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PUERTAS MARTÍN V, GONZÁLEZ GARCÍA B, ALCALDE MARTÍN C. SERVICIO DE PEDIATRIA HOSPITAL UNIVERSITARIO RÍO HORTEGA VALLADOLID FENILCETONURIA EN NUESTRO MEDIO.

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1 PUERTAS MARTÍN V, GONZÁLEZ GARCÍA B, ALCALDE MARTÍN C. SERVICIO DE PEDIATRIA HOSPITAL UNIVERSITARIO RÍO HORTEGA VALLADOLID FENILCETONURIA EN NUESTRO MEDIO

2 INTRODUCCIÓN La fenilalanina es un aminoácido aromático esencial. Constituye el 5 % de las proteínas. Sus niveles en sangre y líquido cefalorraquídeo permanecen, en condiciones normales, constantes durante toda la vida. Las hiperfenilalaninemias son un grupo de alteraciones congénitas del metabolismo de la fenilalanina, que conllevan un aumento de sus niveles en sangre por un déficit de su hidroxilación. Cuando los valores sanguíneos de fenilalanina superan un determinado límite se puede producir un daño irreversible en el sistema nervioso del feto, del niño, y trastornos funcionales en el adulto.

3 Historia de la PKU La fenilcetonuria (PKU) (OMIM: ) es: La primera causa de conocida de retraso mental. El primer trastorno metabólico conocido. La primera enfermedad metabólica con tratamiento efectivo. Fue descrita por primera vez por la escritora Pearl S. Buck (1921), en un relato sobre su propia hija. La identificación bioquímica de la PKU comenzó en Noruega en los años 20, describiendo el olor especial de la orina. El Dr. Folling identificó que esta orina se coloreaba de color verde al añadir cloruro férrico. Posteriormente Folling identificó al ácido fenilpirúvico, como el causante de esta reacción, y en 1934 describió la anormalidad bioquímica de la PKU.

4 Historia de la PKU El nombre de PKU fue atribuido a Lionel Penrose que trabajó en el campo de las enfermedades metabólicas en la década de los años 30. Fue el primero que inició una dieta restrictiva, basada en azúcares, frutas y vitaminas que abandonó al asociar malnutrición severa. En 1937 identificó la transmisión genética, de forma autosómica recesiva, de la enfermedad. En 1937 el Dr. George Jervis identificó un defecto de la función de la enzima fenilalanina hidroxilasa como causante de la PKU.

5 Historia de la PKU El primer tratamiento dietético con éxito ocurrió en la década de los 50. En un paciente de 17 meses, con retraso psicomotor y clínica compatible con PKU clásica, el Dr. Bickel preparó el primer producto sustitutivo de proteínas libres de fenilalanina (phe), y eliminaron las fuentes de fenilalanina de la dietadel paciente. Presentó una evolución favorable y mejoría clara en 2 semanas. Desde entonces el tratamiento se basó en una dieta restringida en phe con suplementos proteicos.

6 Historia de la PKU El primer screening neonatal lo desarrolló Dr. Robert Guthrie al final de los años 50 midiendo la phe en papel seco. Entre 1960 y 1970 se desarrollaron los primeros screening neonatales, iniciándose la dieta libre de phe. En los años 80 se localizó el gen de la fenilalanina hidroxilasa en el cromosoma 12. Se han identificado más de 500 mutaciones en el gen de la PAH.

7 Historia de la PKU Inicialmente la dieta se recomendaba hasta los 5-6 años de edad, creyéndose que el exceso de phe no tenía consecuencias negativas a partir de esta edad. Posteriormente aparecieron estudios donde reflejaban un menor nivel intelectual, déficits motores finos, dificultades en el aprendizaje, disminución de la atención y trastornos emocionales. A partir del año 2000 se recomendó el tratamiento dietético de por vida en los pacientes PKU.

8 Historia de la PKU en España En España, bajo la iniciativa del Prof Federico Mayor Zaragoza, se inició el primer programa de cribado neonatal en Granada en el año 1968, que posteriormente se extendió a toda España. En Barcelona en 1969, en Madrid en 1973 y actualmente es universal en nuestro país. La recomendación del cribado neonatal tiene una calificación A y un nivel de evidencia I.

