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"Hay una fuerza motriz más poderosa que el vapor, la electricidad y la energía atómica. Esa fuerza es la voluntad." (Albert Einstein) Dra. Belén González.

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1 "Hay una fuerza motriz más poderosa que el vapor, la electricidad y la energía atómica. Esa fuerza es la voluntad." (Albert Einstein) Dra. Belén González Gragera Institut Oncològic Hospitals Son Llàtzer-Manacor (ION), Mallorca CASO CLÍNICO CA.PRÓSTATA

2 HISTORIA CLÍNICA Varón 68 años AP: No hábitos tóxicos, enfermedades o alergias EA: Historia de Prostatismo obstructivo Consulta a médico AP que realiza PSA:17 Remitido a Urología (Ago/03) Exploración física: BEG Tacto Rectal: Próstata adenomatosa, grado III-IV, consistencia dura, límites conservados Resto sin interés

3 PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y ESTUDIO EXTENSION Ecografía transrrectal (32cc): próstata asimétrica, heterogénea con calcificaciones y nódulo hipoecóico. Toda la zona periférica es hipoecogénica perdiendose la ecoestructura prostática normal con límites difusos. Anatomía Patológica: ADENOCARCINOMA convencional Grado de Gleasson: 4+3 = 7/10, Proporción de tejido prostático afecto por el carcinoma: 65 %, Número de cilindros afectos por el carcinoma: 3/3. No Invasión perineural ni vascular. GGO ósea: captación sospechosa en ambas palas iliacas. TC abdomen superior y pelvis s/c contraste: Neoplasia prostática con signos sugerentes de infiltración de la grasa periprostática y vejiga. Adenopatía retroperitoneal paraaórtica izquierda 9mm y en bifurcación iliaca izquierda de 11mm. Lesiones blásticas nodulares en D12, cuello femoral izq. y palas ilíacas.

4 IMÁGENES DEL TAC Próstata de tamaño normal con crecimiento del lóbulo medio, límites mal definidos y signos de infiltración de la grasa periprostática. No se descarta infiltración de vejiga Lesiones blásticas nodulares en ambas palas iliacas

5 VALORACION DIAGNOSTICA Y PLAN ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA Gleason 7 y PSA: 17, Estadio cT3-4N1M1 (M1óseas) (ECOG:0, Semiología urinaria, no dolor óseo) Plan terapéutico: BLOQUEO ANDROGÉNICO COMPLETO (Goserelina + Bicalutamida)

6 FASE HORMONOSENSIBLE Oct/03: BAC con nadir PSA:0,2 a los 7meses (2años) Julio/05: PB, Suspensión del Antiandrógeno (3meses sin resultado ) Análogo LH + Antiandrógeno Suspension Antiandrógeno Remitdo a Oncología Ketoconazol

7 FASE ANDROGENO-INDEPENDIENTE Remitido a Oncología en Nov/05: Asintomático (no dolor óseo ni clínica miccional), ECOG:0 PSA: 15. Progresión biológica y radiológica TAC: Disminución del tamaño de las adenopatías retroperitoneales. Metástasis óseas con cambio en el patrón de afectación GGO: acúmulos en cresta ilíaca y L1-L3, otros de

8 FASE HORMONORREFRACTARIA Febr/06: 1ªlínea de QT Taxotere-Prednisona x 8ciclos Respuesta Parcial no agotada (PSA:12) (PB con ILP: 5m) Enero/07: Retratamiento Taxotere-Prednisona x 8, RP Excelente tolerancia: Astenia g.1, Toxicidad ungueal g.2. 2ºciclo PSA 1ºTxt-P 2ºTxt-P (PB con ILP:5m)

9 QT LÍNEAS SUCESIVAS Abri/08: 3ªlínea QT Estramustina-VNR x 8ciclos, EE No toxicidad. Ecocardiograma control: FEVi 65% S.Depresivo (problemas de relación): Psicoterapia y AD Respuesta+ GGO: aumento de las lesiones óseas (PB y PR con ILP: 3m) Enero/09: 4ªlínea QT Mitoxantrone-Prednisona x 9 + A.Zoledrónico Julio/09: Compresión medular (Progresión clínica no PB) Mtx-P Estramustina VNR QT metronómica HD Antiandrógeno Co mpresión medular Co mpresión medular EE

10 COMPRESIÓN MEDULAR Ingresa por astenia y anorexia de 1sem de evolución, no refiere dolores óseos pero sí debilidad en MMII que dificulta la deambulación, oliguria y estreñimiento EF: Conserva estado gral. Nivel sensitivo, paraparesia 4/5, hiperreflexia. RMN COLUMNA: Afectación metastásica difusa en raquis. Compresión medular en D4 por masa de partes blandas epidural en D4-D5. Masa de partes blandas epidural anterior en L4-L5, S2.

