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1 INTOXICACIÓN POR FÁRMACOS CARDIOVASCULARES. 2012-2013-2 ARA II DRA IGLESIAS LEPINE ANTAGONISTAS DEL CALCIO IECA DIGOXINA AMIODARONA -BOQUEANTES.

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1 1 INTOXICACIÓN POR FÁRMACOS CARDIOVASCULARES ARA II DRA IGLESIAS LEPINE ANTAGONISTAS DEL CALCIO IECA DIGOXINA AMIODARONA -BOQUEANTES

2 2 2 RECEPTOR LUGAR ACCION 1 Membrana postsináptica músculo liso vascular A y V coronarias A y V sistémicas Miocardio Vasoconstricción coronaria Vasoconstricción periférica contractilidad 2 Membrana presináptica músculo liso vascular Vasodilatación 1 Miocardio Nódulo SA Aurículas Nódulo AV Sistema Hiss-Purkinge Riñón Responsables del inotropismo FC Contractilidad y velocidad conducción Automatismo y velocidad conducción Contractilidad, velocidad conducción y automatismo Liberación renina 2 Músculo liso vascular Arteriolas coronarias A y V pulmonares A y V sistémicas Músculo liso bronquial Páncreas Utero Vasodilatación Vasodilatación coronaria Vasodilatación pulmonar Vasodilatación periférica Broncodilatación Insulina Relajación DOPARiñónDilatación vasculatura renal FENILEFRINA Sustancia no catecolamina sintética METOXAMINA Sustancia no catecolamina sintética EFEDRINA Sustancia no catecolamina sintética ADRENALINA Catecolamina endógena NORADRENALINA Catecolamina endógena DOPAMINA DACatecolamina endógena DOBUTAMINA Catecolamina sintética ISOPROTERENOL Catecolamina sintética RECEPTORES Y FÁRMACOS ADRENÉRGICOS

3 3 DIGOXINA NERIUM OLEANDER O ADELFADIGITÁLIS PURPÚREA O DEDALERADIGITALIS LANATATHEVETHIA PERUVIANA O ADELFA AMARILLAEUBACTERIUM LENTUM Generalidades - Glucósido: sustancia origen vegetal que enlentece velocidad conducción A-V y mejora contractilidad - Intoxicación aguda (50% mortalidad) 2-3 mg producen sintomatología 5 mg (20 cp) trastornos cardiovasculares de riesgo vital > 10 mg parada cardiaca - Intoxicación crónica: más común y frecuente x estrecho rango terapéutico (9,4% intoxicaciones medicamentosas) - Se absorbe VO al ser hidrosoluble, 65-80% biodisponibilidad, 20-25% se une a proteínas plasmáticos y volumen distribución elevado (4-7 L/Kg) - Efectos comienzan: min y máximo: 4-6 h - Semivida eliminación, 75-80% de forma inalterada por vía renal: h Si insuficiencia renal: 3,5-5 días - 10% población contiene en la flora intestinal una bacteria anaerobia GRAM (+), Eubacterium lentum, que convierte la digoxina en metabolitos inactivos reduciendo su biodisponibilidad

4 4 + Fisiopatología: se une a a la subunidad de la enzima APTasa dependiente de la bomba de Na-K-ATPasa inhibición parcial bomba en las células tejido de conducción [Na] intracelular y gradiente Na a través de la membrana eficacia bomba Na-Ca-ATPasa sobrecarga Ca ++ intracelular alteraciones ritmo y bloqueos conducción Factores que contribuyen toxicidad digitálica Edad, deshidratación e insuficiencia renal Interacciones medicamentosas: amiodarona, antagonistas Ca, furosemida,-bloqueantes, etc. ATB macrólidos: inhiben bomba flujo P-glicoproteína que limita absorción intestinal digoxina y promueve eliminación renal riesgo toxicidad 3 veces eritromicina y azitromicina y 14 veces claritromicina. Cefuroxima es neutra Gomes T et al. Macrolide-Induced Digoxin Toxicity: A Population-Based Study. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2009;86: Alteraciones hidoelectrolíticas: hipoK, hipoMg, hiperCa e hiperNa Hipoxemia crónica y alcalosis metabólica Hipotiroideos son más susceptibles a los efectos de la digoxina El-Salawy SM et al. F. Clinical Pharmacology and Physiology Conference: digoxin toxicity in the elderly Internacional Urology&Nephrology 2005:37:665-8

5 Sintomatología aguda Manifestaciones digestivas: náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal y anorexia (crónico) La ausencia de náuseas y vómitos tras 4 h postingesta dosis no tóxica Manifestaciones neurológicas: cefalea, mareo, letargia, confusión, insomnio, debilidad, temblor generalizado y vértigo. En crónicos: trastornos visión (alteraciones percepción visual colores, escotomas y halos amarillos) Manifestaciones psiquiátricas: delirio y psicosis Manifestaciones CV: lipotimia o síncope por arritmias y bloqueos cardiacos CASO CLÍNICO Manifestaciones oculares paciente 72 años, que acude al Servicio de Oftalmología remitida por su médico de familia por alteraciones visuales inespecíficas y progresivas de un mes de evolución (1-2 semanas después del inicio del tratamiento con digoxina) - Agudeza visual normal - intoxicación digoxina Honrubia A et al. Sociedad Española de Oftalmología. Número 1. Enero 2000

