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Hipotiroidismo Congénito

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Presentación del tema: "Hipotiroidismo Congénito"— Transcripción de la presentación:

1 Hipotiroidismo Congénito
Química Biológica Patológica Hipotiroidismo Congénito Tema 7 (Bolilla 7) 2015  Dra. Silvia Varas

2 La glándula tiroides se origina en el embrión como una invaginación mesodérmica en el piso faríngeo formándose un agujero ciego Luego desciende en posición anterior a la tráquea y se bifurca, lo que forma dos lóbulos laterales

3 Estructura de hormonas tiroideas y compuestos relacionados

4 Folículo tiroideo PROTAGONISTAS Yodo Recaptación de yoduros
Sistema generador de H2O2 Tiroperoxidasa (TPO) Tiroglobulina (Tg): organificación

5 PASOS: 1) transporte activo de yodo a través de la membrana basal hacia la célula tiroidea (atrapamiento); 2) oxidación de yoduro y yodación de residuos tirosilo en la tiroglobulina (organificación); 3) enlace de pares de moléculas de yodotirosina dentro de la tiroglobulina para formar las yodotironinas T3 y T4 (acoplamiento); 4) pinocitosis y después proteólisis de la tiroglobulina con liberación de yodotironinas y yodotirosinas. 5) desyodación de yodotirosinas (MIT y DIT) (Deshalogenasa1) dentro de la célula tiroidea, con conservación del yoduro liberado para volver a usarlo, y 6) 5′-desyodación intratiroidea de T4 hacia T3 (D1).

6 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA
BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

7

8 Biosíntesis: Pasos Captación de Yoduro por las células foliculares
Formación de H2O2 Organificación Acoplamiento de MIT y DIT para formar HT Deposito y almacenamiento de la Tg yodada en el lumen

9 Dominio Transmembrana
Dominio Extracelular Dominio Transmembrana Dominio Intracelular

10 TSH R-TSH FL C FL C PKC AC PKC Ca2+ AMPc PKA Gs G Gq  DAG  IP3
(+) (+) FL C 5-10 TSH FL C (+) PKC  DAG  IP3 AC (+) (+) (+) (+) PKC Ca2+ Vía PI3K/Akt AMPc PKA

11 + + + + Secreción + + NIS Tg TPO + + Proliferación Generación H2O2
ATP AMPc Secreción AC + + + Gs  G  NIS Tg TPO + PKA + + R-TSH Proliferación + Generación H2O2 Iodinación Síntesis HT TSH + Gq  G  + + + Ca2+ FL C + DAG PKC + IP3

12

13 Defectos Genéticos de NIS
Proteína: 643aa Flia SCL 5A Ouabaíana inhibidores competitivos de la captación de I-: SCN- y ClO-4

14 Defectos Genéticos de NIS
El gen está constituido por quince exones que codifican un ARNm de 3,9 kb, y que está ubicado en el cromosoma 19 (19p13.2-p12)

15 Representación de Pendrina
SLC26 A4 Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 Cursa con bocio y perdida auditiva neurosensorial

16 DUOX2 DUOX A2 - 7 dominios transmembrana
- un dominio extracelular NH2 terminal similar a la peroxidasa DUOX A2

17 Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX
DUOXs also need partners to work properly DUOX2: -núcleo catalítico de NADPH-oxidasa - cavidades de unión del NADPH - y de dinucleótido de adenina flavina (FAD) -4 histidinas conservadas (donde se unen 2 Hem) - dos manos EF-en el primer bucle intracelular que son sitios de unión del calcio Socios: EFP1 (EF-hand binding protein 1) Proteínas de maduración DUOXA1 y DUOXA2 Caveolina-1 (Cav-1)

