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DRA. MARÍA NELLA GAI FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS UNIVERSIDAD DE CHILE 1 PERSPECTIVAS DE LA BE EN AMÉRICA LATINA III Workshop ACBIO/REQBIO,

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Presentación del tema: "DRA. MARÍA NELLA GAI FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS UNIVERSIDAD DE CHILE 1 PERSPECTIVAS DE LA BE EN AMÉRICA LATINA III Workshop ACBIO/REQBIO,"— Transcripción de la presentación:

1 DRA. MARÍA NELLA GAI FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS UNIVERSIDAD DE CHILE 1 PERSPECTIVAS DE LA BE EN AMÉRICA LATINA III Workshop ACBIO/REQBIO, Sao Paulo, Brasil 7 y 8 de junio 2010

2 Presentación Situación de los estudios de Equivalencia terapéutica Perspectivas de los estudios clínicos Metodología de obtención de los datos: A partir de fuentes oficiales Revisión de literatura científica Contactos con profesionales involucrados en el área 2

3 Equivalencia Terapéutica/Bioequivalencia 3 Países que hacen estudios de BD/BE porque tienen legislación y reglamentación. Países que tienen legislación en BD/BE pero que no se han implementado porque no tienen reglamentación Países que tienen proyectos de legislación y/o están en preparación las reglamentaciones. Países donde no existen normas ni proyectos de normas.

4 México 4 Esta norma no hace mención a los estudios de bioexención

5 México 5 Los estudios de bioequivalencia fueron voluntarios cuando salió la norma. Para distinguirlos de los que no habían hecho estudios, los productos se comercializaban con el nombre genérico y el logo GI (genérico intercambiable) Después, la Seguridad Social, estableció que, para la licitación, los medicamentos deberían demostrar que eran genéricos intercambiables. Por el volumen de compra que hace esta Institución, los laboratorios Farmacéuticos empezaron a hacer las pruebas, por lo que el número de intercambiables aumentó considerablemente. Luego, las demás instancias de Salud (Hospital del Instituto del Petróleo, Instituto de Trabajadores del Estado) y todos los Institutos de Salud (Neurología, Cardiología etc), se sumaron al requisito de comprar intercambiables y con ello aumentó también el número de productos que cumplen con esta característica

6 México 6 Hace 2 años, México decidió actualización de registroa cada 5 años. Formas farmacéuticas sólidas o semisólidas, deben presentar para la renovación de registro, sus estudios de bioequivalencia. La fecha límite fue el 24 de febrero, por lo que ya no existirá el logo GI (hay que cambiar nuevamente la norma de etiquetado) y se asume que todos serán bioequivalentes. A algunos productos todavía no se les ha asignado prueba, por lo que no han hecho estudio, pero se espera que en años, todos hayan cubierto el requisito. El Consejo de Salubridad General emitió un listado en el cual se asigna el tipo de prueba que tiene que llevar el producto, de acuerdo a su presentación farmacéutica y sus propiedades fisicoquímicas. Muy pocos pueden documentar la intercambiabilidad con disolución (cerca de 15)

7 Argentina 7 Documento está enfocado a los estudios in vivo. Solamente menciona los estudios in vitro (Bioexención) sin extenderse en su descripción

8 Argentina 8 Existe un listado de medicamentos a los que se les exige estudios de BE in vivo que están descritos en la Legislación y periódicamente ANMAT emite un listado actualizado de los medicamentos que han aprobado los estudios y pueden comercializarse. Aquellos productos que no cumplen con la normativa no son autorizados a comercializarse. La legislación no establece que pueden intercambiarse ni que tienen que indicar en el envase algún sello distintivo, como ocurre en Brasil y México con los medicamentos genéricos Con respecto al tema de estudios de bioexención de acuerdo con la Clasificación Biofarmacéutica esto está comprendido en la Disp. 758/09.