6 6 Formas clínicas - Aguda: predomina toxicidad GI, bloqueo cardiaco agudo o taquiarritmia e hiperK (50% K + > 5 mEq/L parada cardíaca) - Crónica (5-23%): arritmias (bradiarritmias) e hipoK ECG: bloqueo A-V 1º, 2º y 3º, taquicardia unión o auricular, arritmias ventriculares (extrasistolias, bigeminismo, taquicardia y FV) CUBETA DIGITÁLICA: amplitud onda T e infradesnivelación y acortamiento segmento ST con la aparición ocasional de onda U = morfología segmento ST en cubeta Depresión ST (D1, aVL, V4-V6) es una característica de la acción digitálica pero no implican toxicidad: solo significa retraso repolarización por lo que hay que hacer D/D con la depresión del ST por otras causas

7 7 Plan de actuación Tentativa autolítica: ingesta VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (< 60 min) y administración carbón activo (< 120 min) en dosis única (25 g). NO ES EFICAZ NI DEPURACIÓN RENAL NI EXTRARRENAL Medición digoxina total - Rango terapéutico, 6 h después última ingesta: 0,8-1,5 ng/mL (hay pacientes que presentan signos de toxicidad en márgenes terapéuticos) - Signos de toxicidad: > 2 ng/mL 2-3 ng/mL: lo toleran algunos pacientes > 6 ng/mL: muy alto riesgo (> 50% parada cardíaca) - No existe buena correlación entre niveles plasmáticos y sustancias liberación retardada > 2 h o toxicidad crónica por su distribución - Interferencias: digoxina + espironolactona 11% digoxinemia por la técnica "IMx" utilizar técnica "TDx Medición digoxina libre si se ponen AcAD Analítica: perfil básico (control seriado K + ) + EAB + Ca + Mg Monitorización continúa: FC, FR, TA, Tª y pulsioximetría NO ES ÚTIL

8 8 Corrección factores precipitantes HipoK + : administración muy lenta K. Máximo 20 mEq/h en presencia insuficiencia renal, bloqueo A-V alto grado y si se administran AcAD Bloqueos A-V completos: atropina, 0,5 mg/5 min, hasta un máximo 2 mg - Si precisa colocación MCP transitorio potencialmente arritmógeno y podría desencadenar FV al contactar con el VD indicación urgente AcAD AC-FA y flutter auricular: no responde a fenitoína. Si repercusión hemodinámica: indicación urgente AcAD Esmolol: semivida 2 min y 9 min de eliminación. Si persisten arritmias, a los 5 min repetir dosis de ataque y doblar perfusión: 1 mL = 10 mg = μg Dilitiazem: 0,25 mg/Kg/EV en 2 min y perfusión continúa 0,15 mg/Kg/h Dilución: 1 ampolla 2.5 g esmolol mL SF 40 kg50 kg60 kg70 kg80 kg90 kg100 kg Bolus: 500 µg/kg/min de dilución en 1 min 2 mL2,5 mL3 mL3,5 mL4 mL4,5 mL5 mL Perfusión: 50 µg/kg/min12 mL/h15 mL/h18 mL/h21 mL/h24 mL/h27 mL/h30 mL/h

9 9 Arritmias ventriculares: MIENTRAS SE PREPARAN AcAD EV frecuente - Fenitoína: 50 mg EV/cada min (dosis máxima: 1 g en 20 min) y perfusión 2 mg/Kg/EV/12 h - Lidocaína: 1 er bolus 1 mg/Kg seguido de 2º bolus 1 mg /Kg a los 5 min seguido perfusión continua 2,5 mg/min TV: 1,5 g sulfato magnesio EV FV: cardioversión eléctrica puede desencadenar arritmias ventriculares fatales prudencia comenzar a dosis muy bajas (10 J) ESTÁ CONTRAINDICADO CLORURO O GLUCONATO CÁLCICO Antídoto: anticuerpos antidigoxina (AcAD) 40 mg Digifab® neutralizan 0,59 mg de digoxina Situaciones riesgo vital asociadas a toxicidad digitálica - Bradiarritmia con FV < 40 lpm y que no responde (mantiene FV < 60 lpm) a dosis repetidas de atropina EV de 0,5 mg (dosis máxima: 2 mg) - Extrasistolia ventricular con riesgo de taquicardia o FV (extrasistolia frecuente, dupletes, tripletes multifocales o con fenómeno de R sobre T)

10 10 - Taquicardia ventricular y FV - Shock cardiogénico - Asistolia - K + > 5 mEq/L con presencia de otros signos de toxicidad digitálica, en la intoxicación aguda - Concentración plasmática de digoxina > 6 ng/mL (> 6 h postingesta) - Ingesta de > 10 mg de digoxina - Dos o más factores: varón, > 55 años, cardiopatía subyacente, bradicardia con bloqueo AV 2º o 3º, FV 4,5 mEq/L Dosificación AcAD - Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la dosis ingerida: [nº cp] x [mg/cp] x [biodisponibilidad: 80% dosis ingerida = 0,8] Ej.: 25 cp x 0,25 mg x 0,8 = 5 mg - Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la concentración plasmática y 6 h después de la ingesta: [concentración plasmática digoxina (ng/mL] x [volumen de distribución (habitual: 5 L/Kg)] x [peso en Kg] Ej.: 6 ng/mL x 5 L/Kg x 67 kg = 2 mg 40 mg AcAD neutralizan 0,5 mg digoxina Necesitamos 160 mg (4 viales) 50% dosis calculada al inicio (80 mg) y si no hay respuesta deseada en 1-2 h, completar la dosis (80 mg)

