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REPLICACIÓN DE ADN, MUTACIONES Y CÁNCER.. En la replicación del ADN cada hebra se separa y actúa como molde para la síntesis de una nueva cadena que posee.

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1 REPLICACIÓN DE ADN, MUTACIONES Y CÁNCER.

2 En la replicación del ADN cada hebra se separa y actúa como molde para la síntesis de una nueva cadena que posee una secuencia de bases complementaria. La complementariedad de bases y los procesos de transcripción y traducción son la esencia de la replicación. Decimos que la replicación es semiconservativa porque: las células hijas poseen una cadena original y una de nueva síntesis.

3 REPLICACIÓN DEL ADN EN BACTERIAS Comienza cuando se forma una burbuja de replicación, que da lugar a dos horquillas de replicación en las que cada hebra sirve de molde para una cadena complementaria. Las horquillas se desplazan en sentidos opuestos hasta que se encuentran.

4 APERTURA Y DESENROLLAMIENTO La separación comienza en el punto oriC rico en secuencias GATC : origen de replicación. A partir del oriC se forman las burbujas dando lugar a las dos horquillas de replicación separando las hebras de ADN que actúan como molde para la síntesis de las dos nuevas cadenas de ADN: la replicación es bidireccional. Para que las hebras separadas y las nuevas cadena no se enreden interviene el replisoma, conjunto de proteínas y enzimas: Enzimas helicasas: facilitan desenrollamiento y elimina las tensiones por la torsión de las dos hebras, también intervienen las enzimas girasas y topoisomerasas. Las proteínas SSBP (sigle-strad bindin protein: proteínas de unión a la cadena sencilla) se unen a las moldes para estabilizarlas y que no se enrollen.

5 Ya tenemos la burbuja: entran en juego las ADN polimerasas para leer secuencias. En E.coli existen ADN polimerasa I y III: para replicación y corrección de errores y la polimerasa II para reparación. La polimerasa III es la que más trabaja: -Recorre las hebras molde y va seleccionando el nucleótido adecuado. -Si es el adecuado: lo hidroliza para obtener PP y el nucleótido monofosfato que se incorpore en la nueva cadena ADN por enlace fosfodiéster. -Debe tener en cuenta el inicio de la síntesis: ya que no es capaz por sí sola de iniciarla: sólo sirve para elongar; necesita de un cebador o primer ( pequeño fragmento de ARN) que proporciona extremos hidroxilo 3 libres en los que la poli III añada los desoxirribonucleótidos: este extremo lo fabrica la ARN polimerasa ó primasa. -Y debe tener en cuenta el sentido de lectura de la hebra molde:

6 La polimerasa III sólo lee la hebra molde en sentido 3 a 5 y las nuevas se crean y crecen sentido 5 a 3. La nueva réplica que crece en sentido 5 a 3, recibe el nombre de hebra conductora o líder. Pero en la otra hebra molde, al ser sentido opuesto no la puede leer la polimerasa III : lo que hace es ir retrocediendo para poder leer en el sentido adecuado y así sintetizar pequeños fragmentos de ADN o fragmentos de Okazaki que más tarde se unirán para formar la hebra retardada ( simplemente porque tarda mas tiempo en ser sintetizada.) IMPORTANTE: LOS DOS TIPOS DE HEBRAS LIDER Y RETARDADA DEBEN COMENZAR CON EL PRIMER AUNQUE DESPUÉS SE ELIMINARÁ

7 CORRECCIÓN DE ERRORES Para que la información genética se transmita con fidelidad de generación en generación intervienen más de 50 proteínas agrupadas en un complejo multienzimático denominado replisoma, entre las cuales están incluidas enzimas correctoras. La enzima principal es la ADN polimerasa III: corrección de pruebas y corrección postreplicativa. La polimerasa I y III polimerizan pero también autocorrigen: mientran van polimerizando van mirando hacia atrás. Si existe un error en apareamiento elimina el último nucleótido ( exonucleasa) e introduce el nucleótido adecuado. Esto constituye el principal mecanismo de prevención de errores.

