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ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL. CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile.

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1 ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL. CURSO DE 4º AñO DR. JC GLASINOVIC R. Dpto. Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile

2 ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL 1. MAGNITUD DEL PROBLEMA 2. PATOGENIA 3. CLINICA

3 ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL PATOGENIA. ¿Por qué hay ingesta exagerada? - factores sociales, culturales, económicos y psicológicos. - factores genéticos. ¿Cuáles son los mecanismos de daño? - cantidad y duración de la exposición. - edad, sexo, genética, nutrición, etc.

4 ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA. epidemiología metabolismo histología MECANISMOS DEL DAñO (¿?) células/mediadores modelo animal estudios clínicos autoinmunidad

5 EPIDEMIOLOGIA: Relación ingesta/riesgo Variación interpersonal Mayor sensibilidad en mujeres EFECTO TOXICO DIRECTO DEL EtOH FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

6 ESTUDIOS CLINICOS Factores de pronóstico -hepatitis EtOH -abstinencia Factores nutricionales asociados -obesidad -vitamina A ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

7 HISTOLOGIA Alteración estructura hepatocitos Infiltrado inflamatorio Distribuición acinar Fibrosis SUSCITA PREGUNTAS EXPLICA CONSECUENCIAS ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

8 METABOLISMO. Vías metabólicas Desequilibrio metabólico Metabolitos tóxicos Interacción con medicamentos y tóxicos Tolerancia PAPEL CENTRAL DEL HEPATOCITO ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTESAL ESTUDIO DE SU PATOGENIA.

9 ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL METABOLISMO HEPATICO DEL ETANOL Vías metabólicas Consecuencias metabólicas Patogenia del daño hepático

10 ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL: APORTES AL ESTUDIO DE SU PATOGENIA. AUTOINMUNIDAD. EtOH ACETALDEHIDO LIPOPEROXIDACION RADICALES ADUCTOS PROTEICOS DAñO CELULAR estructural funcional NEOANTIGENOS ANTICUERPOS INFILTRADO linfocitos CD8 T

11 hepatocitos C.K. hepatocitos AGENTE INICIADOR ENFERMEDAD HEPATICA: INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES Cel Infl Cel estrel Cel endot MEDIADORES citoquinas ROM quemoquinas NO eicosanoides etc. LESION inflamación necrosis apoptosis fibrosis isquemia alt.exp.génica

12 ENFERMEDAD HEPATICA: INTERACCIONES CELULAS/MEDIADORES hepatocitos Küpfer AGENTE INICIADOR MEDIADORES citoquinasROM quemoquinasNO eicosanoidesetc. LESION inflamación necrosis apoptosis fibrosis isquemia alt.exp.génica. C.infl. C. end C.estr.

13 RELACIONES ALCOHOL/ENDOTOXINAS aumento de endotoxinas circulantes en pacientes alcohólicos aumento de endotoxinas circulantes en ratas sometidas a administración crónica de EtOH sobrepoblación intestinal gram(-) en alcohólicos aumento permeabilidad intestinal por EtOH PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

14 LPS LPS-LBP CD14 NF-kB MEDIADORES FISIOLOGICOS ACTIVIDAD NORMAL DE LA CELULA DE KUPFFER EFECTO MODULADOR DE LAS ENDOTOXINAS Ca PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

15 ENDOTOXEMIA SEPSIS INMUNODEPRESION PARED INTESTINAL Isquemia Trauma Enf.inflamatoria SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL ALCOHOL

16 LPS LPS-LBP MRO 2 CITOQUINAS EICOSANOIDES MOL. ADHESION MOL.REACTIVAS DE O2 ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER EFECTOS DE LAS ENDOTOXINAS ETOH CD14 NF-kB Ca PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

17 ERO- factores quimiotáxicos ICAM-1 TNF-a ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER EFECTOS DEL TNF-alfa

18 ACTIVACION PATOLOGICA DE LA CELULA DE KUPFFER EFECTOS DE LA PGE 2 CONSUMO DE O 2 METABOLISMO EtOH en HEPATOCITO PGE 2 ADH+++

