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Dieta Mediterránea y Prevención Programa de las Enfermedades Cardiovasculares 3er Curso PIFRECV Mecanismos y elementos candidatos para explicar el posible.

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1 Dieta Mediterránea y Prevención Programa de las Enfermedades Cardiovasculares 3er Curso PIFRECV Mecanismos y elementos candidatos para explicar el posible efecto protector cardio- vascular de la dieta mediterránea. Jaume Marrugat MD PhD FESC Unitat de Lípids i Epidemiologia Cardiovascular, Institut Municipal dInvestigació Mèdica (IMIM), Barcelona, España

2 Incidencia de infarto de miocardio en el mundo (35-64 años por sexo)

3 Ordovas J. Rev Esp Cardiol 2001; 54 : % Colesterol total en Manresa (España) y en Framingham (USA) En 1968 mg/dL del colesterol total

4 Se ha sugerido que la dieta mediterránea se relaciona con la paradoja de la baja mortalidad e incidencia de infarto de miocardio con baja prevalencia de factores de riesgo cardiovascular.

5 Evidencia a favor de la dieta Mediterránea Ensayos clínico con pacientes con CI Lyon Heart Study: La dieta Mediterránea (suplementada con ácido alfa linolénico) redujo las recurrencias De Lorgeril M, Final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999; 9:

6 En una subcohorte del estudio EPIC de 1302 patientescon CI, el cumplimiento con la dieta Mediterránea se asoció a un 28% menos de recurrencias mortalesy a una reducción del 31% en la mortalidad global en Grecia. Trichopoulou A et al Arch Intern Med 2005; 165: Evidencia a favor de la dieta Mediterránea Ensayos clínico con pacientes con CI

7 La Dieta Mediterránea presenta escasa variabilidad intra y entre países, y es bastante consistente en todos los estratos sociales La Dieta Mediterránea se ha aceptado bien en países de culturas no Mediterráneas (Melbourne). Incluso en los países del Mediterráneo (Greece), el cumplimiento con los principios bñásicos de La Dieta Mediterránea en población general se asocia a menor mortalidad global, por CI y por cancer. González CA Gac San 2002;16:214. EPIC Spain. Med Clin 1999; Kouris-Blazos. Br J Nutrition 1999; 82: Trichopoulou et al N Engl J Med 2003; 348:2599 Evidencia a favor de la dieta Mediterránea Ensayos clínico con pacientes con CI

8 Aceite de oliva Fruta, legumbres, frutos secos, vegetales Cereales, pasta, patatas & pan Carne Roja Pastelería huevos, leche Carne de ave pecado Queso & yogur Pocas veces al mes Algunas veces por semana Diario La Dieta Mediterránea hace 5 0 años (clasica?) Actividad física Consumo moderado de vino

9 Pan, cereales Patatas, vegetales Fruta Carne Pescado Huevos Leche y derivados Pastelería Alcohol INE; 1994 y 2004 Ministerio Agricultura Porcentaje del gasto en alimentosen España en los últimos 50 años

10 Consumo de alimentos en Gerona, España, 2000 (Población de años, n=2864) Recommended intake 1 g/day > ~250 5 ~240 50g 50g Portions 3d 3d 2-3 s 3 d 1 s 4-5 d 2-3 s 2-3 s 1 Recommendations of the Spanish Community Nutrition Society VegetableFruitsLegumesMilk derDry FrutsCerealsFishMeat Hombres Mujeres g/dya * P < * * * * *

11 Edad * P< g/día * * * * * * g/day > ~ 240 Portions 3d 3d 2-3 d 1 d 5 d (1 Week) 1 Recommendations of the Spanish Community Nutrition Society. Recommended intake 1 40g 40g ~ d 2 d 3 d VegetableFruitsPulsesMilk derDried FrutsCerealsFishMeat Consumo de alimentos en Gerona, España, 2000 (Población de años, n=2864)

12 * P< 0.02 ** P<0.001 g/día * * * ** Edad g/day > ~ 240 Portions 3d 3d 2-3 d 1 d 5 d (1 Week) 1 Recommendations of the Spanish Community Nutrition Society. Recommended intake 1 40g 40g ~ d 2 d 3 d VegetableFruitsPulsesMilk derDried FrutsCerealsFishMeat Consumo de alimentos en Gerona, España, 2000 (Población de años, n=2864)