9 ETIOLOGÍA La fenilalanina se metaboliza en tirosina, a través de una hidroxilación, que requiere el enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), y un cofactor la tetrahidrobiopterina (BH4), ambas de origen hepático. El cofactor BH4 se reduce de BH2 a BH4 por medio de la enzima dihidropterina reductasa (DHPR). El déficit de BH4 sólo corresponde a un 2% de las causas de hiperfenilalaninemia. La BH4 se sintetiza desde una molécula de GTP, y se recicla a través de varias enzimas la más importante la DHPR. Se han identificado mutaciones génicas responsables de los defectos de síntesis de PAH y del BH4. El gen de la PAH se encuentra en el cromosoma 12 (12q ) La herencia se transmite de forma autosómica recesiva.

10 FISIOPATOLOGÍA PKU por deficiencia de PAH El defecto de la función a nivel hepático de la PAH conlleva un aumento de la fenilalanina en el organismo. El exceso de fenilalanina es el responsable de los efectos patógenos que tienen lugar en el organismo. La hiperfenilalaninemia compite con el transporte de tirosina a través de la barrrera hematoencefálica, por lo que un exceso de fenilalanina supone una disminución de tirosina en el sistema nervioso central. El exceso de fenilalanina actúa como un patógeno por competición directa con la glicina y glutamato cerebrales. Por ello se producen trastornos de la transmisión sináptica glutamato-dependiente, alteraciones de la mielinización del cerebro y una disminución del metabolismo energético.

11 FISIOPATOLOGÍA Fenilalanina hidroxilasa FenilalaninaTirosina Fe 2+, O 2 6R-BH4 4a-OH-BH4 Regeneración de BH4

12 FISIOPATOLOGÍA Por déficit BH4 Si la hiperfenilalaninemia es debida a déficit de síntesis del cofactor BH4 se afecta: El sistema de hidroxilación de fenilalanina, El sistema de hidroxilación de tirosina y de triptófano: Dando lugar a un defecto de síntesis de L –DOPA y de 5- hidroxitriptófano (5HT) que es el precursor de la serotonina. Todo conlleva a un déficit de neurotransmisores dopaminérgicos y serotoninérgicos, que asociado a la hiperfenilalanimenia produce un daño en el sistema nervioso central. El déficit de BH4 puede deberse al déficit de DHPR o de las otras 4 enzimas que intervienen en sus síntesis y reciclaje. Los efectos en el cerebro son mucho más graves que la PKU por déficit de PAH, y el tratamiento más complejo. Algunos autores la denominan como la PKU maligna.

13 EPIDEMIOLOGÍA La incidencia global de las hiperfenilalaninemias es alrededor de 1/ recién nacidos en la población general: Formas moderadas y benignas de HPA la tienen de 1: Formas graves (PKU) la tienen de 1: Los déficits de cofactor BH4 suponen el 1–2 %. Variaciones raciales. En Europa alrededor de 1/ , en Japón es rara (1/ ) y prácticamente ausente entre judíos y negros. En España hay una alta incidencia de hiperfenilalaninemias suaves.

14 CLASIFICACIÓN Según etiología : Primarias: Déficit de fenilalanina hidroxilasa (PAH) Déficit de tetrahidrobiopterina (BH4) Secundarias Prematuridad Tirosinemia hereditaria Insuficiencia hepática Insuficiencia renal crónica Medicamentos (metrotexate, trimetoprim)

15 CLASIFICACIÓN Las formas secundarias, suelen ser transitorias. No suelen acompañarse de hipertirosinemia. Las causas más frecuentes son: Por inmadurez hepática transitoria, prematuridad, drogas o patología renal. Otras asociadas a hipertirosinemia (con o sin hipermetioninemia): prematuridad, alta ingesta proteica, galactosemia, fructosemia, otras alteraciones hepáticas.

16 CLASIFICACIÓN Criterios de gravedad: Existen varías clasificaciones para la PKU, según las diferentes escuelas. A nivel internacional una de las más utilizadas es la diferenciación forma benigna (2-10 mg/dl de Phe); forma suave (10-20 mg/dl) y PKU clásica > 20 mg/dl. La clasificación de la gravedad se puede basar en: Cifra de Phe al diagnóstico (más común). Nivel de proteínas de alto valor biológico o Phe toleradas por el paciente. Por las mutaciones encontradas en la genética, y su correlación genotipo fenotipo.