8 Corrección postreplicativa: se lleva a cabo por enzimas correctoras presentes en el replisoma que detectan un nucleótido mal emparejado y lo eliminan y regeneran por el adecuado. Lo primero que se realiza es un recorrido por la hebra réplica del complejo multienzimático para descubrir los posibles errores (puede diferenciar entre hebra molde y réplica porque las adeninas de las secuencias GATC de la molde están metiladas y las de la réplica tardan un poco después de ser sintetizada en metilarse) Al detectar el error una endonucleasa corta el segmento, la ADN polimerasa I rellena el hueco, y el nuevo fragmento se unirá a la réplica gracias a una ADN ligasa.

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10 REPLICACIÓN DEL ADN EN CÉLULAS EUCARIOTAS. Ocurre durante la Fase S del ciclo celular similar a los procariotas: - es semiconservativa y bidireccional - la hebra conductora/ hebra retardada : Okazaki - requiere un ARN cebador para inicio Características especiales: - existen 5 ADN polimerasas: - deben replicarse las histonas también - Se forman varias horquillas a la vez sino tardaría mucho tiempo en replicar todo. - α: sintetiza cebador y hebra retardada. - ß: une los fragmentos de Okazaki - ϒ: replica el ADN mitocondrial - δ: sintetiza hebra conductora - Є: polimeriza fragmentos Okazaki.

11 TELÓMEROS. Los cromosomas eucariotas son lineales y en sus extremos tienen una región denominadas telómeros compuestos por secuencias TTAGGG repetidas. En la replicación estas zonas no se replican. En cada ciclo al no poder replicarse, estas zonas se van acortando y esto está relacionado con el envejecimiento y la apoptosis. Tras varias replicaciones la pérdida es considerable y queda al descubierto los extremos pegajosos: se pueden unir unos con otros lo que altera la repartición equitativa durante la mitosis. En esta situación se activa la apoptosis. Aunque puede ser neutralizada en las células madre o en las cancerosas por la telomerasa creando células inmortales. Es una ribonucleoproteína que actúa como transcriptasa inversa, contiene un ARN para actuar como molde de síntesis de la secuencia telomérica de ADN

12 LAS MUTACIONES GÉNICAS CROMOSÓMICAS GENÓMICAS MUTACIONES GÉNICAS. Afectan a un único par de bases (ó unas pocas) que se transmiten por la herencia. Mutaciones que cambian el sentido de lectura del ARNm: sustituciones. Reemplaza una base por otra. Si perduran se hace estable el cambio y se transmiten a la descendencia. Pueden ocurrir por TRANSICIÓN ( sustitución de base pirimidínica por otra, C-T, o de púrica por otra, G-A) ó por TRANSVERSIÓN (sustitución de una púrica por pirimidínica o viceversa) Al transcribirse el ARNm estará modificado y hará que se incorpore un aminoácido distinto del original. Esto alterará el sentido de lectura del triplete pudiendo ser :

13 una sustitución conservadora: el aminoácido similar al sustituido por lo que cambia la secuencia pero la conformación espacial y la función siguen similares. Una sustitución no conservadora: los dos aminoácidos son totalmente distintos con lo que el cambio afecta a todo. Mutaciones que cambian el marco de lectura: inserción y delección. INSERCIÓN: intercalación de un nucleótido. DELECCIÓN: pérdida de un nucleótido. La inserción o delección en ambas cadenas provoca el cambio del marco de lectura. Si la inserción o delección es múltiplo de 3, se producen mutaciones que no cambian el marco de lectura, hay variación en un nucleótido pero no en el resto de la secuencia de la proteína.