9 Argentina:Medicamentos de alto riesgo sanitario autorizados para su comercialización (2010) FármacoNº de productosFármacoNº de productos Carbamazepina9Oxcarbazepina2 Ciclosporina2Piridostigmina1 Digoxina4Teofilina5 Divalproato de sodio 1Valproato de magnesio 2 Etosuximida1Verapamilo1 Fenitoina5WarfarinaSólo el producto de referencia Fenitoina sódica1Everolimus2 Isotretinoina2Micofenolato de mofetilo Sólo el producto de referencia Levodopa - carbidopa 4SirolimusSólo el producto de referencia Litio carbonato7TacrolimusSólo el producto de referencia 9

10 Argentina 10

11 Propranolol Tamoxifeno Diazepam Etambutol Hidralazina Metildopa Biperideno Salbutamol Amitriptilina Atenolol Flucitosina Clormipramina Quinina bisulfato 11 Bioexención Argentina. Drogas de riesgo intermedio

12 Uruguay 12

13 Uruguay Considera el riesgo sanitario de los fármacos y el SCB para proponer los requisitos para establecer la intercambiabilidad. Riesgo sanitario alto: La demostración de intercambiabilidad debe realizarse IN VIVO, independientemente de la clasificación biofarmacéutica del fármaco. Riesgo sanitario intermedio: a) Clase IV. IN VIVO b) Clases II y III. IN VIVO salvo bioexenciones debidamente justificadas. c) Clase I. Puede realizarse IN VITRO. En caso de no poder demostrarse IN VITRO, deberá realizarse el estudio IN VIVO. 13

14 Uruguay Riesgo sanitario bajo: No será necesaria la demostración de intercambiabilidad independientemente de la clasificación biofarmacéutica del fármaco. Centros acreditados: A esta fecha hay 2 centros privados acreditados por el Ministerio de Salud Pública y está en proceso el centro de la Universidad de la República (estatal) Rotulado: La legislación define que en el envase secundario deberá figurar la leyenda "Medicamento Intercambiable", en ubicación y resalte que se determinará para ese fin por la Autoridad Sanitaria. 14

15 Uruguay: listado de los fármacos con prioridad a ser evaluados 15

16 Colombia Para ello la Comisión Revisora, definirá para que tipo de medicamentos se exigirá de acuerdo a la guías que se preparan para tal fin. De momento ratifica la necesidad de estudio de biodisponibilidad para anticonvulsivantes y de biodisponibilidad y bioequivalencia para inmunosupresores. En la misma Acta aparece 2.16 GUIA DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA DE MEDICAMENTOS, donde no aparecen los estudios de bioexención 16

17 Colombia 17

18 Colombia 18 Articulo 2. Adoptar oficialmente la Guía de Biodisponibilidad o de Bioequivalencia recomendada por la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora del Invima, en su sección de fecha marzo 30 de 2001, contenida en el Acta 09 de esa misma fecha y año, Anexo que hace parte integral de la presente resolución. Articulo 3. Estudios de Biodisponibilidad absoluta. Se exigirá la presentación de los estudios de Biodisponibilidad absoluta para los medicamentos que pertenezcan a los grupos farmacológicos aquí relacionados, además de los contemplados en la Guía de Biodisponibilidad acogida mediante la presente resolución asi: a) Antineoplasicos: b) Anticoagulantes; c) Antiarrítmicos; d) Anticonvulsivantes; e) Antiparkinsonianos; f) Digitalicos; g) Inmunosupresores; h) Teofilina y sus Sales; i) Antirretrovirales.

19 Colombia 19 Medicamentos definidos por el Invima cuando lo considere pertinente por sus características de alto riesgo, tales como, toxicidad, margen terapéutico estrecho y comportamiento farmacocinetico, previo concepto y sustentación científica de la Comisión Revisora, Sala Especializada de Medicamentos. Articulo 4. Estudios de Bioequivalencia. Se exigirán estudios de Bioequivalencia para los medicamentos que se comercializan en Colombia bajo denominación genérica o de marca, cuando el productor interesado solicite la certificación de intercambiabilidad con el innovador en el mercado.