13 Colesterol total en USA, Japón y España 1992 en niños < 10 años de edad Couch SC. Am J Clin Nutr 2000;72(Suppl): 1266S Mmol/L

14 Newsweek, June 2001 Gasto anual Per capita en Mac Donalds en 5 países industrializados

15 Coste monetario de los grupos de alimentos de la DIeta Mediterránea (en porcentaje del coste total de la dieta) % Schroder et al. International Journal of Obesity, 2006

16 Cambios en coste monetario según cuartil de la puntuación de adherencia a los criterios de la dieta mediterránea score (MDS). percent (Reference) Quartiles Schroder et al. International Journal of Obesity, 2006

17 Riesgo relativo de obesidad según el cuartil de puntuaciónaccording to the adherence de adherencia a los criterios de la dieta mediterránea score P=0.004 Odds Schroder et al. International Journal of Obesity, 2006 (Reference) Quartiles

18 Qué componentes son responsables del posible efecto protector de la Dieta Mediterránea? Ácidos grasos Mono / poliinsaturados –Oleico, linolenico, linoleico –Ácidos grasos Omega-3 Interacciones Gen-ambiente Antioxidantes –Vitaminas (C, E, beta carotenos..) –Compuestos fenólicos

19 Ácidos grasos y cambios en el colesterol total Lauric Myristic Palmitic Elaidic Stearic Oleic Linolenic Hu FB J Am Coll Nutr 2001; 20:5

20 Substitución isocalórica de ácidos grasos saturados y riesgo cardiovascular Hu FB J Am Coll Nutr 2001; 20:5

21 Adjusted CHD risk by deciles of Polyunsaturated / Saturated fatty acids ratio in women Hu FB Am J Clin Nutr 1999; 70; 1001

22 Los ácidos grasos omega-3 del pescao El consumo de pescado se ha relacionado con la reducción de la muerte súbita y una reducción de la frecuencia cardiaca en pacientes con CI El contenido sérico en AAGG omega-3 también se ha relacionado con una reducción de la mortalidad en pacientes con CI Albert CM. JAMA 1998;279:23. Dallongeville J. Circulation 2003;108:820.

23 Interacciones Gen-dieta El alelo R en el polimorfismo Gln-Arg 192 del gen de la Paraoxonasa y consumo de aceite de oliva incrementa el colesterol de HDL El polimorfismo 514(C/T) del gen de la lipasa hepática: los sujetos TT presentan peor respuesta a la dieta con contenido en grasa animal >30% de la energía diaria, disminuyendo el colesterol de HDL. Tomás M. Eur J Pharmacol 2001; 432:121. Ordovas JM Circulation 2002;106:2315.

24 Pruebas del efecto protector de la suplementación vitamínica antioxidante (C, E, y betacaroteno) Loes etsudios de cohorte fueron muy sugerentes, (1)....pero los ensayos clínicios no confirmaron sus expectativas (2) Incluso antes de que apareciaeran los resultados delos ensayos clínicos, ya se suirió que otros nutrientes incluidos en los alimentos con estas vitaminas pueden tener un papel importante (sinérgico o intrínseco) (1) Knekt P. Am J Epidemiology 1994; 139: (2) Pietinen P et al.Circulation 1996; 94:

25 Phenolic compounds in some olive oil varieties.

26 Pruebas a favor de los compuestos fenólicos de la Dieta Mediterránea Los flavonoides de la dieta redujeron el riesgo cardiovascular en el Zutphen Elderly Study. Hertog et al. Lancet 1993;342: …y el riesgo cardiovascular y de cancer en el Seven Countries Study. Hertog et al. Arch Intern Med. 1995;155:381-6

27 Consumption of virgin olive oil, rich in phenolic compounds, could provide beneficial effects in CHD patients as an additional and complemen- tary intervention to the pharmacological treat- ment. Fitó M et al Atherosclerosis.2005;181: Evidence pro phenolic compounds of the Mediterranean diet in clinical trial with MI patients: surrogate end-points Baseline SBP 140 mmHg Baseline SBP < 140 mmHg Baseline Post-refined olive oil Post-virgin olive oil *+*+ *