17 CLASIFICACIÓN En nuestro medio según niveles de fenilalanina en sangre al diagnóstico se clasifican : Hiperfenilalaninemia benigna: fenilalanina en suero de 2,5 a 6 mg/dl ( nmol/ml). Fenilcetonuria muy suave: fenilalanina en suero de 6 a 11 mg/dl ( nmol/ml). Fenilcetonuria suave: fenilalanina en suero de 11 a 20 mg/dl ( nmol/ml). Fenilcetonuria moderada: fenilalanina en suero de 20 a 30 mg/dl ( nmol/ml). Fenilcetonuria severa: fenilalanina en suero mayor de 30 mg/dl (1800 nmol/ml).

18 CLASIFICACIÓN Según la tolerancia de Phe: (cantidad de Phe de la dieta capaz de mantener las concentraciones plasmáticas de phe dentro de un rango adecuado) Forma grave de PKU o clásica: tolerancia de Phe inferior a 350 mg/día. Forma moderada de PKU: tolerancia de mg/día de Phe en la dieta. Forma leve de PKU: tolerancia de 400 y 600 mg/día. Hiperfenilalaninemia (HPA): tolerancia > 600 mg/día. 1 gramo de proteínas de alto valor biológico tiene aproximadamente 50 mg de Phe.

19 CLÍNICA PKU por deficiencia de PAH El síntoma más importante en pacientes no tratados es el retraso psicomotor con afectación del desarrollo intelectual y retraso mental de mayor o menor severidad. Suelen tener piel, ojos y pelo más claros que el resto de sus familiares sanos. Olor corporal desagradable y de la orina (comparado con el olor a ratón). A partir de los 2 o 3 años es posible encontrar retraso mental moderado o grave, trastorno general del desarrollo, hiperactividad, automutilaciones y trastornos psiquiátricos similares a la esquizofrenia. Los enfermos que llevan un tratamiento adecuado e instaurado de forma precoz tienen un desarrollo neurológico e intelectual dentro de los límites normales.

20 CLÍNICA PKU por deficiencia de PAH Pacientes no tratados /tratados tardíamente: -Desarrollan severas alteraciones intelectuales, crisis, ataxia, déficits motores y problemas conductuales. -Desde los 6 meses de edad estos pacientes pueden presentar problemas en el desarrollo, los cuales pueden ir acompañados de conductas aberrantes, autoagresiones, impulsividad y psicosis. -Relación de los efectos neurotóxicos de niveles elevados de fenilalanina, especialmente en estadíos tempranos de la vida, con síntomas de TDAH, un 25% de pacientes con PKU reciben tratamiento frente al 4% de la población. -Pacientes jóvenes, con diagnóstico tardío muestran un rápido beneficio del tratamiento dietético. Mejoría en el funcionamiento intelectual y comportamiento. -Sin embargo, muchos retienen algún grado de discapacidad intelectual y casi todos muestran alteraciones significativas en el aprendizaje. -El grado de alteración dependerá de la edad a la que se inicie el tratamiento.

21 CLÍNICA PKU por deficiencia de PAH Pacientes tratados: -El control estricto de un paciente con PKU no garantiza siempre una protección total frente a la aparición de trastornos neuropsicológicos. -Se ha comprobado que a pesar de toda una vida con tratamiento dietético, algún grado de déficit neurocognitivo aparece en la mayor parte de los pacientes con PKU. -Un metanálisis de 40 estudios sobre las PKU indica que los valores en sangre de fenilalanina a lo largo de la vida se correlacionan modesta, pero significativamente con el CI. -Incrementos en sangre de los valores de fenilalanina (>100 nmol/ml) se asocian a una reducción en el CI de 2-4 puntos.