11 11 - Ingesta plantas con glucósidos: signos graves de cardiotoxicidad administración empírica 200 mg AcAD - Si PCR: 400 mg AcAD. Repetir en 1 h si no hay respuesta Preparación y administración AcAD: 100 mL SF 0,9% + [1 vial 40 mg + 4 mL de agua estéril] IV a través filtro membrana 0,22 m en 30 min, salvo en casos críticos (taquicardia o FV o PC) bolus - Tiempo respuesta: 19 min (0-60 min) y completa 88 min ( min) - Medición digoxina libre: control AcAD. Si solo disponemos de medición de digoxina total el control será clínico y ECG - Reacciones adversas: GC, EAP x supresión efecto inotrópico digitálico; respuesta ventricular rápida (paciente con AC-FA previa) al suprimir efecto digitálico sobre nodo A-V; hipoK x reactivación Na-K-ATPasa entrada K miocardiocitos; las reacciones alérgicas son raras - Rebrote 4-6 h: 3% recidivas entre 3-24 h después administración AcAD unión digitálico-AcAD no es irreversible riesgo recambio plasmático Monitorización intoxicación: 24 h. Insuficiencia renal: 7 días VIALES EN NEVERA + FILTRO

12 12 ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO? 1. La intoxicación digitálica: A. Es más grave la aguda que la crónica B. Provoca un aumento de la actividad parasimpática C. La unión a proteínas plasmáticas es < 10 % D. El volumen de distribución es < 1 L/Kg E. La eliminación renal es < 10% 2. Cursa con A. Ingesta 2 ng/mL C. Convulsiones D. Todas las anteriores E. Ninguna de las anteriores

13 13 ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO? 3. Se consideran factores de gravedad A. Taquicardia ventricular B. Digoxinemia > 6 ng/mL C. Kaliemia > 5 mEq/L y signos toxicidad digitálica D. Todas las anteriores E. Ninguna de las anteriores 4. Puede estar indicado A. El jarabe de ipecacuana B. El aspirado y lavado gástrico C. El carbón activo D. La diuresis forzada E. B y C

14 14 ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO? 5. El uso de Ac anti-digoxina A. Está siempre justificado B. Tiempo de respuesta > 120 min C. Los anticuerpos se administran por sonda gástrica D. Todas las anteriores E. Ninguna de las anteriores BIBLIOGRAFÍA 1.- Lloret J et al (eds). Protocolos terapéuticos de urgencias. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. 4a ed. Ed. Masson. Barcelona, Cánovas A et al. Toxicofilia medicamentosa (monográfico: intoxicación por productos domésticos). Jano 2000; 27 y 28: y Triguero de la Torre J et al. Intoxicación por digoxina. En: Consejos de urgencia. Hospital Universitario "Virgen Macarena" de Sevilla. Roche Farma, Barrios AM et al. Intoxicaciones. En: Acedo MS et al: Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. Hospital 12 de Octubre. 4ª edición. MSD, Civiera E. Suero antidigital. Gimeno MC. Glucagón. Muné P. Sales de calcio. En: Munné et al. Antídotos ¿cuando y como utilizarlos?. Edicomplet, Shannon BE et al. Intoxicaciones e ingestiones. En Jenkins JL y Loscalzo J. Manual de medicina de urgencia. Diagnóstico y tratamiento. Salvat, Nogué S et al. Intoxicación medicamentosa. En: Montejo JC. Manual de Medicina Intensiva. Editorial Harcourt, Kessler P et al. Tratamiento específico de las intoxicaciones. En: Castro C et al. Manual de Urgencias Médicas. Hospital 12 de Octubre, Carey CH et al. Sobredosis. En: Manual Washington de terapéutica médica, 10ª edición, Salvat Lloret J. Pautes aconsellades en la descontaminació digestiva de les intoxicacions agudes. Quadens d´Urgències 2001;18: Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. 1999, Masson, S.A Mora ML et al. Intoxicaciones agudas. Medicine 1999;7: Steimer W et al. Digoxin assays: frequent, substantial and potentially dangerous interference by spironolactone, canrenone and other steroids. Clin Chem 2002;48: Blanco-Echevarría A et al. Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. MSD. 5ª edición Máiquez P, Abadín JA, Jiménez C, Sánchez A, Durán JA. Intoxicaciones digitálicas sospechadas y confirmadas. An Med Interna (Madrid) 2003;20: Mokhlesi B, Leikin JB, Murray P, Corbridge C. Adult Toxicology in Critical Care. Part II: Specific Poisonings. Chest 2003;123: Repetto M. Toxicología de Postgrado. Ed. Área de Toxicología. Universidad de Sevilla. CD-ROM. Sevilla, Pollehn T et al. Electrocardiographic ST segment depression. Am J Emerg Med 2001;19: Ma G et al. Electrocardiography manifestations: digitalis toxicity. J Emerg Med 2001;20: Lanzarini L et al. An unusual electrocardiographic pattern of cardiac glycoside poisoning. Int J Cardiol 2002;82: Guijarro-Morales A et al. Transient reversion of atrial fibrillation during an episode of digitalis toxicity. Int J Cardiol 2002;83: Barrueto F et al. Cardioactive steroid poisoning from an herbal cleansing preparation. Ann Emerg Med 2003;41: Zimmermann JL. Poisonings and overdoses in the intensive care unit: general and specific management issues. Crit Care Med 2003;31: González P et al. La digoxina, hoy. Inf Ter Sist Nac Salud 2003;27: Siniorakis E et al.Digoxin intoxication: arrhythmogenic or antiarrhythmic? Int J Cardiol 2003;91: De Silva HA et al.Multiple-dose activated charcoal for treatment of yellow oleander poisoning: a single-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: Nogué S et al. Conferencia de Consenso sobre las Indicaciones y Dosificación de los Anticuerpos Antidigital en la intoxicación digitálica Barcelona, 25 de noviembre de Fee WH. Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity. Am J Med 2004;11: Grup de Treball del Consorci Sanitari de Barcelona. Protocols, codis d'activació i circuits d'atenció urgent a Barcelona ciutat en el malalt amb intoxicació aguda greu. Març de Trujillo MH et al. Pharmacologic antidotes in critical care medicine: a practical guide for drug administration. Crit Care Med 1998;26: Lappato-Reiniluoto O et al. Activated charcoal alone and followed by whole-bowel irigation in preventing tge absortion of sustained-release drugs. Clin Pahrmacol Ther 2001;70: Bania TC et al. Dose-dependent hemodynamic effect of digoxin therapy in severe verapamil toxicity. Acad Emerg Med 2004;11: Khan IA et al. Novel therapeutics for treatment of long-QT syndrome and torsade de pointes. Int J Cardiol 2004;95: Juurlink DN et al. Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med 2004;351: Goldfranks. Toxicologic emergencies. 7a ed. Apleton & Lange, 2002.