18 Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX
DUOXs also need partners to work properly DUOX2: -núcleo catalítico de NADPH-oxidasa - cavidades de unión del NADPH - y de dinucleótido de adenina flavina (FAD) -4 histidinas conservadas (donde se unen 2 Hem) - dos manos EF-en el primer bucle intracelular que son sitios de unión del calcio - La unión de TSH a su receptor genera Gq  Fosfolipasa CDAG PKC Fosfolipasa C  IP3 liberación de Ca2+ El calcio se une a los dominios de EF-hand de la DUOX generando un cambio conformacional de la proteína que estimula la actividad de la NADPH oxidasa. Hay pasaje de NADPH a NADP+ + H+ y electrones  sistema de transporte de electrones constituido por FAD  Fe (Hem) O2 H2O2. Socios: EFP1 (EF-hand binding protein 1) Proteínas de maduración DUOXA1 y DUOXA2 Caveolina-1 (Cav-1)

19 Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX

20 Defectos Genéticos Tiroperoxidasa
Enzima microsomal, ubicada en la membrana apical de células foliculares tiroideas, responsable de la biosíntesis de T3 y T4 a partir de la proteína estructural TG en presencia de H2O2

21 Acción de TPO E + H2O2 + I- + Tyr I+ 1 E E + MIT 2 Tyr°
Iodonio (I+) o Ión Hipoyodoso (IO-) E + H2O2 + I- + Tyr I+ 1 E E + MIT 2 Tyr° Se forma T3 tras el acoplamiento de un residuo MIT y otro DIT y T4 se forma al unirse dos residuos DIT

22 Estructura de la proteína de Tiroglobulina
GEN: de 300Kb en 48 exones sobre el cromosoma 8q y contiene intrones de tamaños variados (total de 64 kpb), los cuales representan el 21% de las secuencias de este gen. 1 2 3 Estructura de la proteína de Tiroglobulina NH2- -COOH Tir5 Tir 130 Motivo Tipo 1: Motivo Tipo 2: Motivo Tipo 3a: Motivo Tipo 3b: Segmento Homólogo a Acetilcolinesterasa: Homodímero: 2x 2750 aminoácidos; 10% hidratos de carbono; PM

23 1 molécula de Tg (homodímero) 134 residuos tirosilos
25-30 aparecen como MIT y DIT y 6 a 8 como T3 y T4 Ubicación de los sitios hormonogénicos en la Tg Sitios Aceptores (1) Características del sitio dador Sitios Dadores (2) Tirosina 5 (exón 2) Se produce el 40% de la T4 Tirosina 130 (exón 4) Tirosina 1291 (exón 18) Sitios de formación T4 Tirosina 847 (exón 10) Tirosina 2254 (exón 44) Tirosina 1448 (exón 21) Tirosina 2747 (exón 48) Sitios de formación T3 1: La tirosina aceptora aporta el anillo interno de la hormona. 2: La tirosina dadora aporta el anillo externo de la hormona.

24 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA
BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

25 Circulación Las hormonas tiroideas circulan en el plasma unidas a proteínas transportadoras. Sólo una pequeña fracción circula como hormona libre. La T4 es transportada por: Globulina fijadora de tiroxina (TBG), Transtiretina (TTR), antes conocida como pre-albúmina fijadora de tiroxina, (TBPA) y por Albúmina, en ese orden de importancia. La T3, en cambio, se une a TBG y TTR pero con menor afinidad respecto de T4.

26 Los niveles plasmáticos hormonales en hombres adultos normotiroideos son:
T4: 4-12 mg/dl de plasma, de los cuales aproximadamente 2 ng corresponden a la hormona libre. T3: ng/dl de plasma de los cuales 0,4 ng/dl de plasma corresponden a la fracción libre.

27 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA
BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

28 Metabolismo

29 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA
BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

30 CAPTACIÓN CELULAR DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Membrana Plasmática: Transportador monocarboxilato 8 (MCT8), Transportador monocarboxilato 10 (MCT10) Péptido que transportan aniones orgánicos1 C1 (OATP1 C1) (cerebro) (preferentemente T4) Intracelular? Transporte intracelular: CRYM (-cristalina)

31 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA
BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

32 BASES MOLECULARES DE LA ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

33 Receptores de hormonas tiroideas
Las isoformas TR1 y TR1 se expresan en casi todos los tejidos, sin embargo TR 1 abunda en el tejido graso pardo y músculo esquelético; TR 1 se expresa fundamentalmente en cerebro, hígado y riñón. TR 2 en glándula hipófisis y determinadas áreas del hipotálamo