19 PAPEL DE LA CELULA DE KUPFFER La activación de la célula de Küpffer es un evento fundamental en la iniciación de la enfermedad hepática alcohólica. Esta activación es producida por la cadena de señales intracelulares que genera la unión de la endotoxina a receptores de membrana. El daño de los hepatocitos, la inflamación y las alteraciones microvasculares son consecuencias de la producción exagerada y desequilibrada de los mediadores por la célula de Küpffer. Esta cascada de eventos genera un molde de señales lesivas que se autorefuerzan y cuyos efectos se acumulan en el tiempo. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

20 ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS prevenir sobreactivación de célula de Küpffer neutralización de mediadores citotóxicos y moléculas mensajeras prevención de toxicidad de leucocitos infiltrantes protección de células blanco PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

21 ACTIVACION DE LA CELULA ESTRELLADA hepatocito dañado Küpffer activada proliferación migración contractibilidad producción de matriz quimotáxicos citoquinas degradación de matriz pérdida de retinoide EtOH otros MRO 2 TGF-ß PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

22 CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS CONTRACTIBILIDAD: vasorregulación ubicación perivascular (pericitos). expresión de proteínas contráctiles del citoesqueleto. receptores para endotelina-1. producción autocrina de endotelina-1. otros estímulos contráctiles: tromboxano A2, PGF2a,adrenomodulina, substancia P. producción autocrina de NO (endotoxemia) PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

23 CELULAS ESTRELLADAS ACTIVADAS FIBROGENESIS: fibrosis hepática. principal fuente de matriz extracelular cambio del fenotipo: colágeno formador de fibras mayor estímulo: TGFß, paracrino y autocrino efecto regulador del retinoide PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

24 ENDOTELIO SINUSOIDAL : NORMAL: fenestraciones: estructuras dinámicas, 6-8% área receptores para endocitosis (LDL, ác. hialurónico) contiene mediadores vasoactivos (endotelina-1) y citoquinas ENFERMEDAD HEPATICA: lesión endotelial desaparición de fenestraciones (capilarización) expresión de moléculas intracelulares de adhesión PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

25 EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL EtOH ENDOTOXINAS CITOQUINAS EICOSANOIDES PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

26 EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL ENDOTELIO SINUSOIDAL DAñO HEPATICO CRONICO HEPATITIS ALCOHOLICA MOLECULAS ADHESION PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

27 MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH Metabolismo en el hepatocito: desequilibrio metabólico producción de acetaldehido lipoperoxidación con exceso radicales O 2 estado hipermetabólico Mediadores liberados por CHNP activadas: desregulación de citoquinas y eicosanoides radicales O2, proteasas, ON, etc. PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

28 KUPFFER ESTRELLADAS HEPATOCITOSENDOTELIALES ENDOTOXINAS ALCOHOL TGF-ß TNF-a citoquinas eicosanoides INFLAMACION moléculas adhesión moléculas adhesión FIBROSIS NECROSIS APOPTOSIS MRO 2 PATOGENIA DEL DAñO POR ALCOHOL MRO 2

29 EtOH ACETALDEHIDO RESPUESTA INMUNOLOGICA HIPOXIA DISF. MITOCONDRIA DEFICIT ATP ESTRES OXIDATIVO C.KUPFFER >TNF-alfa >IL-1 y 6 >COX 2 ENDOTOXINA CD 14 LBD RESPUESTA INFLAMATORIA EICOSANOIDES PRO-INFLAMAT. Fe libre CYP2E1 MOL.ADHES. HEPATOTOXICIDAD DEL ALCOHOL C. ENDOTELIALES C.ESTRELLADAS FIBROSIS L.HEPATOCELULAR ADUCTOS

30 MECANISMOS DE TOXICIDAD DEL EtOH INTERFERENCIA DEL ALCOHOL EN LOS PROCESOS BIOQUIMICOS DE LOS HEPATOCITOS. CASCADA DE INTERACCIONES ENTRE LAS DISTINTAS ESTIRPES CELULARES DEL HIGADO PATOGENIA DEL DAñO HEPATICO POR ALCOHOL

31 DAñO HEPATICO CRONICO NOXAS Virus, alcohol, etc. CIRROSIS Disminución masa celular Regeneración desordenada Inflamación Fibrosis INSUFICIENCIA HEPATICA HIPERTENSION PORTAL


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