14 MUTACIONES CROMOSÓMICAS. Cuando se altera el número o disposición de las secuencias de un cromosoma. Puede ser por - Inversión - duplicación - delección - traslocación - los trasposones (genes móviles)

15 MUTACIONES GENÓMICAS. Afectan al conjunto del genoma. Varia el número de cromosomas. POLIPLOIDÍA. Aumenta el número de juegos cromosómicos. HAPLOIDÍA. Se pierde un juego cromosómico. ANEUPLOIDÍA. Aumenta o disminuye algún cromosoma. Monosomía, un solo cromosoma homólogo; Trisomía, tres cromosomas homólogos. En humanos pueden aparecer en los autosomas.

16 CLASES DE MUTACIONES SEGÚN SUS EFECTOS EFECTOS PERJUDICIALES. MUTACIONES COMPATIBLES CON LA VIDA. Por ejemplo las silenciosas porque pueden ser de un intrón o cambio de triplete por otro sinónimo. Otras veces sí se expresan y alteran funciones de proteínas causando efectos pero siendo compatibles con la vida (galactosemia: incapacidad de utilizar galactosa; fenilcetonuria: no transforma fenilalanima y se acumula) MUTACIONES LETALES. Afectan a proteínas encargadas de procesos fundamentales.

17 MUTACIONES TERATÓGENAS. Provocan alteraciones en el ADN fetal provocando deformaciones. Son producidas porque la madre ha sido afectada por radiaciones ionizantes o expuesta a ciertos medicamentos. MUTACIONES CARCINÓGENAS. Provocan la aparición de carcinomas o un tumor cancerígeno. Determinados agentes provocan mutaciones en el ADN que en la madurez provocarán la aparición de un carcinoma.

18 EFECTOS BENEFICIOSOS. Aunque no es lo más frecuente puede suceder que una mutación mejore un gen. Es posible que gracias a la mutación una proteína modifique la conformación espacial de su sitio activo, pudiendo adquirir nuevas propiedades y mejorando la función que desempeña. Este tipo de mutaciones realmente son parte esencial de la evolución ya que los individuos poseen ventajas adaptativas respecto a sus congéneres, por lo que el gen mutado es posible que con el tiempo y por la selección natural sustituya al gen salvaje en todos los individuos.

19 AGENTES MUTÁGENOS ENDÓGENOS: Dan lugar a mutaciones espontáneas, porque se generan metabolitos reactivos, errores de apareamiento y transposiciones o agentes ambientales. METABOLITOS REACTIVOS: como los radicales libres derivados del metabolismo que actúan maliciosamente sobre el ADN. Pueden oxidar los lípidos de membramas, inactivar enzimas, o mutaciones en ADN (sobre todo en el ADN mitocondrial siendo el origen de el envejecimiento) Ó como los productos finales de glucosilación avanzada. Proceden de las combinaciones de glucosa con grupos amino de las proteínas y bases de ácidos nucleicos. ENDÓGENOS EXÓGENOS

20 ERRORES DE APAREAMIENTO DURANTE LA REPLICACIÓN DEL ADN. Aunque existen muchos sistemas para evitar errores en replicación, a veces y a causa del envejecimiento se produce un deterioro del funcionamiento de las enzimas del sistema de reparación. TRANSPOSICIONES. Por causa de los transposones FLUCTUACIONES TÉRMICAS. Dentro del cuerpo humano la temperatura suele ser de 37º, por esto, se producen la despurinación (se rompe el enlace glucosídico de unión base púricas y desoxirribosas) y la desaminación (transformación del grupo amino en grupo ceto: citosina= uracilo, adenina= hipoxantina)

21 EXÓGENOS: dan lugar a mutaciones inducidas y son agentes físicos, químicos y biológicos. AGENTES MUTÁGENOS FÍSICOS: -Radiación ultravioleta procedente del sol. Raciaciones UVB y UVA. los UVB: son absorbidos por el ADN provocando dímeros de timina y dímeros de citosina. Por lo que se rompen los puentes de hidrógeno con sus bases complementarias y se desorganiza la doble hélice. los UVA: aumentan la producción de radicales libres que también son mutagénicos. -Radiaciones ionizantes. Radiaciones electromagnéticas de longitud de onda muy corta altamente energéticas como rayos ϒ, rayos X, flujos de neutrones y protones.

