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Ensayos Preclínicos y Clínicos Departamento Médico Immunotech 2002.

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Presentación del tema: "Ensayos Preclínicos y Clínicos Departamento Médico Immunotech 2002."— Transcripción de la presentación:

1 Ensayos Preclínicos y Clínicos Departamento Médico Immunotech 2002

2 Desarrollo Nueva droga

3 Desarrollo Nueva droga Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Obtención de la droga bajo normas GLP y control de calidad del producto terminado

4 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos

5 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia La acción de una droga es la modificación de las funciones inherentes a una, varias o todas las células que conforman un ser vivo sano o enfermo lo que la droga le hace al cuerpo Modificación: aumento o disminución, no creación de nuevas funciones.

6 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética 1 Absorción 2 Distribución 3 Metabolismo 4 Excreción lo que el cuerpo le hace a la droga

7 Absorción: determina la vía de administración Distribución: concentración en órganos efectores. Metabolismo: Transformación en productos tóxicos, inactivos o más activos. (Hígado, riñón, mucosa intestinal, plasma, pulmón, piel y a nivel de las células blanco) Excreción: metabolizado inalterado degradado Farmacocinética Eliminación = Metabolismo + Excreción

8 Medio exterior Sangre Absorción Eliminación Filtración glomerular Secreción tubular Eliminación pulmonar Excreción biliar o salival Eliminación intestinal Vía injectable Vía inhalatoria Vía oral y mucosal Vía transdérmica

9 Absorción / excreción CION

10 Droga libre en plasma Droga unida a proteínas Órgano Blanco SNCFetoHígadoBazo Riñón Testículos 100% 0% 25%50%10% Distribución

11 Metabolismo Reacciones de Fase I o no sintéticas: * óxido reducciones * hidrólisis Reacciones de Fase II o sintéticas: * conjugaciones con ácido glucurónico, ácido sulfúrico, glicina o ácido mercaptúrico * acetilaciones * metilaciones Excreción Absorción Distribución

12 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Efecto biológico adverso

13 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda

14 Toxicidad Aguda Se emplean 3 especies animales (una de ellas NO debe pertenecer al orden Rodentiae) Se ensayan machos y hembras. Se administra la dosis total en una sola aplicación o en varias en un máximo de 24 hs. Se emplea una dosis siempre mayor a la terapéutica para humanos multiplicada por 10. Se usa la vía de administración que se empleará en el humano y la vía endovenosa. Esta última puede reemplazar a las demás en los ensayos de toxicidad aguda. La vía intraperitoneal podría reemplazar a la endovenosa en animales pequeños salvo que se espere toxicidad debida a efecto de pico o que la droga ensayada se degrade durante la absorción peritoneal. Se observan los animales por un período de 15 días. Si algún animal presentara signos de enfermedad se lo observa por 2 semanas más, luego de las cuales se los sacrifica y se estudian anatómica e histologicamente sus órganos.

15 Dosis Letal 50 (DL50) Estrategia actual: Ensayo Límite

16 Ensayo Límite Se emplea un pequeño número de animales, a los que se les administran dosis crecientes hasta producir la muerte de algún animal del ensayo. Los animales sobrevivientes deben ser observados durante dos semanas. Si al cabo de este período hay síntomas de enfermedad en algunos de ellos, estos deberían ser observados durante dos semanas más. Al final del ensayo los animales enfermos son sacrificados. En algunos casos no se produce ninguna muerte, debido a la baja toxicidad del fármaco ensayado, pero siempre se puede fijar una dosis límite que nunca debería ser superada en el humano.

17 Antes de comenzar un ensayo de toxicidad Reunir toda la información de las drogas análogas, para orientar en: la elección de la dosis, los efectos tóxicos esperados, los órganos blanco, los animales a emplear, la vía de administración, etc. Para determinar la dosis y la vía de administración, se tendrá en cuenta Factores dependientes del animal Variación interespecie: Los animales en general son de 6 a 10 veces menos sensibles que el hombre. Variación intraespecie: edad, sexo, salud, nutrición, stress, etc Factores dependientes de la droga Estado físico, solubilidad, solventes, concentración, presencia de otras substancias, etc.

18 Determinación de la dosis mediante ensayo exploratorio Dosis 0.6 log Dosis Un macho y una hembra por dosis 0.2 log Dosis Dos machos y dos hembras por dosis 0.05 log Dosis Diez machos y diez hembras por dosis RIP DL50 50%

19 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda Subaguda

20 Ensayo de Toxicidad Subaguda Se trata de establecer la dosis tóxica mínima y la máxima tolerada. Se buscan fenómenos de acumulación y tolerancia. (NO DL50) Se emplean como mínimo 2 especies, una de ellas no perteneciente al orden Rodentiae Numero mínimo de animal es pequeños: 10 de cada sexo por cada nivel de dosis. ( de cada sexo si se continua con el ensayo de toxicidad crónica). Dosis: Tres niveles de dosis (uno debe ser no tóxico) que se administran durante un período y con una frecuencia que se determina para cada ensayo. Siempre se usa un grupo control que no recibe medicación.