34 1:2500 RN DESORDENES GENÉTICOS DE ENFERMEDADES TIROIDEAS CONGÉNITAS CLASIFICACION

35

36 Hipotiroidismo Congénito
Con Bocio (10-15%) Sin Bocio (85-90%) Disfunción Hipotalámica - Defectos TRH (AR) Disfunción Pituitaria Mutaciones -TSH (AR) Defectos R TRH (AR) Disgenesia Tiroidea Intrínseca - Agenesis >>Esporádica; casos raros con mutaciones TTF2 - Hipoplasias: >> esporádica, pequeña proporción (con mutaciones en Pax8 (AD) y mutaciones en R TSH (AR). - Ectopias: mayoritariamente esporádica; pequeña proporción con mutaciones PAX8 - Hemiagenesis Dishormonogenesis (AR), defectos en: Tiroglobulina Tiroperoxidasa Simporter Na-I Pendrina DUOX y DUOXA2 Deiodinación Insensibilidad del órgano blanco (mayoritariamente AD) - Resistencia a las HT

37 Etiología del Hipotiroidismo Congénito
80-85% Disgenesias 15-20% Dishormonogénesis

38 DEFECTOS A NIVEL CENTRAL I
Defectos en el desarrollo de la hipófisis LHX3 y LHX4; HESX1 (también llamado RPX), Los defectos en el receptor de TRH y TRH Defectos en la síntesis de hormona estimulante del tiroides (TSH) PIT1/POU1F1; PROP1(PROP paired-like homeobox1) Defectos estructurales de TSH

39 DEFECTOS A NIVEL CENTRAL II: ALTERACIONES EN LA FUNCION TIROIDEA Y EN EL RECEPTOR DE TSH

40 Dominio Transmembrana
Dominio Extracelular Dominio Transmembrana Dominio Intracelular

41 + + + + Secreción + + NIS Tg TPO + + Proliferación Generación H2O2
ATP AMPc Secreción AC + + + Gs  G  NIS Tg TPO + PKA + + R-TSH Proliferación + Generación H2O2 Oxidación I - Síntesis HT TSH + Gq  G  + + + Ca2+ FL C + DAG PKC + IP3

42 DEFECTOS GENÉTICOS DE TIROGLOBULINA, NIS, PENDRINA, TIROPEROXIDASA Y SISTEMA GENERADOR DE H2O2 (DUOXS Y DUOX A2)

43 Defectos Genéticos de la Tiroglobulina

44 Mutaciones con perdida de función identificados en el gen de Tiroglobulina humana
Intrón 3Perdida exón 4 Más frecuente

45 Mutaciones con perdida de función identificados en el gen de Tiroglobulina humana

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47 Defectos Genéticos de la Tiroglobulina
El perfil bioquímico de los pacientes, por lo general, se caracteriza por:  una alta captación de 123I-, descarga de perclorato negativa (-),  baja TG sérica y  TSH con T4 baja y T3 normal o alta.

48 Defectos Genéticos de NIS
Proteína: 643aa Flia SCL 5A Ouabaíana inhibidores competitivos: de la captación I-: SCN- y ClO-4

49 Defectos Genéticos de NIS
Los criterios de diagnóstico son: (1) bocio con hipotiroidismo o hipotiroidismo compensado, (2) poca o ninguna absorción de yodo radioactivo en la glándula tiroides, (3) incapacidad de concentración de yoduro en glándulas salivales y en estómago.

50 Representación de Pendrina
SLC26 A4 Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 Las sustituciones p.L236P, p.T416P y g.IVS8+1G>A ocurren con relativa frecuencia en las poblaciones europeas p.H723R es la más frecuente en población japonesa

51

52 Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX

53 Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX
Se caracteriza por: Elevados valores de TSH, Niveles séricos bajos de hormonas tiroideas (T3 y T4) y Elevados de tiroglobulina (TG), Test de Descarga de Perclorato positiva y Ausencia de mutaciones en el gen de TPO. Estas características bioquímicas suelen acompañarse de una glándula tiroidea hiperplásica, con o sin bocio clínicamente manifiesto

