Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Sergio Lupo. Facultad de Ciencias Médicas. UNR.

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1 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Sergio Lupo. Facultad de Ciencias Médicas. UNR.

2 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Epidemiología Historia natural de la enfermedad Objetivos del TAR y nuevas drogas Cuando comenzar el TAR Con que drogas comenzar Falla al TAR Futuro del TAR Nuevas estrategias de prevención ¿Es posible erradicar al VIH?

3 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Epidemiología Historia natural de la enfermedad Objetivos del TAR y nuevas drogas Cuando comenzar el TAR Con que drogas comenzar Falla al TAR Futuro del TAR Nuevas estrategias de prevención ¿Es posible erradicar al VIH?

4 Infección por VIH: Epidemiología 2009

5 En el último año se registraron 2,7 millones de nuevos casos de infección por el VIH y 2 millones de fallecimientos relacionados con el sida. Se contagian con el VIH 7.500 personas por día. Infección por VIH: Epidemiología 2009

6 África subsahariana continúa siendo la región más afectada por el VIH con el 67% de todas las personas que viven con el VIH y el 72% de los fallecimientos a causa del sida. Indonesia y Rusia registran el aumento más importante del número de infectados a nivel mundial. Infección por VIH: Epidemiología 2009

7 Las mujeres constituyen la mitad de los infectados con tendencia a seguir aumentando. En casi todas las regiones, fuera del África subsahariana, el VIH afecta en forma desproporcionada a usuarios de drogas inyectables, a hombres que tienen relaciones sexuales con hombres y profesionales del sexo. Infección por VIH: Epidemiología 2009

8 A medida que aumentó el acceso al tratamiento en los últimos diez años, disminuyó el número anual de fallecimientos por sida. Las proyecciones para el año 2020 indican que el Sida se convertirá en la tercera causa de muerte a nivel mundial. Infección por VIH: Epidemiología 2009

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10 Personas estimadas viviendo con VIH/SIDA en Argentina 134.000 70.000 Conocen su condición serológica serológica 36.430 Bajo tratamiento TAR Fuente: PNS MSN

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12 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Epidemiología Historia natural de la enfermedad Objetivos del TAR y nuevas drogas Cuando comenzar el TAR Con que drogas comenzar Falla al TAR Futuro del TAR Nuevas estrategias de prevención ¿Es posible erradicar al VIH?

13 Infección por HIV (historia natural) Meses - Años 3-6 Sem. Años (5-10) Inf. Aguda Etapa Asintomática SIDA

14 Infección por HIV (historia natural) Meses - Años 3-6 Sem. Años (5-10) Inf. Aguda ¿Etapa Asintomática? SIDA

15 SMART Study Design Drug Conservation (DC) Strategy [Defer use of ART until CD4+ 350] Virologic Suppression (VS) Strategy [Continuous use of ART to maintain viral load as low as possible] CD4+ cell count >350 cells/mm 3 N= 5,472 n = 2,752 n = 2,720 Findings as of 11 Jan 06 172 primary endpoints (Opportunistic disease/death) 16 months average follow-up 1.7% lost to follow-up ART Experienced: 95.4% CD4: 597 cells/mm3 HIV RNA <400 copies/mL:72%

16 Main SMART Findings: Jan 2006 No. of Patients with Events Endpoints Opportunistic disease or death 1723.41.4 (primary endpoint) Favors VS ► ► Favors DC Hazard Ratio (DC/VS) (95% CI) Rate* DCVS 2.5 1.7 Death from any cause851.50.8 1.8 * Per 100 person-years CVD, renal, or hepatic 1041.81.1 disease

17 Riesgo de cáncer durante la interrupción de tratamiento en el estudio SMART 70 pacientes desarrollaron neoplasias: - 13 definidoras de Sida - 58 no definidoras de Sida Las neoplasias definidoras de Sida fueron mas frecuentes en la rama con de interrupción de tratamiento(3.0 vs 0.5 por 1000 personas-año). No hubo diferencia en la frecuencia de las neoplasias no definidoras de Sida, siendo las más comunes el cáncer de piel, de pulmón, próstata y linfoma de Hodgkin Los niveles de CD4 y de CV fueron predictores de riesgo a sufrir neoplasias MJ Silverberg and others. Risk of cancers during interrupted antiretroviral therapy in the SMART study. AIDS 21(14): 1957-1963. September 2007

18 Hazard Ratios (DC/VS) for OD/Death Pre and Post Study Modification HR (DC/VS), unadjusted Pre-modification Adjusted for latest CD4+ count Pre-modification Adjusted for latest HIV RNA level Pre-modification Adjusted for both Pre-modification Post-modification 2 4 0.5 ◄ Favors DC Favors VS  1.4 1.0 0.9

19 Estudio Stacatto MarkersCT armSTI arm P-value CT vs STI S-VCAM-1632.9 (±555.3)449.3 (±913.1)0.16 MCP-1 [CCL2]-3.1 (±75.9)44.6 (±138.9)0.02 Adiponectin0.45 (±2.2)-0.89 (±2.0)0.001 IL-103.6 (±28.4)-2.3 (±22.5)0.23 MIP1-α [CCL3]5.3 (±22.3)-5.7 (±21.2)0.006 Mean value, ± standard deviation