28 Efecto antioxidante de los compuestos fenólicos del aceite de oliva: un ensayo clínico doble ciego, controlado, cruzado y controlado de suplementación. Marrugat J et al. Eur J Nutr 2004; 43: Pruebas del beneficio de los compuestos fenólicos de la dieta mediterránea en ensayos clínicos en población sana

29 1 Analyse the phenolic content of olive oil 2 In vitro analysis of its antioxidant capacity 3 Bio-availability 4 Clinical trials : Healthy volunteers CHD Patients 5 Population study OBJECTIVES OF THE PROJECT Covas MI. Int J Clin Pharmacol Res 2000;20:49-54; Fitó M. Lipids 2000;35:633-8; Fito M. Med Clin (Barc) 2000;115: Miró-Casas E. Anal Biochem 2001;294:63-72.

30 Participants 32 volunteers from a monastery, age range: 23 to 91 years. Inclusion criteria Healthy non-smokers Exclusion criteria Drug intake with any antioxidant effect Average physical activity >3000 kcal/week Diabetes, any intestinal malabsorptive disease Any condition which might hamper diet compliance. METHODS

31 Dietary control Daily menu record of the religious centre Record of food taken between meals and outside the centre Participants were requested to moderately take foods with high phenolic content (list) Control by a field investigator throughout the 15 weeks of the study METHODS

32 Compliance: - Urine Tyrosol Efficacy: - oxidised LDL (antibodies against oxidised Apo B) - TBARS (thiobarbituric acid reactive substances) Colorimetric method - OLAB (oxidised LDL antibodies) ELISA - LDL resistance to oxidation (Lag time in conjugated diene formation) ELISA Laboratory Determinations Glycaemia & lipid profile METHODS

33 CONJUGATED DIENES (oxidation products of isolated LDL fatty acids) TIME (minutes) ABSORBANCE Lag-time Maximal rate Assessment of LDL resistance to oxidation Maximal amount

34 Phenolic content of each oil: Refined: 0 mg/Kg CAE Common: 68 mg/Kg CAE Virgin: 150 mg/Kg CAE. Periods of administration: 3 weeks; dose: 25 ml/day WO: Wash-out period of 2 weeks with refined olive oil Refined olive oil was also provided for cooking during the whole study development Design: a double-blind, placebo-controlled, cross-over supplementation clinical trial Order 1 wo Virgenwo Order 3 wo Refinado wo Order 1 N=12 Order 2 N=9 Virgin Common Refined Common Refined Virgin Refined Virgin Common Order 3 N=11

35 RefinedCommonVirginP Energy (Kcal/d) 2204 (451)2223 (468)2224 (457)0.845 Proteines (%) 20.4 (1.7)20.2 (1.8)20.3 (1.6)0.582 Fat (%) 37.6 (4.3)37.8 (4.4)37.9 (4.9)0.864 Carbohydrates (%) 40.5 (8.9)40.5 (8.7)40.4 (9.1)0.980 MUFA (%) 19.6 (4.4)19.6 (4.5)19.6 (4.5)1.000 PUFA (%) 4.3 (0.9)4.3 (0.9)4.3 (0.9)0.642 SAFA (%) 13.6 (3.1)13.5 (3.2)13.4 (3.1) tocopherol (mg) 8.3 (1.9)8.3 (2.3)8.5 (2.3)0.818 Poliphenols (mg) 14.5 (4.9)14.1 (5.3)14.4 (5.7) carotenoids (µg) 2372 (348)2352 (358)2420 (341)0.808 Vitamine C (mg) 232 (102)234 (106)234 (102)0.793 Basal nutrient intake during olive oil administration (mean, SD) (n= 32) RESULTS