15 15 - Clase I: estabilizadores membrana x bloqueo canales rápidos del sodio Ia: Quinidina. Procainanida. Disopiramida Ib: Mexiletina. Lidocaína. Tocaínida Ic: Propafenona. Flecaínida. Escaínida. Ajmalina - Clase II: bloqueantes de receptores β-adrenérgicos Acebutolol. Alprenolol. Atenolol. Betaxolol. Bisoprolol Bucindol Carteolol. Carvedilol. Celiprolol. Esmolol Labetalol Metopropol. Nadolol. Nebivolol. Oxprenolol Pindolol. Propranolol. Timolol - Clase III: bloqueantes de los canales del potasio Amiodarona. Sotalol. Bretilio - Clase IV: bloqueantes de los canales del calcio Verapamilo. Diltiazem. Nifedipino Conjunto de fármacos de estrecho margen terapéutico, cuyo objetivo común es prevenir o tratar las arritmias, modificando las propiedades electrofisiológicas de las células cardiacas ANTIARRÍTMICOS

16 16 Generalidades Bloqueantes receptores -adrenérgicos: inhibidores competitivos de las catecolaminas en su unión a receptores adrenérgicos Clasificación - No selectivos (β 1 + β 2 ): propranolol, nadolol, timolol, bucindol, pindolol, carteolol, alprenolol, oxprenolol y sotalol (actividad antiarrítmica clase III QT) - Selectivos (β 1 ): atenolol, bisoprolol, metopropol, esmolol, celiprolol, acebutolol y nebivolol - Alfa-beta no selectivos (β 1 + β ): carvedilol y labetalol - Alfa-beta selectivos : celiprolol En intoxicaciones agudas graves: 5 veces la dosis terapéutica máxima diaria Sintomatología: 97% intoxicaciones manifiestan sintomatología a las 4 h de la ingesta Signos guía: TA, FC y alteraciones conducción intrasinusal, AV e intraventricular Manifestaciones CV: bradicardia, bloqueo A-V, hipotensión y depresión de la función cardiaca (ICC/EAP) 1.- ANTIARRÍTMICOS BETABLOQUEANTES

17 17 ¡OJO!: sotalol puede producir Torsades de Pointes - Máxima morbilidad β-bloqueantes con actividad estabilizadora sobre la membrana miocárdica (efecto tipo quinidínico) ensanchamiento QRS y contractilidad cardiaca: acebutolol, betaxolol, pindolol y propranolol Pauta de actuación Monitorización continúa: FC, TA y pulsioximetría seriada Analítica: básica. Glicemia capilar seriada en pacientes diabéticos Tentativa autolítica Descontaminación digestiva: si ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración de carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) Intoxicaciones graves x preparados retard si > 120 min de la ingesta: PEG VO/SNG = 1 sobre de 17,5-20 g para disolver en 250 mL, cada 15 min y un total de 2-3 litros a pasar en 2-3 h