20  Renales  CV  Hepáticos  Neoplasias no relacionadas EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA

21 1.397 pacientes que comienzan TAR seguidos durante cinco años. Hubo doscientos veintiséis eventos definidores de SIDA y 166 eventos no definidores de SIDA (hepáticos y renales severos, CV y neoplasias no definidoras) 32 cánceres no definidores de SIDA. Se encontró que el riesgo de enfermedades no definidoras de SIDA descendió en torno al 16% por cada aumento de 100 células en el recuento de CD4 (CR 0,84; p<0,01), mientras que el riesgo de eventos definidores de SIDA disminuyó en un 43% por cada aumento de 100 células en el recuento de células CD4 (CR 0,57; p<0,01). Estudio FIRST : TAR, CD4 y eventos definidores y no definidores de Sida Baker J et al. HIV-related immune suppression after ART predicts risk of non-opportunistic diseases: results from the FIRST study. Fourteenth CROI, abstract 37, 2007.

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23 Cancer incidence among people with AIDS in the United States (1984–2002). Incidence is shown as a function of calendar year of AIDS onset for Kaposi sarcoma (KS), non-Hodgkin’s lymphoma (NHL), cervical cancer, and non-AIDS-defining cancers. Incidence estimates for each cancer are stacked on top of each other to depict the proportion of total cancer incidence contributed by each cancer type. Data pertain to the 2-year period following AIDS onset. Data are from the HIV/AIDS Cancer Match Study. Reproduced with permission from [1].

24  ESTUDIO OBSERVACIONAL DESCRIPTIVO  REVISIÓN DE 203 HISTORIAS CLÍNICAS  CRITERIOS DE INCLUSIÓN: INFECCIÓN POR VIH (+) Y SEGUIMIENTO CLÍNICO DE AL MENOS UN AÑO EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA Sattler M; Lupo S; SAISIDA 2009

25 EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA Sattler M; Lupo S; SAISIDA 2009

26 EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA Sattler M; Lupo S; SAISIDA 2009

27 Distribución de los ESNDS según el recuento de CD4 ESNDS RECUENTO DE CD4 (+) MÍNIMO < 200200- 500> 500 SI2372%722%26% NO8751%7745%74% Sattler M; Lupo S; SAISIDA 2009

28 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Epidemiología Historia natural de la enfermedad Objetivos del TAR y nuevas drogas Cuando comenzar el TAR Con que drogas comenzar Falla al TAR Futuro del TAR Nuevas estrategias de prevención ¿Es posible erradicar al VIH?

29 Objetivos del Tratamiento 1Disminuir la Carga Viral 2Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4Mejorar la calidad de vida

30 SIDA 3-6 Sem Años (5-10)Meses - Años Carga ViralCD4 Inf. Aguda Etapa Asintomática TAR

31 3-6 Sem Años (5-10)Meses - Años Carga ViralCD4 TAR Inf. Aguda Etapa Asintomática SIDA

32 Objetivos del Tratamiento 1Disminuir la Carga Viral 2Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4Mejorar la calidad de vida

33 3-6 Sem Años (5-10)Meses - Años Inf. Aguda Etapa Asintomática SIDA Carga ViralCD4 TAR

34 3-6 Sem Años (5-10)Meses - Años Inf. Aguda Etapa Asintomática SIDA Carga ViralCD4 TAR

35 Objetivos del Tratamiento 1Disminuir la Carga Viral 2Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4Mejorar la calidad de vida

36 3-6 Sem Años (5-10)Meses - Años Inf. Aguda Etapa Asintomática SIDA Carga ViralCD4 TAR

37 3-6 Sem Años Inf. Aguda Etapa Asintomática Carga ViralCD4 TAR

38 Objetivos del Tratamiento 1Disminuir la Carga Viral 2Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4Mejorar la calidad de vida

39 EuroSIDA, November 2000. Efectos del TAAE: Incidencia de Sida y muerte 1994-2000 Sida % en TAAE

40 Survival of Patients with CD4 Counts ≥500 cells/mm 3 for >5 Years is Similar to the General Population Lewden C et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:72–77 Standardized mortality ratio = mortality in HIV-infected patients / mortality in general population APROCO and AQUITAINE cohorts 0 1 2 3 4 01234567 Standardised mortality ratio Years with CD4+ count >500 cells/mm 3

41 Ciclo de vida del VIH I de fusión I R5 INTR INNTR I Integrasa I de P

42 DROGAS ANTIRRETROVIRALES Año 2009 INTRINNTRIPIFIIIR5 AZT ddI ddC 3TC d4T ABV ETC INTR TFV NEVIRAPINA DELAVIRDINA EFAVIRENZ ETRAVIRINA SAQUINAVIR RITONAVIR INDINAVIR NELFINAVIR AMPRENAVIR LOPINAVIR ATAZANAVIR FOSAMPRENAVIR TIPRANAVIR DARUNAVIR T 20 RALTEGRAVIRMARAVIROC