22 CLÍNICA PKU por deficiencia de PAH - Existen estudios que revelan que el CI en pacientes con PKU está dentro de la media ( considerando 100 la medida normal), pero con 7-10 puntos por debajo de los valores de hermanos o parecidos. 26 niños con PKU ( media edad 12.3 años), con una tolerancia fenilalanina mg/día, 55 pacientes de 8 años de edad controlados de forma temprana y contínua hermanos con y sin PKU. con dieta, frente a 21 controles (media edad Koch et al años). Gassió et al. Escala de Inteligencia Wechsler

23 CLÍNICA EN ADULTOS PKU por deficiencia de PAH Los adultos que reinician la dieta refieren: Mejor calidad de vida (60%); mayor tranquilidad (40%); más atención (40%); más felices (33%); más vitalidad (27%); menor agresividad (22%). Pobre rendimiento académico en aritmética/matemáticas. Peor escritura y dificultades a la hora de copiar letras, figuras o diseños geométricos. Alteraciones emocionales. Cambios de personalidad ante las modificaciones de los valores de fenilalanina en sangre. Alteraciones psiquiátricas: la ansiedad y la depresión son habituales en pacientes con PKU, especialmente en mujeres, más del doble de la Otras: menor grado de madurez e independencia, menor adaptación en situaciones sociales, agorafobia, ataques de pánico. La discontinuidad en el tratamiento dietético puede causar crisis, pérdida de equilibrio, alucinaciones y con menor frecuencia parestesias en extremidades.

24 CLÍNICA PKU MATERNA La hiperfenilalaninemia es teratogénica para el feto. Esto se debe a que los fetos no presentan actividad de la fenilalanina hidroxilasa hasta la semana 28 de gestación y la fenilalanina es un potente teratógeno. La severidad de las lesiones se relaciona con el nivel de fenilalanina y el tiempo de la elevación. Las lesiones asociadas al nacimiento, con cifras > 20 mg/dl mantenidas asocian: 95% retraso mental. 90% microcefalia. 17% cardiopatía congénita. El tratamiento materno, con dieta restringida en fenilalanina, debe comenzarse 3 meses antes de la concepción, durante todo el embarazo y mayor aún durante el primer trimestre del embarazo. Los niveles de fenilalanina en sangre deben ser < 4 mg/dl.

25 CLÍNICA POR DÉFICIT DE BH4 La mayoría de estos pacientes asocian formas clínicas severas. Los síntomas se relacionan con el déficit de neurotransmisores que asocie: Dopamina, Serotonina o Noradrenalina. La clínica aparece progresivamente en los primeros meses de vida: a partir de los 6 meses todos los pacientes, sin tratamiento, están sintomáticos. La clínica más frecuente: Alteración del tono muscular. Convulsiones. Anormalidades en el SNC, microcefalia. Retraso psicomotor. Movimientos anormales.

26 DIAGNÓSTICO CRIBADO NEONATAL El objetivo del screening neonatal es prevenir el retraso mental. Las pruebas se basan en el diagnóstico de un aumento de la concentración sanguínea de fenilalanina. La fecha de extracción de esta sangre es entre las 48 y las 72 horas de vida, habiéndonos asegurado que ha recibido una alimentación correcta. Se realiza una extracción de sangre: Negativo (por debajo de 2,5 mg/dl (150 nmol/l). Positivo (por encima de 2,5 mg/dl) se realizará una nueva extracción: - Negativo si los niveles de fenilalanina son inferiores a 2,5 mg/dl. - Hiperfenilalaninemia si los niveles están entre 2,5 - 6 mg/dl. - Fenilcetonuria si los niveles son superiores a 6 mg/dl.

27 DIAGNÓSTICO DE CONFIRMACIÓN El diagnóstico de confirmación se debe realizar en un laboratorio, centro de referencia, con experiencia en enfermedades metabólicas. La extracción de muestras debe realizarse tras 3 días consecutivos con ingesta de 3 gr/kg/día de proteínas o un mínimo de gramos/día de proteínas en recién nacidos. Se realizará recogida de muestras: Plasma o suero para la cuantificación de aminoácidos. Sangre total en papel de filtro para medir la actividad DHPR en eritrocitos. Orina de al menos 12 horas para la determinación de aminoácidos, ácidos orgánicos y pterinas. Toma de sangre total de familiares en primer grado para descartar hiperfenilalaninemia.