11 REHABILITACION Y PALIACION Dexametasona + RTpaliativa (1fracción de 5 Gy y 7fracciones de 3 Gy/f) + Rehabilitación: recuperación funcional (SyF) Traslado a H.Paliativos (RHB/Fisioterapia): silla-andador-muletas Ago/09: 5ªlínea QT Ciclofosfamida-Dexametasona, PB En domicilio desde Oct/10: seguimiento ESAD Realmente, muy bien, no dolor. ECOG:2

12 FASE TERMINAL DE LA ENFERMEDAD Febr/10: Progresión bioquímica/clínica (nicturia y lumbalgia con paraparesia MMII que precisa nuevo ingreso en H.Paliativos: Dexametasona dosis alta + RHB con resultado positivo, Morfina) Ganas de seguir luchando Sigue QT metronómica (10meses total), PB y PC Ago/10: nueva línea tto Bicalutamida dosis altas (10días) Ingresa por Toxicidad constitucional y deprivación corticoidea Progresión tumoral: Traslado a H.Paliativos EXITUS en Oct/10: SV 7años

13 EL PACIENTE DE LA REGLA DEL 5 Nació en 1935 Diagnóstico de Ca.próstata el 5/10 de 2003 Hormonorrefractario desde el 2005 y durante 5 años 5 líneas de QT con ILP: 5meses EXITUS en 10/2010 Y… con los 5 sentidos puestos en la Vida y en su Enfermedad La causa quinta es la energía: es la capacidad de adaptación que tiene la vida y la naturaleza en cualquier ambiente hostil capaz de transformarlo y hacer de él un lugar habitable mediante una gestión impecable de la energía.

14 VOLVAMOS SOBRE NUESTRO PASOS…

15 GUIAS CLINICAS DE TRATAMIENTO

16 CALG 9583: 260p CPHR BHC con retirada AA +/- Ketoconazol. – Respuesta del PSA: 11 % vs 27 % (P<0,01) a favor del grupo tratado con ketoconazol. – RO: 2% vs 20% (7% luego) – SG similar en ambos grupos (crossover). – Pcientes con descenso de PSA >50% (32%): > SG (41m vs 13m, p<0,001). Eric J. Small, MD A PHASE III TWO-ARM RANDOMIZED STUDY COMPARING ANTIANDROGEN WITHDRAWAL ALONE VERSUS ANTIANDROGEN WITHDRAWAL COMBINED WITH KETOCONAZOLE AND HYDROCORTISON IN PATIENTS WITH ADVANCED PROSTAGE CANCER. JCO 2004;22: Schellhammer PF et al. J. Urol 1997;157: Ryan CJ ET AL: Curr Oncol Rep 2005;7: Kelly 1993, Joyce 1998, Small 1996, Sator 1994, Small 1997;157, Orlando ª MANIOBRAS HORMONALES Descensos PSA 20-50% y medianas de duración de la respuesta 3-6 meses. Aunque, no han demostrado aumentar supervivencia son de uso habitual. Terapia factible con pocos efectos secundarios y bajo coste

17 Median OS 19.2 m 16.3 m HR 0.76 ( ) P=0.004

18 NOMOGRAMA TAX-327

19 Minimally Symptomatic FACT-P > 128, PPI < 2, AS < 10 Minimally Symptomatic More Symptomatic Median OS 25.6 P= Factores independientes predictores de Supervivencia: reducción PSA (45 vs 32%) mejoría Dolor (35 vs 22%) pero no la Calidad de Vida RESULTADOS INTERESANTES DEL TAX-327

20 CUÁNDO EMPEZAR LA QT Pacientes sintomáticos Paciente asintomático con factores de mal pronóstico: - enfermedad visceral - elevado nº localizaciones M1 - progresión de la enf.medible o en GGO Paciente asintomático sólo con elevación PSA: PSADT 114

21 EFECTO FLARE-UP Nelius T: The prostate. 69: , 2009 Sin detrimento en la SV global ni la Supervivencia libre de progresiòn

22 RETRATAMIENTO CON DOCETAXEL 1ª línea: 42pacientes 2ª línea: 10p 3ªlínea: 3p Tiempo 1ª-2ªlínea: 24sem Tiempo 2ª-3ªlínea: 26sem 54% respuesta PSA 70% respuesta PSA (SV: 13m, SV 1año: 52%) Ansari J et al: Oncology Reports 20: ; 2008 Sin aumento de la toxicidad hematológica tto intermitente (ASCENT)

23 Beethold DR et al. Ann Oncol 2008; 19: MITOXANTRONE EN SEGUNDA LÍNEA Mejor respuesta con Mtx-Txt que Txt-Mtx. Resultados similares en otras series