43 Potenciación de IP con Ritonavir

44 El estudio de Cohorte HOMER de 1634 pacientes (1996-2003) con 2 CV 1000 c/ml; seguimiento medio 29 meses) –ART: IP 46%, INNTI 39%, IP reforzado 15% –Cumplimiento calculado y estratificado >95% ó <95% en base a las recetas de farmacia llenadas 606 pts (37%) presentaron rebote de la viremia Cumplimiento <95% asociado con una incidencia de recaídas muy alta en pacientes tratados con los IP e INNTI, pero no con los IP reforzados. Conclusión: Con < 95% de cumplimiento los IP no reforzados y los INNTI están asociados con viremia. Esto no ocurre con los IP reforzados. Los IP reforzados toleran más el cumplimiento subóptimo en la que los INNTR o IP no reforzados Gross R, et al. 13 th CROI, Denver 2006, #533 00.511.522.53 Boosted PI NNRTI PI Cocientes de riesgo

45 DROGAS ANTIRRETROVIRALES Año 2009 INTRINNTRIPIFIIIR5 AZT ddI ddC 3TC d4T ABV ETC INTR TFV NEVIRAPINA DELAVIRDINA EFAVIRENZ ETRAVIRINA SAQUINAVIR/r RITONAVIR INDINAVIR/r NELFINAVIR AMPRENAVIR LOPINAVIR/r ATAZANAVIR/r FOSAMP/r TIPRANAVIR/r DARUNAVIR/r T 20 RALTEGRAVIRMARAVIROC

46 Características de los INTR NombreAZTddID4T3TCETBAbacavirTenofovir PresentaciónCaps. Solución Ampollas Caps. Comp. Tabletas Intervalo dosis12 hs24 hs12 hs12/24 hs.24 hs12/24 hs.24 hs Dosis diaria600 mg400 mg60/80 mg300 mg200 mg600 mg300 mg Relación con alimentos c/s alimentos ayunac/s alimentos Efectos adversos Anemia Mialgias Digestivos Neuropatía Digestivos Lipoatrofia Neuropatía Lipoatrofia Mínimos Hipersen si Renales Osteopor.

47 Efectos indeseables de los INTR  Depresión medular  Miopatía  Polineuritis  Pancreatitis  Nefropatía  Lipodistrofia  Hiperlactacidemia  Acidosis láctica  Esteatosis hepática Disfunción Mitocondrial

48 El uso de abacavir y ddI se ha vinculado a un mayor riesgo de ataque al corazón El estudio DAD incluye más de 30.000 pacientes seguidos durante siete anos para comprobar la relación entre el tratamiento antirretroviral y el riesgo a sufrir infarto de miocardio. Se comunicó el tratamiento con abacavir aumentó el riesgo de infarto de miocardio en un 94%, mientras que asociado a ddI en un 53%. Sabin C, Worm S, Weber R, et al. do Thymidine Analogues, Abacavir, Didanosine and Lamivudine Contribute to the Risk of Myocardial Infarction? The D:A:D Study. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. February 3-6, 2008. Boston. Abstract 957c.

49 Características de los INNTR NombreNevirapinaEfavirenzEtravirina PresentaciónTabletasCáspsulasTabletas Intervalo de dosis12 horas24 hs12 hs Dosis diaria400 mg600 mg400 mg Relación con los alimentos c/sin alimentos Con alimentos Efectos adversosRush Hepatitis Neuropsiquiátricos Rush GI

50 Características de los IP NombreRTV *SQVNFVINDLPVATZ FAPV TPV DRV Presentaci ón Caps. Tab.CapsTabCaps Intervalo de dosis 12/24 hs 12 horas 8/12 hs12 hs 24 Hs 12/24 hs 12 hs Dosis diaria (mg) 100/4001000/ 200 RTV 1250 c/12 hs 800/ 200 RTV 800/ 200 RTV 400 mg 300/100 RTV 1400/ 200 RTV 1000/ 400 RTV 1200/ 200 RTV Relación con los alimentos con c/sin con c/sin con Efectos adversos De acuerdo A que IP potenci GI Lipodist Metaból Hepatot GI Lipodi Metab Hepat. GI Litiasis renal Ictericia Lipodist. Metaból Hepatot GI Lipodis Metabo Hepat GI Ictericia Lipodist Metaból Hepatot GI Lipodist.Metabó Hepatot GI Lipodist. Metabó Hepatot GI Lipod Metabó Hepatot

51 Manifestaciones físicas de la LD asociada al VIH Repoducido con la autorización de 1 New England Journal of Medicine (1998:339;1296). Copyright 1998, Massachusetts Medical Society; 2 International Journal of STD and AIDS (1198;9:596). Copyright 1998, Royal Society of Medicine Press Ltd. 11 1 2

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53 Raltegravir  El raltegravir (hidroxipirimidinona carboxamida) es un fármaco sintético con potente actividad inhibidora contra la reacción de transferencia de cadena 3 de la integrasa al ADN que evita la inserción covalente o integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped.  In-vitro, el raltegravir es activo contra cepas resistentes a múltiples fármacos, y cepas de VIH CCR5 y CXCR4 trópicas.  Su actividad in-vitro es aditiva o sinergística con otros antirretrovirales disponibles. Singh.S.B.,Drugs of the Future. 2005; 30: 277-99; Miller M,.16th IAS Conference; 2006. Abstract THAA0302.