22 -Radiación corpuscular. Formada por partículas α y ß procedentes de la desintegración de isótopos radiactivos. (acidentes en centrales nucleares, viviendas construidas con rocas de origen plutónico…) AGENTES MUTAGÉNICOS QUÍMICOS. Provocan modifificaciones químicas de las baees del ADN produciendo sustituciones, inserciones o delecciones. -Análogos de bases. 5-bromuro-uracilo y cafeína sustituyendo a la timina que se aparean con la guanina en lugar de la adenina. -Formación de aductos ó uniones covalentes. El benzopireno: en alquitran, humo de tabaco, carne a la brasa, café torrefacto… se transforma y se unen al ADN impidiendo apareamientos. - Desaminación. Compuestos como el bisultito sódico (conservante) aceleran la desaminación de la citosina y se transforma en uracilo.

23 -Agentes alquilantes inducen grupos alquilo en el ADN. Como el gas mostaza. -Otros mutágenos carcinógenos. Cromo, cadmio, arsénico, dioxinas…. AGENTES MUTÁGENOS BIOLÓGICOS: Los oncovirus, virus animal, pueden desarrollar cáncer. Hepatititis B y C aumentan riesgo de cáncer de hígado. Papilomavirus está detrás del cáncer de cuello de útero. El virus de Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa) predispone al linfoma de Bukitt en hombre y predispone a carcinomas nasofaríngeos.

24 SISTEMAS DE REPARACIÓN DEL ADN Se activan frente las continuas agresiones al ADN. Reparación directa. Por ejemplo para reparar los dímeros de bases pirimidínicas creados por la radiación ultravioleta se activa la enzima fotorreactiva con la misma radiación ultravioleta que causó la lesión. Reparación por escisión. Si se ha producido una desaminación se realiza una reparación por corte: se elimina la base desaminada y se restituye por la base complementaria. Sistemas enzimáticos de reparación SOS. EN BACTERIAS y cuando se han producido muchas lesiones. La presencia de enzimas del sistema SOS permite que la ADN polimerasa II sea menos exigente con las reglas de apareamiento y las poli I y III introducen nucleótidos al azar para que pueda seguir la replicación.

25 MUTACIONES Y ENVEJECIMIENTO Con el paso del tiempo nuestros mecanismos genéticos de reparación pierden eficacia. Produce acumulación de daños en el material genético produciendo cambios biológicos que dan lugar a enfermedades incapacitantes y llegar al colapso. Se conocen genes capaces de prolongar la vida: - genes SIRT1: genes maestros que producen unas proteínas, sirtuinas, que controlan genes que responden ante situaciones De estrés. Si se les estimula con resveratrol mejora el estado de salud y alarga la vida. - gen p53, es un gen supresor de tumores que bloquea o mata la célula alterada. - gen de la telomerasa ó gen de la inmortalidad celular, pero si aumenta su actividad aumenta la formación de cánceres.

26 Hasta ahora sólo se han combinado el gen de la telomerasa y el gen p53 en ratones multitransgénicos y observado que viven una media de un 50% más y sin cáncer.