36 RefinedCommonVirginP Total cholesterol (mmol/L) 5.4 (0.85)5.7 (0.95)5.4 (1.0)0.154 HDL cholesterol (mmol/L) 1.5 (0.36)1.5 (0.35)1.5 (0.30)0.976 LDL cholesterol (mmol/L) 3.4 (0.8)3.6 (0.8)3.4 (1.0)0.730 Triglycerides (mmol/L) 1.0 (0.5)1.1 (0.5)1.1 (0.6)0.744 Glycaemia (mmol/L) 4.4 (1.7)4.3 (1.5)4.5 (2.7)0.568 Lp(a)* (g/L) 0.20 ( ) 0.22 ( )0.16 ( )0.722 Basal lipid profile prior to each type of olive oil administration (mean, SD) * (median and percentile) (n= 32) RESULTS

37 RefinedCommonVirginP Lag time 116 (16.5)114.5 (14.3)112.9 (14.5)0.506 Max. amount CD515 (60.2)524 (66.5)520 (56.0)0.776 Max. rate CD5.7 (0.87)5.7 (0.81)5.7 (0.93)0.908 TBARS5.7 (0.04)4.6 (0.03)4.0 (0.02) OLAB* 274 ( ) 268 ( ) 439 ( )0.426 Oxidised LDL3.4 (1.3)3.5 (1.4)3.6 (1.5)0.592 Urine Tyrosol31.4 (17.3)31.2 (19.6)26.5 (15.4)0.332 Basal oxidative status parameters prior to olive oil administration (mean, SD) * (median & percentiles 25-75) (n= 32) RESULTS

38 Changes in the urine tyrosol levels after the administration of each type of olive oil (n = 30, mean, SE) VirginCommonRefined Tyrosol (ug/L urine) P trends = % change RESULTS: compliance

39 Adjusted changes in LDL resistance to oxidation after the administration of each type of olive oil (n = 30, mean, SE) Refined Common Virgin % change Lag time (minutes) P trends = Efficacy of phenolic compounds Marrugat J et al. Eur J Nutr 2004; 43: 140-7

40 Adjusted changes for LDL oxidation markers after each olive oil administration (n = 32, mean, SD) RESULTS: efficacy (II) Marrugat J et al. Eur J Nutr 2004; 43: % change Ox-LDL (µmol/L) P for trends = Refined Common Virgin % change P trends = Lag time (minutes)

41 Facultad de Medicina de Málaga Centro de Salud San Pablo Hospital Virgen del Rocío Instituto de la Grasa Sevilla Sevei de Salut de les Illes Balears I.C.S.-División Hospitalaria IDIBAPS-Hospitalñ Clínic Inst. Munp. de Invetigació Médica Facultad de Farmacia - UB de Barcelona Facultad de Medicina Reus deTarragona Facultad de Medicina - UAM Hospital Carlos III de Madrid Facultad de Medicina de Navarra Hospital de Txagorritxu de Vitoria Facultad de Medicina de Valencia Inst. Aragonés de Ciencias de la Salud de Zaragoza Un ensayo clínico recientemente iniciado en España con dieta mediterranea y end-points duros en población de alto riesgo: el estudio PREDIMED Estruch R & PREDIMED Study Investigators. Ann Intern Med. 2006;145:1-11.

42 Sample size and interventions high CHD-risk patients ControlGroup MediterraneanDiet+ MediterraneanDiet+ n= Estruch R & PREDIMED Study Investigators. Ann Intern Med. 2006;145:1-11.

43 Adherence to the Mediterranean diet Initial to 3 month Differencep-value* Control group (n=256) TMD + Olive oil (n=257) < TMD + Nuts (n=257) < * Student t test for paired samples TMD: Mediterranean-type diet Initial to 3 month Differencep-value* Control group (n=256) TMD + Olive oil (n=257) < TMD + Nuts (n=257) < * Student t test for paired samples TMD: Mediterranean-type diet Mean (SD) Scale up to 14 points Estruch R & PREDIMED Study Investigators. Ann Intern Med. 2006;145:1-11.

44 Assessment of Compliance Linolenic Acid (%) Oleic acid (%) Linoleic Acid (%) Baseline 3 months p<0.05p<0.05 p<0.05 p<0.05 Estruch R & PREDIMED Study Investigators. Ann Intern Med. 2006;145:1-11.