54 Raltegravir: metabolismo  Metabolización hepática por glucuronización a nivel de la UGT 1A1  No es inductor ni inhibidor de las isoformas del P450  Mínimas interacciones farmacocinéticas con otros antirretrrovirales Kassahun K, et al. Drug Metab Dispos. 2007

55 Raltegravir: interacciones  Ritonavir (induce todas las isoformas de UGT y puede disminuir la concentración del raltegravir) Interacción no significativa con dosis bajas de ritonavir  Atazanavir/r (inhibe la 1A1 UGT y puede extender la vida media del raltegravir) Potencial beneficio en estudios fase II Iwamoto M et al. ICAAC 2006. Abstract A-373 ; Mistry GC et al Glasgow, UK. 2006. Abstract P291

56 Raltegravir: efectos adversos  Cefalea  hiperpirexia  náuseas y diarrea  aumento de CPK P004 (%) MRV EFV Nausea 1113 Headache924 Dizziness826 Diarrhea711 Insomnia711 Abn dreams618 Flatulence6 -

57 Raltegravir: resistencia  La mayoría de los virus aislados de pacientes en los que ha fracasado raltegravir mostraron resistencia a raltegravir como consecuencia de la aparición de dos o más mutaciones.  La mayoría presentaba una mutación en el aminoácido de la posición 155 (N155 cambio del virus a raltegravir y la adición de otras mutaciones disminuye por H), en el aminoácido de la posición 148 (Q148 cambio por H, K o R) o en el aminoácido de la posición 143 (Y143 cambio por H, C o R) y una o más mutaciones adicionales de la integrasa.  Los datos preliminares indican que existe la posibilidad de que se produzca al menos cierto grado de resistencia cruzada entre raltegravir y otros inhibidores de la integrasa.

58 Raltegravir  Tabletas de 400 mg a administrar cada 12 horas  No requiere ajuste de dosis  No tiene interferencia con las comidas  Mínimas interacciones medicamentosas  Bien tolerado, sin efectos metabólicos  Eficacia probada en pacientes fallados y naïve  Bajo umbral genético

59 Maraviroc  Maraviroc (44,4-difluorociclohexilamida) es una pequeña molécula selectiva, no competitiva y reversible, antagonista del correceptor de citoquina CCR5, que juega un rol fundamental en el proceso de entrada del VIH-1 al huésped a través de la interacción con la gp120 del virus.  La unión de esta glicoproteína al CCR5 causa un cambio en la estructura de la gp41 que permite la fusión de la envoltura del VIH con la membrana de la célula huésped. Cuando el maraviroc se une al correceptor impide la entrada del virus a la célula huésped. Castagna A, et al. Drugs 2005; 65 (7): 879-904.

60 Maraviroc: metabolismo  El maraviroc se metaboliza fundamentalmente por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y se elimina en su mayor proporción por vía digestiva.  La vida media promedio de eliminación de una dosis única de 300 mg administrado a voluntarios sano fue de 10.6 horas. En pacientes que recibieron 300 mg. dos veces por día, la vida media en el día 10 fue de 22.9 horas. Walker DK, et al. Drug Metab Dispos 2005 Apr; 33 (4): 28. 587-95 Fatkenheuer G, et al. Nat Med 2005 Nov; 11 (11): 1170-2

61 Maraviroc: resistencia 1. Mori J, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 10. 2. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB. 3. Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Virus sensible a MVC gp120 unión a CCR5 Alta afinidad Virus resistente a MVC Alta afinidad Gp120 mutada reconoce y se une a CCR5 Receptor libre gp120 wt Baja afinidad Alta afinidad Inhibición d ela unión por MVC Sin inhibición por MVC MVC unido a receptor MVC res gp120 MVC: antagonista CCR5 –Unión a proteinas del huesped –Inhibidor no competitivo –Patrón de resistencia único Cambios de AA en el loop V3 de la gp120 En distintos estudios se analizó la presencia de mutaciones en pacientes de MOTIVATE 1 y 2 [1,2 y 3]

62 Maraviroc Efectos adversos: Dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea Tos Hepatotoxicicidad Síntomas musculoesqueléticos Rash Hipotensión postural

63 Maraviroc: interacciones  Distintos estudios muestran las potenciales interacciones del maravinoc con otras drogas, tanto en voluntarios sanos como en personas VIH positivas.  In vitro es un débil inhibidor de las CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4.  La farmacocinética del maraviroc es alterada por potentes inhibidores e inductores de la CYP3A4 Hyland R et al. [abstract no. 5.9]. 5th International Workshop on Clinical Pharmacology and HIV Therapy; 2004; Rome

64 Maraviroc Dosis  150 mg BID cuando se asocia a un fuerte inhibidor de CYP3A (I de P salvo tipranavir)  300 mg BID cuado se asocia a drogas con moderado efecto inhibidor de CYP3A (tipranavir)  600 mg BID con inductores de CYP3A(efavirenz)

65 Maraviroc  Tabletas de 150 y 300 mg a administrar cada 12 horas  No tiene interferencia con las comidas  Metabolización en Citocromo p 450(CYP 3A sustrato)  Puede producir hepatotoxicidad, hipotensión ortostática, hiperpirexia, dolor abdominal y musculoesquelético

66 Etravirina  Es un nuevo INNTR, derivado de la diaril pirimidina  Tiene una potente actividad contra el VIH, actuando contra la TR sin inhibir las AND polimerasas humana α, β, and γ.  Presenta un patrón de resistencia diferente a la nevirapina y el efavirenz

67  Proportion of patients with VL < 50 copies/mL greater in ETR arm and not associated with the number of BL IAS- USA NNRTI mutations  13 mutations found to be associated with decreased ETR response: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A, and G190S –Many of the ETR resistance mutations not reported on current or past resistance tests –K103N not associated with ETR resistance DUET-1 and -2: Impact of BL NNRTI Mutations 1. Katlama C, et al. IAS 2007. Abstract WESS204.2.