24 VINORELBINA Y ESTRAMUSTINA Estudios fase II: actividad sinérgica de la combinación Estramustina + Vinorelbina/Vinblastina (RO y respuestas del PSA hasta 60%) ECs fase III 1ªlínea: VBL+E mejor que VBL (RO: 25%vs3%, SLP: 3,7vs2,2m, y SV: 12,4vs9,4m) y VNR+HC mejor Meta-análisis de Estramustina (+QT) en CPHR: aumento absoluto de SV 9,5%, mejor R del PSA (RR 0,53) Pero eventos tromboembólicos g.3-4 Hudes G et al. J Clin Oncol. 1999;17(10):3160. Fizazi K et al. Meta-analysis of Estramustine in Prostate Cancer (MECaP) Trialists' Collaborative Group. Lancet Oncol. 2007;8(11):994.

25 QT METRONÓMICA Administración continua de bajas dosis, a intervalos regulares, sin descanso y durante largo período de tiempo Target: célula endotelial (célula tumoral resistente) -Raghavan demostró en 1993 que la Ciclofosfamida oral tenía impacto en la Respuesta del PSA (25%) y Remisiones objetivas (20%) de pacientes con CPHR -Lord y Nicolini lo confirman obteniendo EE (37%) con Respuestas duraderas (7,5m) y mSV 12-17m Raghavan D et al. Br J Urol 1993; 72: 625 Fontana A et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 9454 VEGF como Marcador de Respuesta (Fontana)

26 ESTUDIOS CON QT METRONÓMICA Nelius TNelius T et al. Cancer Treat Rev Jan 27. [Epub ahead of print] Respuesta PSA>50%: 20-40%. EE: 29-6%. PT (PSA>25%): 20-25% Duración de Respuesta: 8m. Tiempo a la Progresión: 9m. Svmediana: 14-24meses Beneficio clínico (mejoría dolor): 60%

27 BENEFICIOS DE LA QT metronómica - Respuestas PSA y RO - Control del dolor y mejor QoL - Escasa Toxicidad - Coste-efectiva Posibles aplicaciones de la QTmetronómica:. Pacientes refractarios a Docetaxel. En los intermedios del tto intermitente. Pacientes ancianos, con comorbilidades o unfit para Docetaxel Pero precisa buena adherencia al tto y puede crear Resistencias* Buen candidato para Estudios futuros (establecer la secuencia óptima) *Emmenegger U et al. Neoplasia Jan;13(1):40.Emmenegger U

28 A debate en la COMPRESIÓN MEDULAR Glucocorticoides: Dosis altas (100mg/día) vs dosis bajas (16mg) e incluso no (Cochrane*) Valorar estabilidad de la CV: fijación quirúrgica RT externa: dosis y esquema Cirugía agresiva de debulking: Laminectomía + estabilización anterior con metilmetacrilato + RT (ECrandom)** Bloqueo Androgénico y QT * George R et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008; ** Patchell RA et al. Lancet. 2005;366(9486):643.

29 Saad F, et al. Eur Urol Suppl. 2007;6(11): P = Any SRERadiation to Bone FracturesSpinal Cord Compression Change in Antineoplastic Therapy Surgery to Bone HCM Zoledronic acid 4 mg (n = 214)Placebo (n = 208) Patients With SRE, % 29 ZOLEDRÓNICO REDUCE EVENTOS ÓSEOS

30 RESPUESTA FOSFATASA ALCALINA Evento óseo Inicio Zometa Mitoxantrone Prednisona QT metronómica Aumento FA Marzo/08 Los Niveles de marcadores de recambio óseo (FA, CTX, P1NP) se han correlacionado con las complicaciones esqueléticas, progresión de la enf.metastásica y muerte El tratamiento con Zoledrónico reduce los niveles séricos de los marcadores Lipton A, et al. Cancer. 2008;113(1): ; Saad F, et al. Clin Genitourin Cancer. 2007;5(6):

31 QUÉ HUBIÉRAMOS HECHO AHORA? Retirada AA y… (no Ketoconazol) Abiraterona o MDV310 1ªlínea: Docetaxel-Prednisona (y tb Retratamiento) 2ªlínea: Cabazitaxel o Abiraterona 3ªlínea: Abiraterona o Cabazitaxel? 4ªlínea: QT metronómica Nuevos opiáceos: Oxicodona-Naloxona Ac.Zoledrónico antes o Denosumab Descompresión quirúrgica circunferencialde CV? + RT (< 65años y < 48h de paraplejia) Fizazi K, et al. ASCO 2010, abstract LBA4507 Patchell RA, et al. Lancet. 2005;366(9486):643

32 …No todo lo que cuenta puede ser contado y no todo lo que puede ser contado cuenta… (Albert Einstein) …GRACIAS


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