20 Colombia 20

21 Colombia 21

22 Cuba Regulación "Requerimientos para los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia". CECMED, Ciudad de La Habana, Requerimientos de la demostración de intercambiabilidad terapéutica para el registro de los productos farmacéuticos multiorigen, Cecmed, Productos de referencia 4. El documento del 2001 apenas menciona los estudios in vitro

23 Cuba 23 Desde el año 2004 en adelante se reconoce cada vez más la potencialidad de la aplicación del SCB para demostrar Equivalencia Terapéutica

24 Costa Rica Decreto # S febrero 2000 Lista de 7 principios activos que deberían haberse sometido a estudios de BE in vivo en el 2001 Decreto S agosto

25 Costa Rica Actualmente, está paralizada la aplicación de los estudios in vivo por una resolución de la Sala Constitucional que exige una ley y no un decreto ejecutivo para la realización de estudios con seres humanos (fecha de la consulta: 20 de mayo 2010) 2. No hay centros acreditados. Los estudios que se han realizado han sido hechos por la Facultad de Farmacia por interés propio de los laboratorios. 3. Actualmente se ofrecen los servicios para estudios in vitro (perfiles de disolución). 3. No está claro aún si se van a hacer estudios de Bioexención 4. Tampoco hay claridad si va a haber una identificación especial en el envase 5. Actualmente los medicamentos pueden intercambiarse sólo si el médico lo autoriza.

26 Venezuela de agosto del 2006 fue publicado en La Gaceta Oficial la Resolución Nº con la norma para hacer estudios de BD y BE. Establece la obligatoriedad de hacer estudios de BE a 43 p.a. Establece un plazo de cumplimiento para presentar los estudios y para la elaboración de la guía de funcionamiento y certificación oficial de los centros especializados para la realización de los estudios de BE.

27 Perú 27 Mayo 2010 hay una propuesta técnica que está en estudio El proyecto considera estudios in vivo y de bioexención

28 Bolivia 28 Página web fecha de consulta: 4 junio 2010 Sólo hace mención a la presentación de resultados de estudios de BD de fármacos nuevos

29 Ecuador Según la ley ecuatoriana vigente, es obligación de los profesionales de la salud – tanto en el sector público como en el privado - prescribir utilizando la Denominación Común Internacional o el nombre genérico, para permitir la elección del producto equivalente de acuerdo a la disponibilidad de recursos de los pacientes. Sin embargo, según el Ministerio de Salud Pública del Ecuador, de los 13,000 medicamentos que aproximadamente se comercializan en el país, solo el 13.1% corresponden a medicamentos genéricos 29

30 Paraguay No hay normas definidas, aún cuando la reglamentación respecto a medicamentos dice que se deben hacer. Lo más probable es que cuando se reglamente al respecto se sigan las políticas del Mercosur 30

31 Chile 31

32 Chile 32

33 Chile 33

34 FORMULARIOS ASOCIADOS A LAS GUIAS 34 FORMULARIO F-BIOF 1: Solicitud de certificación de centros que realizan estudios de biodisponibilidad- bioequivalencia para establecer equivalencia terapéutica de medicamentos. FORMULARIO F-BIOF 02: Solicitud de autorización de protocolo para realizar estudio de biodisponibilidad/bioequivalencia (BD/BE) para establecer equivalencia terapéutica (EQT). FORMULARIO F-BIOF 03: Requisitos de documentación e información de la etapa bioanalítica de los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia (BD/BE) para establecer equivalencia terapéutica (EQT). FORMULARIO F-BIOF 04: Presentación de resultados de estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia para establecer equivalencia terapéutica (EQT) Formulario F-BIOF 05: Solicitud de certificación de centros biofarmacéuticos que realizan estudios in vitro para optar a una bioexención FORMULARIO F-BIOF 06: Solicitud de autorización de protocolo de estudios in vitro para optar a bioexención de estudio de BE in vivo para demostrar equivalencia terapéutica (EQT) FORMULARIO F-BIOF 07: Presentación de resultados de estudios in vitro para optar a bioexención de estudios de be in vivo para demostrar equivalencia terapéutica (EQT)

35 Chile 35

36 IN VIVO P. A. QUE DEBERAN REALIZAR ESTUDIOS IN VIVO PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 36

37 P. A. QUE REQUIEREN ESTUDIOS IN VITRO PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 37

38 Chile: primera publicación de productos de referencia, 1 p.a. in vivo y 1 p.a. in vitro 38

39 FARMACOS PRECALIFICADOS POR LA OMS 39

40 40

41 41

42 Aumenta el listado de 43 a 63 p.a. 42

43 Cuál es la realidad de la capacidad actual para hacer estudios de ET en Chile Bioexención Prácticamente todos los laboratorios nacionales que cuentan con departamentos muy bien implementados de Desarrollo y de Control de Calidad se han acreditado. Ninguno cuenta con implementación para hacer estudios de permeabilidad El organismo regulador acepta información de la literatura científica para fines de demostración de permeabilidad Bioequivalencia El organismo regulador ha acreditado: 1 laboratorio en Chile (universitario) 2 laboratorios en Argentina Reconoce la acreditación de ANVISA para los laboratorios de Brasil 43