68 Etravirina: efectos adversos  Rash cutáneo (leve a severo)  Náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal,  Cefalea

69 Etravirina  Tabletas de 100 mg a administrar 200 mg cada 12 horas  Debe administrarse con las comidas  Metabolización en Citocromo P450 (inductor e inhibidor)  Puede producir rash cutáneo y náuseas

70 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Epidemiología Historia natural de la enfermedad Objetivos del TAR y nuevas drogas Cuando comenzar el TAR Con que drogas comenzar Falla al TAR Futuro del TAR Nuevas estrategias de prevención ¿Es posible erradicar al VIH?

71  Desarrollo de efectos adversos y toxicidades  Mayor posibilidad de “cansancio por el tratamiento”  Menor tiempo para la preparación del paciente  Prematuro uso de drogas potencialmente superables  Desarrollo de resistencia por incompleta supresión viral  Posibilidad de transmisión de resistencia Potenciales riesgos de comenzar tratamiento temprano

72  Mantener indemne/evitar deterioro de la inmunidad celular  Disminuir el riesgo de IO y de neoplasias asociadas al VIH  Disminuir el riesgo de eventos serios no oportunistas (CV, renales, hepáticas y neoplásicas)  Disminuir el riesgo de transmisión del VIH Potenciales beneficios de comenzar tratamiento temprano

73 CD4 on Therapy Predicts Risk of AIDS- and Non-AIDS– Related Morbidity (DAD) Liver-related: chronic viral hepatitis, liver failure (other); malignancy-related: malignancy, non-AIDS; heart-related: MI, other CVD, other heart disease Weber R et al. 12 th CROI 2005; Abstract 595 100 10 1 <5050–99100–199200–349350–499>500 CD4+ cells/mm 3 Relative risk HIV/AIDS Cancer Heart Liver

74 Effect of Early versus Deferred Antiretroviral Therapy for HIV on Survival Mari M. Kitahata, M.D., M.P.H., Stephen J. Gange, Ph.D Volume 360:1815-1826 April 30,2009 Number 18 (NA-ACCORD)

75 Effect of Early versus Deferred Antiretroviral Therapy for HIV on Survival Mari M. Kitahata, M.D., M.P.H., Stephen J. Gange, Ph.D Volume 360:1815-1826 April 30,2009 Number 18

76 Estudios STACATTO y SMART La replicación viral durante la suspensión de tratamiento promueva alteraciones biológicas que inducenn inflamación y disfunción endotelial: Aumento de Citoquinas (Interleuquina 6, CCL2, CCL3) Disminución de adiponectina Aumento de dímero D

77 Indicaciones para Iniciar TAR (DHHS) Categoría clínica y/o CD4Recomendación Historia de evento definidor de Sida CD4 <350 cel/mm³ Embarazadas Nefropatía asociada al VIH Coinfección por HBV cuando el tratamiento del B esté indicado Iniciar TAR * Guideline antiretroviral treatment; january 2008: DHHS

78 Indicaciones para Iniciar TAR (DHHS) Categoría clínica y/o CD4Recomendación CD4 >350 cels/m³, asintomático sin las condiciones antes enunciadas No se conoce el momento óptimo para comenzar. Considerar características del paciente ( edad; disminución de 120 CD4 por año; pareja serodiscordante) y comorbilidades Guideline antiretroviral treatment; jannuary 2008: DHHS

79 Recomendaciones para el inicio de TAR (IAS) Pacientes sintomáticos (AIa) Pacientes asintomáticos con CD4 < 350/µL (AIIa/AIIb) Pacientes asintomáticos con CD4 > 350/μL en presencia de otras comorbilidades (AIIa/AIIb) Alta carga viral: > 100.000 copias/ml Descenso acelerado de CD4 (> 100 cel/año) Coinfección por HVC/HBV Nefropatia asociada al HIV (HIVAN) Presencia de factores de riesgo para enfermedades CV Antiretroviral treatment of adult infection. IAS ; Jama: 2008;300 (5):555-570)

80 Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más agresiva La infección por el VIH aumenta la viremia del C entre dos y ocho veces produciendo una disminución de la recuperación en la hepatitis viral aguda y acelera entre dos y cinco veces la evolución a cirrosis

81  Menor resolución espontánea de la infección aguda  Diferente comportamiento de los portadores crónicos 1)Mayores niveles replicativos (altos niveles de DNA-HBV) 2) Menor seroconversión espontánea (10% VS 4% en monoinfectado) 3) Daño hepático aumentado (mayor evolución a cirrosis) Coinfección VIH/ virus B