18 18 Contraindicado jarabe de ipecacuana en intoxicaciones x sustancias convulsivantes y además el vómito tono vagal Si hipotensión: e xpansores plasmáticos Si bradicardia: atropina, 0,5 mg con un máximo de 3 mg EV S i hipotensión y bradicardia refractaria: GLUCAGÓN, ANTÍDOTO DE LOS β- BLOQUEANTES, BCCA, ANTIARRÍTMICOS IA Y IC, INSULINA Y ADO Hormona natural segregada por las células islotes de Langerhans del páncreas. Actúa sobre liberación catecolaminas contractilidad y FC por estimulación de la producción de AMP cíclico intracelular y estimula glucogenolisis y gluconeogénesis hepática - Conservar en nevera: 2-8º - Ampollas: 1 mg mg glucosa como excipiente - Administración: mcg/Kg + SG 5% bolus EV 5-10 viales (5-10 mg) en una jeringa mL Bradicardia refractaria: adrenalina en perfusión y MCP transitorio si procede Si no mejora la TA: noradrenalina y/o adrenalina en perfusión Broncoespasmo: β 2 -adrenérgicos (salbutamol) Torsades de Pointes: isoproterenol + magnesio GLUCAGÓN

19 19 Shock refractario o parada cardiaca por tóxicos de elevada liposolubilidad y gran volumen distribución EMULSIÓN LIPÍDICA INTRAVENOSA (ELI) - Acción: modifica el volumen de distribución del tóxico x efecto esponja alta liposolubilidad en el torrente sanguíneo movilización del depósito tisular del tóxico (aparato cardiovascular) hacia el espacio extracelular, [tóxico en el órgano diana] y plasma - Ampolla: vial 20% de 100 mL de Lipofundina MCT/LCT (lípidos cadena media /larga), Tª ambiente y protegida de la luz -Vía periférica: sin riesgo de flebitis - Dosificación Shock refractario: bolus único 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para Kg) seguido perfusión 7,5 mL/Kg (500 mL para Kg) en 1 h. Se puede repetir la perfusión. Dosis total máxima: mL Paro cardiaco: bolus 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para Kg) c/3 min Máxima dosis total: 5 veces - Precauciones: no utilizar adrenalina (simbiosis), ni vasopresina, ni lidocaína en arritmias ventriculares simultáneamente, ni añadir electrolitos ni medicamentos a la infusión. Puede utilizarse simultáneamente con insulina-glucosa - Efectos 2 rios : artefacta el hemograma (hipercoagulabilidad), iograma ( Na) y GSA durante 2-3 h. Hiperamilasemia. "Fat overload syndrome"(fiebre, ictericia, irritabilidad, hemorragias e hipertrigliceridemia). Gradiente alveolo-arterial O 2 x embolismo graso hipoxemia y desaturación Hb, reacciones pirógenas (< 1%) - Contraindicado: alérgicos al huevo y la soja 6 LIPOFUNDINAS 20% de 100 mL BOX DE CRÍTICOS Nivel Evidencia II-III (American Heart Association)

20 ESTEATOSIS Y BALONIZACIÓN HEPATOCITOS INFLAMACIÓN PORTAL 2.- ANTIARRÍTMICOS CLASE III: AMIODARONA

21 21

22 Tuberculosis miliar Infiltrados por amiodarona Dermatitis facial fotoinducida localización nasal, malar y peripalpebral de coloración gris azulada Queratopatía por amiodarona microdepósitos corneales en el tercio inferior corneal

23 23 Tirotoxicosis

24 24 Rabdomiolisis Acumulación en bazo

25 25 Generalidades - Fármacos: dihidropiridinas (amlodipino, barnidipino, benidipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercadipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, etc.), diltiazem, verapamilo, etc. - Igual comportamiento toxicológico: flunaricina y cinaricina - Causas En tratamientos crónicos por interacción con otros medicamentos Accidental Tentativa autolítica (> 5 veces la dosis terapéutica) Fisiopatología - Efecto cardiovascular 1 ario : vasodilatación arterial flujo coronario y TA FC y efecto inotropo positivo, más marcado con las dihidropiridinas de acción corta (Ej: nifedipino ), que con las acción más prolongada (amlodipino, isradipino, nisoldipino o nitrendipino) 3.- ANTAGONISTAS DEL CALCIO O BLOQUEADORES CANALES DEL CALCIO (BCCa)

26 26 - Verapamilo y diltiazem: marcado efecto inotropo negativo y depresor conducción AV, por lo que no producen taquicardia - Intoxicación BCCa: primeros síntomas a las 6 h - Preparados liberación retardada: niveles plasmáticos máximos se producen a las h después de la ingestión Sintomatología Manifestaciones neurológicas: debilidad generalizada, vértigo, estupor, letargia, confusión y coma. Crisis comiciales (verapamilo) Manifestaciones metabólicas: hiperglicemia x supresión secreción insulina Manifestaciones CV: bradiarritmias, bloqueos A-V, insuficiencia cardíaca (EAP) e hipotensión refractaria y vasodilatación (flusing) y shock cardiogénico

27 27 INTOXICACIÓN CON VERAPAMILO: RITMO NODAL Otros: cefalea, rubefacción facial, náuseas, vómitos y estreñimiento, fibrinógeno plasmático (exantemas y epistaxis), hipocalcemia moderada - Rampas: nimodipino y amlodipino Intoxicación grave por diltiazem: alta mortalidadad cuadro de bradicardia, hipotensión, shock cardiogénico, acidosis láctica, trastorno conducción intraventricular, arritmias ventriculares malignas, depresión respiratoria y alteraciones SNC ( nivel conciencia y convulsiones)