27 MUTACIONES Y EL CÁNCER TUMOR BENIGNO: permanece en el lugar donde apareció y no se propaga a otros tejidos (verrugas) TUMOR MALIGNO o CANCER: es capaz de invadir tejidos adyacentes, propagarse y dar lugar a metástasis. CÁNCER O NEOPLASIA: engloba a un conjunto de enfermedades que tienen en común una proliferación desordenada de células que forman un tumor capaz de propagarse por todo el organismo. Una célula se vuelve cada vez más maligna por un proceso de evolución clonal, que acumula con la edad mutaciones génicas sucesivas y cambios epigenéticos por exposición a agentes carcinógenos y factores ambientales

28 Mutaciones génicas: por exposición a los agentes mutágenos, se provoca un acúmulo de mutaciones que afecta a los genes: oncogenes, genes supresores de tumores y genes de reparación del ADN. Producen cambios en proteínas de división celular, inmortalidad, capacidad invasiva… Cambios epigenéticos: cambios en la metilación el ADN, modificación de las histonas, provocan silenciamientos,… Pueden ser producidos por el tipo de dieta, carencia o exceso de nutrientes, hormonas como los estrógenos que provocan cáncer de endometrio o mama ó testosterona en el cáncer de próstata.

29 El cáncer es una enfermedad genética y epigenética. Y en un número reducido de cánceres son hereditarios si las mutaciones o cambios afectan a los óvulos y los espermatozoides. Si es posible heredar ciertos genes mutados y ciertos patrones epigenéticos, y por tanto adquirir la predisposición genética a desarrollar uno o varios tipos de cáncer si se incorporan nuevas mutaciones y cambios epigenéticos provocados por los carcinógenos y otros factores ambientales.

30 a) MUTACIÓN DEL PROTOONCOGÉN EN ONCOGÉN. PROTOONCOGÉN: familia de genes normales que originan proteínas de la regulación de la división y la diferenciación celular. Las MUTACIONES que transforman PROTOONCOGÉN en ONCOGENES promueven proliferación sin control. Pueden afectar a : -La secuencia codificante del protooncogén dando proteínas mutadas hiperactivas que transforman una célula normal en cancerosa - las secuencias reguladoras del protooncogén que afectan al nivel de expresión. La expresión de un oncogén (ras, sis, fos, myc,…) da lugar a una proteína mutada con nuevas propiedades con ganancia de funciones provocan transformaciones:

31 Incremento de la proliferación sin control de las células cancerosas. La acción de carcinógenos iniciadores y potenciadores dan lugar a proteínas mutadas que activan la división: factores mitógenos ó componentes reguladores del ciclo celular. Estimulación de la angiogénesis. Las propias células secretan factores de crecimiento que estimulan la angiogénesis ó formación de vasos sanguíneos que proporcionan más alimento ayudando al crecimiento del tumor. Adquisición de la capacidad invasiva. Las células secretan proteasas que digieren componentes de la matriz extracelular pudiendo llegar a separarse del tumor primario desplazándose y creando tumor secundarios. Activación de la enzima telomerasa. Secretan un gen que codifica para la telomerasa de modo que adquieren inmortalidad.

32 b) MUTACIÓN DE LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES. Por ejemplo el gen oncosupresor p53 y otros, bloquean el ciclo celular cuando el ADN está dañado (= evitar células cancerosas) Si daño es limitado. La activación de p53 para el ciclo celular entre G1 y S para que se repare el ADN. Si daño es excesivo. Hay una hiperactivación del p53 que provoca apoptosis. Por eso si se muta el p53 se bloquea la apoptosis, prolifera ADN dañado acumulando mutaciones y provocando células cancerígenas. * La acción de carcinógenos sobre genes supresores deja a los oncogenes sin ningún tipo de control y proliferan descontroladamente.

33 C) MUTACIÓN DE LOS GENES DE REPARACIÓN DEL ADN. Aunque el sistema de reparación y corrección es muy bueno con los años pueden afectar a genes que codifican proteínas y enzimas responsables de la identificación y corrección de errores. Al fallar el sistema, las mutaciones se acumulan y junto con el envejecimiento celular, aumenta la probabilidad de la transformación cancerosa. Ej. XERODERMA PIGMENTOSO: mutación de un gen reparador del ADN por lo que no pueden repara los daños causados por los rayos UV del sol y por tanto alta proporción de cáncer de piel.

34 mitocondrias-y-envejecimiento.html


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