82 Resistencia primaria al VIH en pacientes vírgenes de TAR Se analizaron 111 pacientes: el 71% fueron varones; la edad media de 38 años. El 99% adquirieron la infección por prácticas sexuales no protegidas. El 15.3% (17) presentaban mutaciones mayores: Dos pacientes tenían mutaciones para INTR (41L y 210W). No se encontró multiresistencia a los INTR. Seis pacientes presentaron mutaciones para INNTR: K103N (4); 108I (1); 106A (1) y 10I, 63P, 77I en uno. Nueve pacientes tuvieron mutaciones para los IP: 10V (7); 13 V(1); 36 I (1); 62 V (1); 71T (1), 71V(2), 46L (1); 90 M (1). Un paciente presentó resistencia a las tres familias de drogas: INTR: M41L INNTR: 101I, 103K/N, T215C IP: 13V, 15V, 20V, 36I, 62V, 63P, 71V, 90M. Parenti P; Marconi L; Palazzi J; Lupo Sergio; SAISIDA 2009

83 Eventos definidores de Sida y comienzo de TAR ¿Cuál es la conducta en las infecciones oportunistas?

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85 · TBC excluded

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89  54 patients with AIDS-related cryptococcal meningitis to initiate ART within 72 hours of diagnosis or to delay initiation until 10 weeks after fluconazole monotherapy.  Patients were followed for 2 years and the primary end-point was mortality.  The early treatment group was associated with early mortality with a median survival time of 35 days (5 weeks) compared with 274 days (39 weeks) in the delayed treatment group (p = 0.028). Azure Makadzange, C Ndhlovu2, K Takarinda2; CROI 2009 Early vs Delayed ART in the Treatment of Cryptococcal Meningitis in Africa

90 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Epidemiología Historia natural de la enfermedad Objetivos del TAR y nuevas drogas Cuando comenzar el TAR Con que drogas comenzar Falla al TAR Futuro del TAR Nuevas estrategias de prevención ¿Es posible erradicar al VIH?

91 Tratamiento inicial * Evitar en embarazadas o con potencialidad de embarazo ¹ Emtricitabina puede ser usada en lugar de eTC o viceversa ² Para pacientes con HLA-B*5701negativo ³ Tenofovir + emtricitabine or lamivudine es preferido en HIV/HBV coinfección Efavirenz* Nevirapina (alternativa) Atazanavir/r Darunavir/r Fosamprenavir/r (BID) Lopinavir/ritonavir (BID) Opción INNTR Opción IP  Abacavir + lamivudina ²  Tenofovir + emtricitabina³ + Opción INTR

92 Ventajas y desventajas de los INNTR Ventajas  Larga vida media  Menor toxicidad metabólica que los IP  Preserva IP para el futuro Desventajas  Baja barrera genética  Resistencia cruzada Rash; hepatotoxicidad  Potential interacciones (CYP450)

93 Ventajas y desventajas de los IP Ventajas  Alta barrera genética  Cuando hay falla virológica, rara resistencia a los IP  Preserva a los INNTR Desventajas  Complicaciones metabólicas  Intolerancia digestiva  Mayor posibilidad de interacciones medicamentosas

94 GS934: ZDV/3TC vs TDF/FTC más EFV (96 Semanas) Treatment-naive patients; VL > 10,000 copies/mL; No CD4+ cell count restrictions (N = 517*) TDF 300 mg/day + FTC 200 mg/day + EFV 600 mg/day (n = 255) ZDV/3TC 300/150 mg twice daily + EFV 600 mg/day (n = 254) Stratification by CD4+ cell count (< 200 vs ≥ 200 cells/mm 3 ) Week 144 *8 patients excluded from ITT analysis due to prior antiretroviral treatment or because never received study medication. Gallant J, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0064. Current analysis Week 96

95 GS934: HIV RNA < 400 and < 50 copias/mL (semana 96) Weeks Gallant J, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0064. 20 40 60 80 100 816243240 48 60 72 8496 Responders (%) 0 BL ZDV/3TC < 400: 62% FTC/TDF < 400: 75% P (< 400) =.004 FTC/TDF < 50: 67% ZDV/3TC < 50: 61% P (< 50) =.19

96 GS934: Cambios en distribución de la grasa y la función renal Mayores tasas de filtrado glomerular in ZDV/3TC vs TDF + FTC arm –108 vs 100 mL/min/1.73 m 2 at Week 96; P =.006 –Difference not clinically significant –No significant decline over time within each arm Gallant J, et al. IAC 2006. Abstract TUPE0064. Cambios en la grasa de los miembros por DEXA (S 48)* n = 51 49 n = 49 44 Week 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 4896 6.0 † 7.4 † ♦ ■ 5.5 ‡ ■ 8.1 ‡ ♦ † P =.034 ‡ P <.001 11 Total Limb Fat (kg) *No baseline DEXA data available.