44 ¿Qué medicamentos se han aceptado como ET hasta mayo 2010? Sólo a través de ensayos de bioexención Hasta fines de mayo del 2010 se habían aceptado 8 productos Algunos comercializados con su DCI y otros bajo un nombre de fantasía No ha habido cumplimiento del calendario original, principalmente por demoras en los procesos de validación a nivel productivo. Los logos que van a identificar a los productos intercambiables están diseñados, pero aún falta definir cómo van a ser presentados en el envase. 44

45 p.a. incluido en la lista generada por el ISP 45 Scadan MR : principio activo es clorfenamina

46 p.a. que no estaba incluido en la lista del ISP 46 Anastrozol: tratamiento del cáncer de mama

47 Chile. Aprobación de protocolo para bioexención de medicamento que se comercializa bajo nombre de fantasía 47 Tensiomax MR su principio activo es ciclobenzaprina

48 Estudios clínicos en Chile 48 Necesidad: documentar en diversas poblaciones la efectividad y seguridad de los medicamentos (gran influencia del polimorfismo genético) Chile tiene una población de sólo 17 millones de habitantes 2009: se realizaron 146 estudios con aprobación del ISP, o sea con importación de drogas de investigación. Se desconoce cuántos fueron hechos con productos nacionales. ¿Estudios de qué fase son? 75% de fase II y III, algunos de fase IV y PMS Estudios Fase I, se han hecho unos pocos desde el año 2001, sólo el aspecto clínico, sin incluir la parte farmacocinética.

49 Antineoplásicos 49 Estudios clínicos en fase III para: Cáncer de mama en adyuvancia, y enfermedad metastásica Cáncer renal enfermedad metastásica Cáncer gástrico metastásico Cáncer de pulmón metastásico Cáncer de ovario para pacientes resistentes a platinos Hepatocarcinoma Páncreas metastásico

50 AstraZeneca de Chile. Akron Clinical LLC. Assing Inv. Clínica Suramérica Activa 8 Bayer S.A. Brain Consultores Bristol-Myers Squibb CMS Medical Chile Covance Chile Ltda. Discovery Labs. Dr. Mix CRO Ltda. Fundación Chile Fundación ESPRIT Galderma Chile Grunenthal GmbH Research and Development GlaxoSmithKIine Chile Farmacéutica Ltda. Genexion Chile Genzyme Chile Ltda. CRO 50

51 Gustavo Kaltwasser y Cia. Ltda. ¡3 Latin América ICÓN Chile S.A. Intrials Chile INC Research, INC Chile Ltda. Kendle Chile Ltda. Laboratorio Biosano MDS Pharma Services Medpace Chile Ltda. Merck S.A MS&Dohme Novartis Chile Omnicare Clinical Organon Pharma Investí Chile S.A. Pharmaceutical Research Associates Chile SpA Parexel International Pfizer Chile PPD International Holdings Inc y Cia Ltda Proteus S.A. PSI CRO AG Quintiles Chile Laboratorios Recalcine Roche Sanofi Aventis Chile Laboratorios Saval Schering-Plough Cia Ltda. Tecnofarma Volta S.A. Wyeth Inc. CRO 51

52 CRO:Actividades de postítulo Diploma para Directores de Estudios Clínicos Diploma para Monitores de Estudios Clínicos 52

53 En conclusión Se abren muchas posibilidades de ofrecer estudios a otros países Los países que están recién en etapa de estudio de sus normas necesitarán de un tiempo para formar personal para abordar los estudios in vivo. Los estudios de bioexención están jugando un papel importante. Su debilidad radica en la falta de laboratorios acreditados para demostrar permeabilidad Cada vez llegan más solicitudes para hacer estudios de Fase I ¿factibilidad de hacer el estudio farmacocinético? ¿Necesidad de re-evaluar los protocolos y consentimientos informados? 53

54 54 Muchas gracias por su atención


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