28 DIAGNÓSTICO De la deficiencia de PAH: Nivel de fenilalanina > 6 mg/dl. (Ver clasificación) Actividad de DHPR: normal. Aminoácidos en sangre normales, salvo aumento de fenilalanina. Pterinas en orina: aumento de biopterina (31-83%) y neopterina. Del déficit de BH4: Fenilalanina > 2,5 mg/dl (variable, suele tener cifras más altas que el déficit de PAH, pudiendo tener cifras de hasta 60 mg/dl). Deficiencia de la actividad enzimática DHPR. Si es por otras enzimas ésta es normal. Valoración de las pterinas en orina, con diferentes patrones según el déicit enzimático que causa la enfermedad. Se deben realizar en caso de confirmación: Estudio de neurotransmisores y pterinas en LCR. Prolactina de sangre, que sirve como marcador de seguimiento.

29 TRATAMIENTO Sólo reciben tratamiento las formas de déficit de PAH que superen cifras por encima de 6 mg/dl. Dieta restringida en fenilalanina. Suplementando con aportes de productos proteicos libres de fenilalanina. Terapia con chaperones, tetrahidrobiopterina BH4. Previa realización de prueba de sobrecarga de BH4. Aminoácidos neutros de cadena larga. Compiten con el transporte cerebral de la fenilalanina. Experimentales: Fenilalanina amonio liasa. En fases experimentales.

30 SEGUIMIENTO El éxito del tratamiento depende del seguimiento minucioso y del apoyo continuo a los familiares de los niños afectos. La frecuencia y tipo de controles debe ser individualizado en cada caso. Controles de fenilalanina y tirosina, inicialmente semanales, con disminución progresiva de la periodicidad tras estabilización de niveles. Control antropométrico. Indicador del estado de nutrición de los pacientes. Control del desarrollo intelectual. Controles bioquímicos. Control de la mineralización ósea. La densitometría ósea por ultrasonidos es sencilla e inocua y permite la monitorización de la mineralización ósea a lo largo de la infancia de estos niños sometidos a una dieta de riesgo para osteopénia-osteoporosis. Control de la calidad de vida relacionada con la salud. Control de las mujeres afectas de hiperfenilalaninemia, especialmente cuando planeen tener descendencia.

31 PRONÓSTICO Aunque no corre peligro la vida del niño, el pronóstico de la fenilcetonuria sin tratamiento es malo, debido a la afectación intelectual. Mediante un tratamiento precoz y mantenido es posible conseguir un desarrollo normal y evitar la afectación del S.N.C. Aún con buen control, los niños con fenilcetonuria tienen un mayor riesgo, de presentar disfunciones, principalmente en las áreas perceptivo-motoras y futuras dificultades del aprendizaje. Presentan también mayor riesgo de alteraciones de la conducta como hipercinesia, trastornos de comportamiento, déficit de atención, etc.

32 CONSEJO GENÉTICO La fenilcetonuria es un defecto que se transmite de padres a hijos mediante una herencia autosómica recesiva. Los portadores son sanos y se enteran de su condición de portador, normalmente, con el nacimiento de un hijo fenilcetonúrico. Se estima la prevalencia de portadores en la población general en un 2%. Cada vez que dos portadores conciban un hijo, la probabilidad de que éste sea fenilcetonúrico, es de un 25%. La probabilidad de que sea portador, es del 50%. La probabilidad de que sea sano es del 25%. El estudio genético se debe realizar tanto a los pacientes como a los hermanos del mismo y a la pareja en su caso.

33 BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Blau N, Burton BK, Thony B, Van Sprosen FJ, Waisbren S. Phenylketonuria and BH4 Deficiencies. 1 ed. Bremen: UNI-MED SCIENCE Martínez-Pardo M, Bélanger-Quintana A, García Muñoz MJ, Desviat L, Pérez B, Ugarte M. Protocolo de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las hiperfenilalaninemias. Protocolos de la Asociación Española para el Estudio de los Errores Congénitos del Metabolismo. Disponible en: Blau N, van Spronsen FJ, Levy L. Phenylketonuria. Lancet 2010; 376: 1417–27. Campistol J, Lambruschini N, Gómez L, Gutiérrez A, Fusté E. Hiperfenilalaninemia. En: Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. 3ª edición Ed. Ergon. Cap 29:


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