28 28 Intoxicación grave por amlodipino: intoxicación mortal en una mujer de 63 años por 70 mg de amlodipino 4 h después de la ingesta (Kocj AR et al. Clin Toxicol 1995;33:253-6); intoxicación mortal en una chica de 15 años por 140 mg de amlodipino 6 h después de la ingesta (Cosbey SH et al. J Anal Toxicol 1997;21:221-2) Intoxicación grave por BBCa: HIPOTENSIÓN, BRADICARDIA Y SHOCK CARDIOGÉNICO Pauta de actuación Monitorización continúa y soporte: reanimación con SF 0,9% para corregir la vasodilatación y bajas presiones de llenado cardiaco Analítica básica: calcio sérico: N o moderada Tentativa autolítica: ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración de carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) No utilizar jarabe de ipecacuana por ser sustancias convulsivantes

29 29 Ingesta de preparados con cubierta entérica o de liberación retardada o sustancias no absorbibles por carbón activo (verapamil y diltiazen): PEG VO/SNG = 1 sobre de 17,5-20 g para disolver en 250 mL, cada 15 min y un total de 2-3 litros a pasar en 2-3 h Antídoto: calcio, mejora la hipotensión refractaria y la bradicardia depresión contractilidad cardiaca sin afectar a la depresión/bloqueo nódulo sinusal o la vasodilatación periférica Gluconato cálcico 10% - Inicio acción: 1-3 min y persiste: min - Ampolla: 10 mL = 10% = 4,6 mEq calcio - Administración EV: 0,2-0,5 mL/kg EV = 1-2 amp en 100 mL SG 5% en 5-10 min. Repetir hasta 3 o 4 veces si precisa - Perfusión: 0,5-2 mg/kg/h (6 ampollas en 500 mL) - ¡OJO!: necrosis de partes blandas por extravasación vena de gran calibre, aguja pequeña, infusión lenta: velocidad 1 mEq/calcio/min

30 30 - Mucha precaución si digitálicos asociados - Precipita con bicarbonato Cloruro cálcico 10% - Ampolla: 10 mL = 10% = 9,13 mEq calcio - Administración EV: 2-5 mL = ½-1 ampolla en 5-10 min. Repetir 5 min si procede - Perfusión: 0,5-2 mg/kg/h (3 ampollas en 500 mL) - Iguales precauciones que con el gluconato cálcico H ipotensión y shock: alta mortalidad y manejo difícil x refractariedad del shock SF 0,9% con control PVC Noradrenalina: ¡OJO!, catecolaminas TA y FC pero también RVS GC y la perfusión lechos vasculares y además la demanda O 2 Glucagón (pag ): g/kg EV en bolus. Repetir a los 10 min si no hay respuesta y en infusión EV continua (70 µg/kg/h). Vigilar hiperglicemia Terapia temprana de hiperinsulinemia con euglucemia (β-bloq y BCCa): la supervivencia es > al tratamiento Ca ++, glucagón, epinefrina y vasopresina

31 31 - Insulina favorece la entrada Ca ++ intracelular con mejoría del inotropismo y RVS. Además potencia la acción del glucagón - Glucosa (100 mL SG 10%/hora = 10 g) + insulina (1 UI/kg/h) para mantener una glicemia > 140 mg/dL. Resultados superiores en estudios con dosis de 10 UI/Kg/h - Si glicemia < 200 mg/dL: 20 mL de glucosa hipertónica 50% EV seguido de un bolus inicial 20 UI de insulina EV (algunos autores aconsejan 1 UI/kg) - Glicemia cada 20 min durante la primera hora y después horaria -Vigilar la kalemia y no dejar bajar de < 3 mmol/L Emulsión lipídica intravenosa (ELI ). Nivel Evidencia II-III (American Heart Association): en la toxicidad cardiovascular (shock refractario o parada cardiaca) por tóxicos de elevada liposolubilidad y gran volumen de distribución modifica n el volumen de distribución del tóxico - Acción: efecto esponja alta liposolubilidad en el torrente sanguíneo movilización del depósito tisular del tóxico (aparato cardiovascular) hacia el espacio extracelular, [tóxico en el órgano diana] y plasma GLUCOSADO 5%GLUCOSADO 10% GLUCOSADO 50% 5 g/100 mL10 g/100 mL50 g/100 mL 10 g/20 mL 200 calorías/L400 calorías/L2.000 calorías/L 400 calorías/L Máximo: g/24 h +