54 Defectos Genéticos Tiroperoxidasa
Cambio marco lectura (duplicación 20pb, posición 141) Cambio marco lectura (duplicación GGCC, posición 1277) Y453D R540Stop G590S R648Q Cambio marco lectura (7 C8 C, posición ) E799K

55 CLASIFICACION

56 Migración del esbozo tiroideo desde foramen caecum por el conducto tirogloso

57 - - - - - + + + - + + + + + + + + + + +
Diferenciación (Tg, TPO, R-TSH) TTF-1 TTF-2 PAX-8 Día 7,5 Día 8,5 Día 11,5 Día 15 Recién Nacido

58 Causas de Disgenesias Tiroideas
Factor de transcripción tiroideo- 2 (TTF2, TITF2 o NKHL15), Síndrome de Bamforth, FOX E1 (MIM ). Factor de transcripción tiroideo 1 (TTF1 o TITF1 o NKX2-1; MIM ). PAX8 (MIM ) NKX2‑5

59 Defectos Genéticos Disgenesia tiroidea
Agenesia o atireosis Representa alrededor del 15-20% de los recién nacidos con hipotiroidismo congénito permanente Ectopia Es la presencia de tejido tiroideo fuera de su ubicación normal en ambos lados de la tráquea. Representa alrededor del 60 por ciento de hipotiroidismo congénito permanente. Existe un remanente tiroideo en la vía normal del conducto tirogloso, que es la ruta que sigue la tiroides en desarrollo, a medida que desciende desde la base de la lengua hasta su localización final en el cuello Hipoplasia es el diagnóstico cuando la ecografía detecta tejido de la tiroides en su posición normal, pero en cantidades insuficientes para lograr el eutiroidismo a pesar de hiperestimulación por la TSH

60 Glándula hipoplásica (ultrasonografía)
Completa ausencia (centellografía ) Glándula ectópica (centellografía ) Glándula hipoplásica (ultrasonografía)

61 Etiología del Hipotiroidismo Congénito

62

63 Déficit Fox E1 paladar hendido (labio leporino)
atresia de coanas bilateral el pelo de punta y atireosis

64 Déficit PAX 8 Déficit NKX 2-1 Déficit NKX 2-5 hipoplasia variable
Malformaciones genitourinarias Déficit NKX 2-1 síntomas pulmonares, hipotonía muscular, alteraciones neurológicas, (coreoatetosis, ataxia y otros trastornos del movimiento). Déficit NKX 2-5 tiroides ectópica malformaciones cardiacas

65 III- DEFECTOS DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS: TR 1: RN Transportadores de hormonas tiroideas: MCT8, MCT10 y OATP1 A2

66 Resistencia a las hormonas tiroideas: características clínicas, frecuencia de síntomas y signos
HALLAZGOS FRECUENCIA (%) Glándula Tiroidea Bocio 66-95 Corazón Taquicardia 33-75 Sistema Nervioso Disturbio emocional 60 Comportamiento hiperquinetico 33-68 Déficit de atención desorden de hiperactividad 40-60 Problemas de aprendizaje 30 Retardo mental (CI <70) 4-16 Perdida de la audición (neurosensorial) 10-22 Crecimiento y Desarrollo Corta estatura (<5%) 18-25 Edad ósea retrasada > 2DE 29-47 Bajo índice de masa corporal (en niños) 33 Infecciones en oído y garganta recurrentes 55

67 Dominios Funcionales con RHT
Dominio que interactúa con represor Dimerización Dinucleótidos CpG Región Fría 2 (27 aa) (45 aa) Mutaciones Asociadas con RHT Región Fría 1 (75 aa) CLUSTER 3 49 aa Mutaciones en dinucleótidos CpG " en áreas ricas en G y/o C CLUSTER 2 64 aa CLUSTER 1 32 aa

68 MCT8 y MCT10 :Transportador Monocarboxilato 8 y 10

69 A Dominios transmembrana 5’ UTR 3’ UTR B Estructura del gen (A) y la proteína (B) de MCT8 humana y las mutaciones informadas

70 OATP Polipeptido que transporta aniones orgánicos (Organic Anion-Transporting Polypeptide)
OATP1A2 OATP1C1


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