, errores, sesgos. Qué nuevas preguntas plantea?

25 Elementos de análisis crítico de un ensayo V Integridad y transparencia: Influencia del sponsor en el comité editor? Influencia del sponsor en la realización? Resultados auditados en forma independiente? Reportes negativos no publicados? Reporte de la totalidad del ensayo? (ver Class)

26 Hoy tenemos ensayos clínicos... a. para gastar más (nuevas drogas) b. para gastar menos (terceros pagadores) Faltan ensayos para saber qué conviene hacer (no todo es aprobación y consumo)

27 Cuándo se arruinó la investigación clínica? Con el primer fraude? Con el afán de lucro? Con el sesgo de publicar ensayos positivos? Con la relajación de estándares FDA 1997 ? Con la creciente apropiación de los expertos por la industria farmacéutica? Con el decreto 150/92 ? Con el modelo de salud como mercado? P. Politi

28 Grandes fraudes en investigación clínica Argentina, años 90: Pacientes inexistentes, mellizos: duplicación del ECG de ingreso. Ensayo: enoxaparina en angina inestable Sudáfrica, 90s: Pacientes inexistentes, historias inexistentes, ensayo inexistente: trasplante de médula ósea en cáncer mamario. USA, 90s: Reporte selectivo: solo los primeros 6 meses, que lucen bien. Celecoxib, Pfizer.* *Silverstein. JAMA. 2000;284:1247 Sean prudentes como serpientes P. Politi

29 Ensayos clínicos: fraude Ensayo CLASS* Celecoxib 800 mg/d Diclofenac 150 Ibuprofeno 2400 en OA y/o AR N= 7968 *Silverstein FE et al. JAMA 2000; 284: Juni PJ et al. BMJ 2002; 324:

30 Graves transgresiones éticas en investigación clínica USA, años 50: Voluntarios sanos, malaria inducida, para testear antimaláricos* USA, años 40-60: Pacientes sifilíticos, pobres, en el Sur: observación de historia natural... Habiendo penicilina! (Ensayo Tuskegee)* USA-Africa-Tailandia: Ensayos contra placebo en HIV/SIDA.... Habiendo terapia efectiva! Fawzi.NEJM 2004; 351:23, Angell NEJM 342:967 * Rohtman. NEJM 1987; 317:1195

31 Grandes fracasos en investigación clínica y en CT Argentina. Investigación en Chagas: Más de treinta años sin desarrollar un nuevo fármaco Políticas de CT y Salud Nifurtimox: no disponible en el Cono Sur Benznidazol: sin stock. Se pidió re-etiquetar un lote vencido, para una licitación. Laboratorios de producción pública: bloqueados P. Politi

32 La regulación y la bioética no bastan... Si los ensayos clínicos con resultados desfavorables son escondidos Si no hay un registro internacional de ensayos Si no se procede en forma transparente Si no se declaran los conflictos de interés Si el patrocinador puede modificar el texto a publicarse

33 La regulación y la bioética no bastan... Si no hay quien se haga responsable por la integridad de los datos y del manuscrito Si no hay contralor independiente y experto Si no se cumple con el registro internacional de ensayos: nada se pierde-- Si no hay justicia, María Pilar (Teresa Parodi)

34 Cómo tomar los resultados de la investigación clínica? No creerles nada?. No prescribir nada de lo que no se esté convencido luego de apropiado análisis crítico. En Dios confiamos. Todos los demás, muestren los datos P. Politi

35 En contacto...


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