32 32 - Ampolla: vial 20% de 100 mL 20% de Lipofundina MCT/LCT (lípidos de cadena media/larga), Tª ambiente y protegida de la luz - Vía periférica sin riesgo de flebitis - Dosificación Shock refractario: bolus único 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para Kg) seguido perfusión 7,5 mL/Kg (500 mL para Kg) en 1 h. En ausencia respuesta se puede repetir la perfusión. Dosis total máxima: mL Paro: bolus 1,5 mL/Kg ELI 20% (100 mL para Kg) c/3 min. Máxima dosis total: 5 veces - Precauciones e interacciones: no utilizar adrenalina (simbiosis), ni vasopresina, ni lidocaína en arritmias ventriculares simultaneamente, ni añadir electrolitos ni medicamentos a la infusión. Si utilizar simultáneamente con insulina-glucosa - Efectos 2 rios : artefacta el hemograma (hipercoagulabilidad), iograma ( Na) y GSA durante 2-3 h. Hiperamilasemia. "Fat overload syndrome"(fiebre, ictericia, irritabilidad, hemorragias e hipertrigliceridemia). Gradiente alveolo-arterial O 2 x embolismo graso hipoxemia y desaturación Hb, reacciones pirógenas (< 1%) - Contraindicado: alergia huevo y soja 6 LIPOFUNDINAS 20% de 100 mL BOX DE CRÍTICOS

33 33 Azul de metileno 1% en bomba de perfusión: shock refractario x intoxicación grave por amlodipino (vasodilatador potente con una larguísima vida media vasodilatación x estimulación liberación óxido nítrico x producción GMPc (guanosina monofosfato cíclica) - Acción: inhibe la guanilato ciclasa, enzima responsable de la producción de GMPc e inhibe la óxido nítrico sintetasa encargada de eliminar el óxido nítrico - Dosificación: 2 mg/kg en 50 mL SG 5% en 20 min. Perfusión 1 mg/kg/hora (dosis máxima: 7 mg/kg) - Si extravasación: necrosis local. Contraindicado: déficit G-6-FDH Balón intraórtico de contrapulsación en casos refractarios Balón intraórtico de contrapulsación en casos refractarios Bloqueo A-V: Atropina: 0,5-1 mg EV c/2-3 min hasta un máximo de 3 mg Bloqueo A-V: Atropina: 0,5-1 mg EV c/2-3 min hasta un máximo de 3 mg Funciona mejor si previamente calcio EV MCP si procede

34 34 Plan de actuación ante una intoxicación grave por amlodipino CASO CLÍNICO Mujer, 25 años, sin antecedentes de interés, ingestión 400 mg amlodipino hace 1 h - Constantes UCIAS: TA: 120/86 mmHg, FC: 110 lpm, FR: 13 rpm, Tª: 36,6°C, pulsioximetría (0,21%): 98%. Exploración y analítica: DLN. ECG: taquicardia sinusal - Tratamiento: carbón activo y observación - Contantes a las 2-3 h: 75/40 mmHg y FC: 120 lpm - Tratamiento: 40 mL gluconato cálcico 10% y 10 mg glucagón - Contantes a las 7 h: 75/40 mmHg y FC: 120 lpm - Tratamiento: noradrenalina 1 μ/min - Contantes a las 8 h: 75/40 mmHg y FC: 120 lpm - Tratamiento: 30 mL gluconato cálcico 10% y terapia hiperinsulinemia/euglucemia (1 UI/kg en bolus seguido por perfusión 0,5-1 UI/kg/h/8 h) - Contantes a las 9 h: 75/40 mmHg y FC: 110 lpm Nivel conciencia IOT GSA (FiO 2 0,8): pH 7,2, PCO 2 40 mmHg, PO mmHg y HCO mEq/L. Lactato: 4,1 mmol/L. ECO transtorácico [VI hiperdinámico, PCP (16 mmHg) y IC (5,1 L/min/m 2 )] - Tratamiento: terapia hiperinsulinemia/euglucemia (2 UI/kg/h) y nor 10 μg/min - Contantes a las 16 h: 75/40 mmHg y FC: 110 lpm Tratamiento: azul de metileno, 2 mg/kg en 20 min y perfusión 1 mg/kg/h - Contantes a las 17 h: TA: 90/75 mm Hg y FC: 90 lpm Progresiva mejoría y alta 48 horas de la UCI Jang DH et al. Methylene Blue in the Treatment of Refractory Shock From an Amlodipine Overdose. Ann Emerg Med 2011;58:565-7

35 35 Generalidades - Fármacos: captopril, benazepril, enalapril, fosinopril sódico, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, zofenofril, etc. Sintomatología - Hipotensión arterial y shock con IRA, acidosis tubular renal e hiperK con alteraciones ECG - Diarreas, angioedema, mialgias generalizadas, GNF aguda membranosa, aplasia medular, fiebre, tos persistente y artralgias - Poliserositis (ramipril) - Diferencias entre razas: la negra es poco sensible IECA, tanto en el tto como en la toxicidad Pauta de actuación Tentativa autolítica: ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) PEG: sustancias de liberación retardada > 2 h Control hipotensión/shock: volumen (SF 0,9%) y NA con control PVC Control hiperK IECA

36 36 Generalidades - Fármacos: candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan - Biodisponibilidad inmediata x VO es escasa excepto irbesartan (70%) con unión a proteínas plasmáticas > 90% - Eliminación hepática. La IRA leve/moderada no interfiere Sintomatología - Tos y angioedema menos frecuente que los IECA - Hipotensión arterial y shock con insuficiencia renal e hiperK - Pancreatitis aguda (losartan) - Hepatitis tóxica poco frecuente Pauta de actuación Tentativa autolítica: ingesta por VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (ingesta < 60 min) y administración de carbón activo (ingesta < 120 min) en dosis única (25-50 g) Control hipotensión y shock: volumen (SF 0,9%) y NA con control PVC Control hiperK ARA II