97 GS934: Tres años de seguimiento 1.p=0.037 Arribas J, Pozniak A, Gallant J, et al. Three-year safety and efficacy of emtricitabine (FTC)/tenofovir DF (TDF) and efavirenz (EFV) compared to fixed dose zidovudine/lamivudine (CBV) and EFV in antiretroviral treatment-naive patients. IAS 2007; Sydney, Australia. Abstract WEPEB029 A las 144 semanas de tratamiento la rama tenofovir/emtricitavina es más efectiva que la rama AZT/lamivudina 71% vs 58% (P =.004) de pacientes con CV< a 400 Efectos adversos: > Anemia rama AZT < de 1% de aumento de creatinina en ambas ramas < menor hipertriglicediremia y lipoatrofia en rama tenofovir

98 Primary endpoints –Time to virologic failure –Regimen completion: virologic failure or toxicity-related discontinuation of any regimen component ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs LPV/RTV + EFV *Lamivudine plus either ZDV, d4T XR, or TDF, selected by investigator before randomization. Antiretroviral-naive patients*; VL > 2000 copies/mL; any CD4+ cell count (N = 753) LPV/RTV SGC 400/100 mg twice daily + 2 NRTIs* (n = 253) EFV 600 mg once daily + 2 NRTIs * (n = 250) LPV/RTV SGC 533/133 mg twice daily + EFV 600 mg once daily (n = 250) Week 96 Stratified for VL ≤ or > 100,000, hepatitis coinfection, and selection of NRTI Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.

99 EFV + 2 NRTIs superior to LPV/r + 2 NRTIs in co-primary endpoint of time to virologic failure (P =.006) EFV + 2 NRTIs not significantly different to LPV/r + 2 NRTIs in co-primary endpoint of time to regimen completion (P =.02) ACTG 5142: Comportamiento virológico en la semana 96 (ITT) LPV/RTV + 2 NRTIs EFV + 2 NRTIs LPV/RTV + EFV Patientes (%) Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204. VL < 50No VFNo Regimen Completion VL < 200 0 20 40 60 80 100 P =.041 P =.003 67 54 86 77 76 60 93 89 73 61 92 83

100 ACTG 5142: Cambios en CD4+ en la semana 96 Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204. P =.01 P =.96 P =.01 268 285 24 1 0 50 100 150 200 250 300 Median CD4+ Change, cells/mm 3 LPV/RTV + EFV EFV + 2 NRTIs LPV/RTV + 2 NRTI

101 LPV/RTV + 2 NRTIs (n = 253) EFV + 2 NRTIs (n =250) LPV/EFV (n = 250) Observed VF,* n946073 Genotypic assays, n523339 NRTI mutations, n (%) M184I/V, n K65R, n 8 (15) 7 0 11 (33) 8 3 4 (10) 1 0 NNRTI mutations, n K103N, n 2 (4) 0 16 (48) 9 27 (69) 21 Major PI mutations, † n002 Mutations in 2 classes, n2102 *Defined as early, lack of suppression by 1 log 10 or rebound before Week 32, or late: failure to suppress to < 200 copies/mL or rebound after Week 32. † 30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V, 90M. ACTG 5142: Resistencia y falla Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.

102 New Grade 3/4 Event, % LPV/RTV + 2 NRTIs EFV + 2 NRTIs LPV/RTV + EFV Any sign/symptom191820 Any laboratory event333245 Absolute neutrophil count < 750 cells/mm 3 856 LDL cholesterol > 190 mg/dL136 Triglycerides > 750 mg/dL6314 AST > 5 x ULN445 ALT > 5 x ULN537 ACTG 5142: efectos adversos Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204. Efectos adversos más comunes grado 3/4 : Dolor epigastrico, disconfort, nauseas, vomitos, cefaleas.

103 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Epidemiología Historia natural de la enfermedad Objetivos del TAR y nuevas drogas Cuando comenzar el TAR Con que drogas comenzar Falla al TAR Futuro del TAR Nuevas estrategias de prevención ¿Es posible erradicar al VIH?

104 Selección de mutantes durante el tratamiento Carga Viral Tiempo Inicio de Tratamiento Cuasiespecie suceptible Cuasiespecia resistente

105 Selección de cuasiespecies resistentes Selección de mutantes durante el tratamiento Supresión incompleta Potencia inadecuada NIveles de droga inadecuados Adherencia inadecuada Resistencia preexistente Carga Viral Tiempo Inicio de Tratamiento Cuasiespecie suceptible Cuasiespecia resistente

106 Falla al TAR: causas  Factores inherentes al paciente: (nadir CD4, comorbilidades; tratamientos previos;etc)  Resistencia a drogas  Adherencia subóptima  Toxicidad e intolerancias al TAR  Problemas farmacocinéticos  Suboptima potencia de las drogas

107 Falla al TAR: definiciones  FallaVirológica : HIV RNA >400 copias/mL después de las 24 semanas, >50 despues de las 48 o >400 copias/mL después de la supresión viral  Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o recuperación de los CD4  Progresión clínica: EDS después de tres meses de iniciado el TAR, excluyendo al SRI

108 Test de resistencia genotípica y fenotipo virtual Mutaciones para INTR: 39A; 41L; 74V; 184V; 203D; 210W; 211K; 214F; 215Y;386I Mutaciones para INNTR: 106A135T;189wt/I;227 L Mutaciones para Proteasa: 16D; 35D

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110 Falla virológica: conducta  Verificar historia previa de TAR  Solicitar test de resistencia  Evaluar test de resistencia previa

111 Falla virológica: conducta  Objetivo: lograr supresión viral (CV < 50 copias)  Elegir en lo posible tres drogas activas (nunca menos de dos)  Analizar opciones futuras