45 Basal 3 months SBP (mmHg) DBP (mmHg) 157±24 90±10 152±20 86±10 159±16 94±14 154±16 90±12 160±24 89±9 158±20 87±11 MTD+Olive oil MTD+Nuts Control Group p= p= <0.001 p= Changes in blood pressure MTD: Mediterranean-Type Diet SBP: Sistolic Blood Pressure DBP: Diastolic Blood Pressure Basal 3 months Basal Mean (SD) Estruch R & PREDIMED Study Investigators. Ann Intern Med. 2006;145:1-11.

46 Weight (Kg) variation at 3 months Mean (SD) Estruch R & PREDIMED Study Investigators. Ann Intern Med. 2006;145:1-11. Initial to 3 month Differencep-value* Control group (n=256) NS TMD + Olive oil (n=257) NS TMD + Nuts (n=257) NS * Student t test for paired samples TMD: Mediterranean-type diet Initial to 3 month Differencep-value* Control group (n=256) NS TMD + Olive oil (n=257) NS TMD + Nuts (n=257) NS * Student t test for paired samples TMD: Mediterranean-type diet

47 Glycaemia Total Cholesterol Triglycerides HDL-cholesterol 127±44 220±39 137±62 44±9 44±9 123±42 216±37 133±66 126±38 213±39 139±63 45±10 45±10 124±38 208±37 132±63 46±11 46±11 133±49 219±40 147±70 47±10 47±10 137±48 220±42 151±80 46±11 46±11 MTD + Olive oil Baseline 3rd month MTD + nuts Baseline 3rd month Control Group Baseline 3rd month Glycaemia and lipid changes LDL-cholesterol 147±35 147±35 141±36 141±36 140±35 140±35 136±33 136±33 144±34 143±34 143±34 47±10 47±10 P-value vs baseline <0.05 P-value vs baseline <0.05 MTD: Mediterranean-type diet LDL / HDL Estruch R & PREDIMED Study Investigators. Ann Intern Med. 2006;145:1-11.

48 Changes in inflamation biomarkers * P < and P < for difference from baseline CRP IL-6 ICAM VCAM

49 Changes in oxidation markers Baseline 3 months Oxidized LDL Adjusted for sex, age and dyslipidemia treatment P-value NS <

50 Qué mecanismos pueden estar involucrados en el efecto preventivo de CI de la dieta mediterránea? La LDL oxidada es un paso clave en el desarrollo de la arteriosclerosis EL stress oxidativo está aumentado en los pacientes con CI La oxidación de la LDL sepuede reducir mediante alimentos antioxidantes naturales La biodisponibilidad de los compuestos fenólicos, y su presencia en las partículas de LDL se ha probado ya en humanos Ross N Engl J Med Weinbrenner T Atherosclerosis 2003;168:99. Marrugat J. Eur J Clin Nutr 2004; 43: Miro-Casas E. Anal Biochem 2001;294:63.l

51 ROS (Radical Oxygen Species ) ROS (Radical Oxygen Species ) Scavenger receptors, Cd36 y Cd32 Macrophage/ Foam Cell. PUFA Vit.E ox. LDLox ApoB 100 Phenolic compounds PUFA Vit. E LDL ApoB 100 Phenolic compounds Vascular lumenSub-Endothelium ApoB100 ox. PUFA ox. LDLox Phenolic compounds Vit.E ox. Witzum Jl.. Lancet 1994; 349: Codina O Med Clín 1999; 112:

52 Scavenger receptors, Cd36 y Cd32 Macrophage/ Foam Cell. PUFA Vit. E LDL ApoB 100 Phenolic compounds Vascular lumen Sub-Endothelium ApoB100 ox. PUFA ox. LDLox Phenolic compounds Vit.E ox. PUFA LDLox ApoB 100 Phenolic compounds Vit.E ox. (Increased transcription ) DNA Covas MI. Int J Clin Pharmacol Res 2000;20: Lamuela-Raventós RM. Clin Chem SOD; CAT; GSH-Px; GSSG-Rd Vit. E G SSG GSH Vit.C ox Vit.C ROS (Radical Oxygen Species ) ROS (Radical Oxygen Species )