37 37 BIBLIOGRAFÍA - Trujillo MH et al. Pharmacologic antidotes in critical care medicine: a practical guide for drug administration. Crit Care Med 1998;26: Albertson TE et al. Use of calcium in cases of calcium channel blocker and beta blocker toxicity. Ann Emerg Med (suppl, avril).2001;37: Albertson TE et al. Use of insulin pump therapy in cases of calcium channel blocker and beta-blocker toxicity. Ann Emerg Med (suppl, avril)). 2001;37: Boyer EW et al. Treatment of calcium-channel-blocker intoxication with insulin infusion. N Engl J Med 2001;344: Lappato-Reiniluoto O et al. Activated charcoal alone and followed by whole-bowel irigation in preventing tge absortion of sustained-release drugs. Clin Pahrmacol Ther 2001;70: Henrikson CA et al. Calcium channel blocker overdose mimicking an acute myocardial infarction. Resuscitation 2003;59: Eisenberg MJ et al. Calcium channel blockers: an update. Am J Med 2004;116: Bania TC et al. Dose-dependent hemodynamic effect of digoxin therapy in severe verapamil toxicity. Acad Emerg Med 2004;11: Khan IA et al. Novel therapeutics for treatment of long-QT syndrome and torsade de pointes. Int J Cardiol 2004;95:1-6 - Strippoli GFM et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. Br Med J 2004;329: Juurlink DN et al. Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med 2004;351: Palmer BF. Hyperkalemia due to inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system. N Engl J Med 2004;351: Bosch, X. Losartan-induced acute pancreatitis. Ann Intern Med 1997;127: Birck R et al. Pancreatitis after losartan.Lancet 1998;351: Cuesta MT et al. Nuevos principios activos. Telmisartán. Inf Ter Sist Nac Salud 1999;23: Reñé JM et al. Hepatitis tóxica por valsartán. Med Clin (Barc) 2001:117: Goldfranks. Toxicologic emergencies. 7a ed. Apleton & Lange, Marques M et al. Treatment of calcium channel blocker intoxication with insulin: case report and literature review. Resuscitation 2003;57: Abernethy DR et al. Calcium-antagonist drugs. N Engl J Med 1999;341: Belson MG et al. Calcium channel blocker ingestion in children. Am J Emerg Med 2000;18: Henrikson CA et al. Calcium channel blocker overdose mimicking an acute myocardial infarction. Resuscitation 2003;59: Sztajnkrycer MD et al. Use of vasopressin in a canine model of severe verapamil poisoning: a preliminary descriptive study. Acad Emerg Med 2004;11: Mégarbane B et al. The role of insulin and glucose (hiperinsulinemia/euglycaemia) therapy in acute calcium channel antagonist and betablocker poisoning. Toxicol Rev 2004;23(4): Cardona M et al. Intoxicación grave por bisoprolol: necesidad de un tratamiento multidireccional. Rev Toxicol 2005;22: Rygnestad T et al. Severe posioning wuth sotalol and verapamil. Recovery after 4 h of normothermic CPR following by extracorporeal heart lung assist. Acta Anaesthesiol Scand 2005; avril, x - Ruilope LM et al. Eficacia y seguridad de los antagonistas del calcio en el paciente hipertenso. Med Clin (Barc) 2005;125: Shepherd G et al. High-dose insulin therapy for calcium-channel blocker overdose. Ann Pharmacotherapy 2005; Wax PM et al. Beta-blocker ingestión: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2005;43: Rosenkraz AC et al. Endothelial antioxidant actions of dihydropyridines and angiotensin converting enzyme inhibitors. Eur J Pharmacol 2006;529: Palop-Larrea V et al. Epistaxis incoercible y nifedipino. Med Clin (Barc) 2006;126:36. - Lloret J, Marruecos LL: Intoxicación por antagonistas del calcio. Jano 2006;1602: Kamijo Y et al. Mixed venous oxygen saturation monitoring in calcium channel blocker poisoning: tissue hypoxia avoidance despite hypotension. Am J Emerg Med 2006;24: Harris NS. Case : a 40-year-old woman with hypotension after an overdose of amlodipine. N Engl J Med 2006;355: Page C et al. The use of high-dose insulin-glucose euglycemia in beta-bloquer: a case report. J Med Toxicol 2009;5(3): Azendour H et al. Severe amlodipine intoxication treated by hiperinsulinemia euglycemia therapy.. J Emerg Med 2010;30(1): Jang DH et al. Methylene Blue in the Treatment of Refractory Shock From an Amlodipine Overdose. Ann Emerg Med 2011;58: Engebretsen KM et al. High-dose insulin therapy in beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2011;49(4) Rosser G et al. Massive calcium channel Blocker overdose: intravenous insulin and glucosa as a therapy. BMJ Case Rep 2012;pii:bcr doi:1036/bcr Agarwai A et al. Hyperinsulinemia euglycemia therapy for calcium channel blocker overdose: a case report. Tx Heart Inst J. 2012;39(4): Weinberg GL. Lipid emulsion infusion: resuscitation for local anesthetic and other drug overdose. Anesthesiology 2012;117:180-7


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