112 TORO: Enfuvirtide + OBR en pacientes muy experimentados Arastéh K, et al. IAC 2004. Abstract MoOrB1058. Patients With HIV-1 RNA < 400 copies/mL (%) Study Week 0163248648096 34% 13% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 26% ITT: DC or SW = F ENF + OBR (n = 661) OBR (n = 334)

113 BENCHMRK 1 y 2: VL < 400 c/mL en W 16 de acuerdo a las drogas usadas + : First use in OBR – : No use in OBR Overall Efficacy Data –– 020406080100 n 447 230 Efficacy by Agents in OBR EnfuvirtideDarunavir + + + + – – 87 98 44 23 63 90 42 24 55 90 80 47 29 74 191 90 79 43 Raltegravir + OBR Placebo + OBR Patients (%) Statistical analysis: virologic failure carried forward. Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

114 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Epidemiología Historia natural de la enfermedad Objetivos del TAR y nuevas drogas Cuando comenzar el TAR Con que drogas comenzar Falla al TAR Futuro del TAR Nuevas estrategias de prevención ¿Es posible erradicar al VIH?

115 Futuros Antirretrovirales PA-457 PIs NNRTI NRTI Ihnibidores de Maduracion CCR5 inhibidores GS-9137 TMC278 Etravirine Apri- citabine Brecanavir Ihnibidores Integrasa Ihnibidores de Entrada (anti-gp120, CCR5) CXCR4 inhibidores 20062007200820092010 MK-0518 TNX-355

116 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Epidemiología Historia natural de la enfermedad Objetivos del TAR y nuevas drogas Cuando comenzar el TAR Con que drogas comenzar Falla al TAR Futuro del TAR Nuevas estrategias de prevención ¿Es posible erradicar al VIH?

117 Estrategia de las P Palabra Preservativo Prueba de detección y TAR Prevención de la TV Profilaxis ocupacional y no ocupacional Programas de reducción de daños

118 Futuro Profilaxis preexposición y microbicidas Programas circuncisión Tres estudios en Africa con 10000 pacientes (Uganda, Kenia y Sudafrica). 60 a 70 % de reducción en la transmisión

119 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos? Epidemiología Historia natural de la enfermedad Objetivos del TAR y nuevas drogas Cuando comenzar el TAR Con que drogas comenzar Falla al TAR Futuro del TAR Nuevas estrategias de prevención ¿Es posible erradicar al VIH?

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121 La segunda fase podría corresponder a pérdida de macrófagos infectados o virus atrapados en células dendríticas. El reservorio corresponde a un depósito latente de CD4 + T de lenta replicación (hasta 44 meses de vida media). ¿Es posible la erradicación del VIH? Finzi D, Hermankova M, Pierson T, et al. Science. 1997;278:1295-1300. Wong JK, Hezareh M, Gunthard HF, et a Science. 1997;278:1291-1295.

122 La tasa de la reserva latente es determinada por la velocidad de las células de abandonar el depósito, menos la tasa de nuevas células que entran. El TAAE impide que penetren nuevas células, pero no logra favorecer el clearence de las mismas. ¿Es posible la erradicación del VIH?

123 ¿Es posible la erradicación del VIH?: estrategias 1) prevención de entrada de nuevas células al reservorio: se hizo con los antirretrovirales clásicos logrando disminuir la vida media de 31 a 10 meses. 2) Acelerar la activación del provirus latente facilitando su eliminación: se utilizado interleuquina 2, IL-6, factor de necrosis tumoral-alfa e inhibidores de histona deacetilasa. Dos estudios combinando IL 2 con TAAE mostraron disminución del reservorio, pero hubo rebote con la suspensión. Se intentó combinar además con Ac anti CD3, pero hubo muchos efectos adversos. El reservorio latente disminuyó en una media de un 75% en 3 de 4 pacientes que recibieron ácido valproico durante 3 meses después de la intensificación del TAR con enfuvirtida. Davey RT Jr, Bhat N, Yoder C Sci U S A. 1999;96:15109-15114. Stellbrink HJ, van Lunzen J, Westby M, AIDS. 2002;16:1479-1487. Lehrman G, Hogue JB, Palmer S, Lancet. 2005;366:549-55

124 ¿Es posible la erradicación del VIH? Estrategias futuras Interleucina-7 y prostratina son prometedores agentes que pueden inducir virus latente sin provocar activación generalizada de las células T. Inmunotoxinas: anticuerpo conjugado con un agente altamente citotóxicos, como una toxina bacteriana, drogas, o radioisótopos. Brooks DG, Hamer DH, Arlen PA. 2003;19:413-423.

125 ¿Es posible la erradicación del VIH? conclusiones  Los esfuerzos para erradicar el reservorio de infección latente de memoria de células T CD4 en personas infectadas con el VIH no han tenido éxito hasta la fecha.  Es poco probable que un único enfoque terapéutico permita eliminar todos los reservorios virales.  Recientes estudios muestran que el inicio del TAR durante la infección aguda puede acelerar el deterioro de la reserva viral.  Las vacunas podrían tener utilidad en aumentar la respuesta inmune, favoreciendo el clearance viral.

126 Infección por VIH y Sida: ¿donde estamos y hacia donde vamos?

127 ¡GRACIAS!