21 Duración: 1 a 3 meses dependiendo del uso que se dará en humanos. (Farmacología Clínica, Rothlin, Tessler, Zieher) 3 meses (Safety of chemicals in food, drugs and cosmetics, Subacute toxicity, Garth Fitzhgh and Paul Schouboe) Estos tiempos se pueden prolongar 4 o 6 meses y hasta un año. 3 a 6 meses (Disposición 5330/97, Anmat) Administración de la droga: 15 días en dosis repetidas como mínimo.

22 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda Subaguda Crónica

23 Ensayo de toxicidad crónica Se realiza solamente con fármacos que serán empleados en forma crónica. (no se usaría para vacunas y la mayoría de los antibióticos) Se emplean como mínimo 2 especies, una de ellas no perteneciente al orden Rodentiae Número mínimo de animales pequeños: 25 de cada sexo por cada nivel de dosis. Este número debe ser incrementado si se van a realizar sacrificios a intervalos durante el ensayo. Siempre se usa un grupo control que no recibe medicación.

24 Se trata de establecer la dosis tóxica mínima y la máxima tolerada. Se buscan fenómenos de acumulación y tolerancia a largo plazo. (NO DL50) Dosis: Tres niveles de dosis (uno debe ser no tóxico) fijados de acuerdo a los resultados del ensayo de toxicidad subaguda. Se administran durante un período y con una frecuencia que se determina para cada ensayo. Ensayo de toxicidad crónica

25 Duración: 3 a 6 meses dependiendo del uso que se dará en humanos se podrá extender hasta los 2 años. (Farmacología Clínica, Rothlin, Tessler, Zieher) 2 años (Safety of chemicals in food, drugs and cosmetics, Subacute toxicity, Garth Fitzhgh and Paul Schouboe) Estos tiempos se pueden prolongar hasta 5 o 10 años según la expectativa de vida del animal empleado. 6 meses (Disposición 5330/97, Anmat), como mínimo de acuerdo a la naturaleza del producto empleado, terapéutica propuesta y especie animal utilizada. Administración de la droga: en dosis repetidas.

26 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda Subaguda Crónica Mutagénesis

27 Se determina por diferentes métodos: El más empleado es el test de Ames de mutagénesis bacteriana. Se emplea bacterias del género Salmonella con mutaciones puntuales que revierten con una frecuencia determinada. Esta frecuencia de reversión puede ser o no modificada por el fármaco estudiado. El test se realiza con el fármaco no modificado y con el mismo en contacto con un extracto hepático. Las enzimas presentes en este, modificarán el fármaco produciendo metabolitos que podrían ser mutagénicos.

28 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda Subaguda Crónica Mutagénesis Carcinogénesis

29 Es muy difícil determinar que un medicamento es potencialmente cancerígeno. Se realiza luego del ensayo de toxicidad crónica con los animales que no fueron sacrificados. Observándolos durante un período no menor al 25 % de la vida del animal. Un resultado negativo del ensayo de mutagénesis bacteriana (Test de Ames) apoya la baja probabilidad de efecto carcinogénico. La verificación de efecto carcinogénico en la fase preclínica excluirá su uso en terapéutica humana, excepto que los beneficios superen los riesgos. Ej antineoplásicos y anti- HIV

30 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda Subaguda Crónica Mutagénesis Carcinogénesis Teratogénesis

31 Se realizan en dos especies, rata y conejo. La droga es administrada durante el período de organogénesis. Tiene como objetivo la evaluación de la potencialidad embriotóxica, teratogénica y toxicidad sobre la madre

32 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Farmacología Clínica Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda Subaguda Crónica Mutagénesis Carcinogénesis Teratogénesis

33 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Farmacología Clínica Fase I Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda Subaguda Crónica Mutagénesis Carcinogénesis Teratogénesis

34 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Farmacología Clínica Fase I Fase II Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda Subaguda Crónica Mutagénesis Carcinogénesis Teratogénesis

35 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Farmacología Clínica Fase I Fase II Fase III Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda Subaguda Crónica Mutagénesis Carcinogénesis Teratogénesis

36 Desarrollo Nueva droga Farmacología Preclínica Farmacología Clínica Fase I Fase II Fase III Fase IV Estudios Físico-químicos Estabilidad Métodos analíticos Farmacodinamia Farmacocinética Toxicología Aguda Subaguda Crónica Mutagénesis Carcinogénesis Teratogénesis


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