53 Scavenger receptors, Cd36 y Cd32 Macrophage / Foam Cell. PUFA Vit. E LDL ApoB 100 Phenolic compounds Vascular lumen Sub-Endothelium ApoB100 ox. PUFA ox. LDLox Phenolic compounds Vit.E ox. PUFA LDLox ApoB 100 Phenolic compounds Vit.E ox. (Increased transcription ) DNA Covas MI. Int J Clin Pharmacol Res 2000;20: Lamuela-Raventós RM. Clin Chem Dietary MUFA, Vit C, Vit E, carotenoids, phenolics… SOD; CAT; GSH-Px; GSSG-Rd Vit.C ox G SSG GSH Vit. E Vit.C ROS (Radical Oxygen Species ) ROS (Radical Oxygen Species )

54 PUFA Vit. E LDL ApoB 100 Phenolic compounds Vascular lumen Covas MI. Int J Clin Pharmacol Res 2000;20: Lamuela-Raventós RM. Clin Chem Dietary MUFA, Vit C, Vit E, carotenoids, phenolics… Free Radicals PUFA Vit. E LDL ApoB 100 Phenolic compounds ApoA HDL PON-1 Sub-Endothelium

55 Nutrientes esenciales: alimentos o Suplementos? No existen datos suficientes en este momentp para justificar un cambio en las políticas de Salud Pública que induzcan la transición del enfasis en los alimentos y la dieta hacia la suplementación de nutrientes. Lichtenstein AH, JAMA. 2005;294:351

56 IMIM-UAB-UPF Facultad de Farmacia UB Unidad de Lípidos y Epi Cardiovascular Dpt. Nutrición y Bromatología Mercedes Alcántara Carmen De la Torre Maria Isabel Covas Eva Gimeno Roberto Elosua Rosa M. Lamuela-Raventós Montserrat Fitó Carmen López-Sabater Jaume Marrugat Josep Maria Manresa Helmut Schröeder Hospital del Mar Unidad de Farmacología Clínica Servicio de Cardiología Rafael De la Torre Jordi Bruguera Magí Farré Mercedes Cladellas Elizabeth Miró Jaume Illa Esther Menoyo Julio Martí Jordi Ortuño R amón Serrat

57 Investigadores y buenos amigos del proyecto REGICOR (User VERIFICA PW FFRENIAG)

58 ANTIOXIDANT EFFECTS OF OLIVE OIL PHENOLIC CONTENT: A DOUBLE-BLIND, CONTROLLED, CROSS- OVER SUPPLEMENTATION CLINICAL TRIAL. Institut Municipal d Investigació Mèdica (IMIM) Barcelona: -Unidad de Lípidos y Epidemiología Cardiovascular (ULEC) -Unidad de Farmacología Clínica Servicio de Cardiología del Hospital del Mar de Barcelona Dpt. De Nutrició i Bromatologia Facultat de Farmàcia Universitat de Barcelona Funded by: ALI 0097-CO2 -01, FEDER 2FD CO2-01) & ALI from CICYT & Federació de Cooperatives Agràries de Catalunya

59 REGICOR and Framingham Investigators in this collaboration FRAMINGHAM: –WB Kannel, R DAgostino, J Ordovas, P Wilson and L Sullivan REGICOR: Hospitales comarcales, Girona –Figueres: Vicente M. Saguer M –Olot: Bisbe J, Cortés P, Agustí T –La Selva: Constans N, Massa R, Vendrell M –Palamós: Bassó F, Masabeu A, Antunez F, Inoriza JM –Provincial Sta. Caterina: Guerra JC –Clínica Girona: Albert X, Bonet A –St Celoni: Deulofeu F, Romanillos T Hospital Universitario Dr. Josep Trueta, Girona –Albert X, Gavaldà L, Masiá R, Ramió I, Rolhfs I, Sala J. Instituto Municipal de Investigación Mèdica (IMIM), Barcelona –Alcantara M, Anglada R, Cordón F, Covas MI, Elosua R Fitó M, Gil M, Manresa JM, Marrugat J, Martín S, Ramos R, Sentí M, Solanas P, Tomás M, Vila J

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