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Dr. Pablo Muxí Unidad de Hematología Hospital Británico Montevideo – Uruguay Profesor Agregado, especialista en Medicina Interna y Hematología Director.

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Presentación del tema: "Dr. Pablo Muxí Unidad de Hematología Hospital Británico Montevideo – Uruguay Profesor Agregado, especialista en Medicina Interna y Hematología Director."— Transcripción de la presentación:

1 Dr. Pablo Muxí Unidad de Hematología Hospital Británico Montevideo – Uruguay Profesor Agregado, especialista en Medicina Interna y Hematología Director de la Unidad de Hematología y Trasplante de Médula Ósea del Hospital Británico de Montevideo, Uruguay Asesor del Fondo Nacional de Recursos en Drogas de Alto Costo en hemato-oncología en los programas de linfomas no Hodgkin B, leucemia mieloide crónica y mieloma múltiple. Profesor Agregado de Hematología, Facultad de Medicina, UDELAR Becario Fullbright en el Hospital Montefiore Medical Center de Bronx NYC , autor de múltiples publicaciones científicas nacionales e internacionales.

2 La EMR – ¿debería ser el objetivo final del tratamiento? Dr. Pablo Muxí Hospital Británico Montevideo - Uruguay Rol de los factores pronósticos y del objetivo terapéutico en la toma de decisión del tratamiento. De dónde partimos y hacia dónde vamos.

3 La EMR – no debe ser el objetivo final del tratamiento Dr. Pablo Muxí Hospital Británico Montevideo - Uruguay Rol de los factores pronósticos y del objetivo terapéutico en la toma de decisión del tratamiento. De dónde partimos y hacia dónde vamos.

4 Evaluación de EMR Sin definición cual es el mejor método de estudio. Citometría de flujo: disponible y económico: sensibilidad 1/ PCR: caro y de menor disponibilidad: sensibilidad 1/ Hallek M. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: International Workshop on CLL updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111: Böttcher S. Standardized MRD flow and ASO IGH RQ-PCR for MRD quantification in CLL patients after rituximab-containing immunochemotherapy: a comparative analysis MRD flow in CLL after rituximab Leukemia 23, (November 2009)

5 EMR factor pronóstico Moreton P, Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23: 2971–2979. N: 91 LLC previamente tratados A: 30 mg/día 3/7, media de 9 semanas 20% EMR - > Sobrevida Global, > Sobrevida Libre de Tratamiento

6 Böettcher S, GCLLSG et al, Blood 2008; 110:Abstract 326. CLL8: FC vs FCR en LLC no tratados Estudio de EMR con citometría de flujo de 4 colores Valoración de EMR a las 3 series, a 1 mes de finalizar y a 2 meses de finalizar FCR > EMR- que lleva a mejor SLP y mayor SG EMR factor pronóstico

7 FC R-FC – < < Böttcher S, et al, Blood 2008; 110:Abstract months post–treatment FC Cut-offnEvents < – < R-FC Cut-offnEvents < – < Probability EMR factor pronóstico

8 Anomalías Citogeneticas factor pronóstico luego de FC-R PFS CLL8: R-FC p- 11q- +12q 13q– no aberration PFS REACH: R-FC 2 Event-free rate Time (months) Time (months) 1. Stilgenbauer S, et al. Blood 2008;112:Abstract Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. Presentation update. 17p- 11q- 13q– Event-free rate

9 Enfermedad Mínima Residual Kwok M. Minimal residual disease is a predictor for progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia that is independent of the type or line of therapy. 51st ASH Meeting, Dec, 2009;. Abstract 540. achieving MRD negativity in CLL is an independent predictor of survival in multivariate even when a variety of different treatment approaches are considered and regardless of the line of therapy.. This is the strongest evidence yet that achieving MRD negativity is the most appropriate aim of therapy in CLL for patients who are fit enough for such an approach. Furthermore patients who achieve MRD negativity after their first therapy have a 5 year PFS of 89% and a 5 year overall survival of 95% suggesting that the optimal time to attempt to achieve MRD negativity is with first line therapy.

10 EMR como objetivo ¿Como obtener el objetivo de EMR - ? -Tratamiento más intensivo -Tratamiento de mantenimiento -Tratamiento de consolidación -Trasplante de progenitores hematopoyéticos RUBRA: Respuesta de votación interactiva

11 Tratamiento intensivo Bosch F, JCO Vol 27 sep Fase II prospectivo Objetivos: tasa de respuesta, EMR y toxicidad RFCM + mantenimiento con R N: 72 LLC no tratados, < 70 años R: 500 mg/m2 (1 ciclo) 375 mg/m2 F: 25 mg/m2 1-3 C: 200 mg/m2 1-3 M: 6 mg/m2 1 R: mantenimiento 375 mg/m2 c/3meses 46% EMR –

12 Lamanna N, JCO, Vol 27, Feb 2009 Fase II prospectivo Objetivo: SGlobal, tiempo a la falla del tto, duración de la respuesta FCR secuencial en LLC no tratados N: 36. edad media 59 (37-71) F: 25mg/m2 1-5/28 días X 6 C: 3000 mg/m2 /21 días X 3 R: 375 mg/m2/7 días X 4 Tratamiento intensivo

13 Montillo M. JCO, Vol 24 May 2006 Alemtuzumab luego de tratamiento efectivo con fludarabina Objetivo: RC, RP y EMR N. 34 LLC tratados con fludarabina, < 65 años A: 10 mg s/c 3/semana X 6 semanas Consolidación

14 Lin T, JCO, CALGB 10101, published ahead of print Aug 2010 Fase II prospectivo Consolidación con alemtuzumab luego de F+R X 6 ciclos en LLC no tratados A: 3 mg d 1, 10 mg d 3, y 30 mg d 5, luego 30 mg 3/7 días X 5 semanas N:102, edad media 61 años (23-82) Consolidación

15 58/102 recibieron alemtuzumab 42/58 (72%) completó 6 ciclos PFS OS Consolidación

16 Wendtner CM, (GCLLSG). Leukemia 2004; 18: 1093–1101. Schweighofer C. BJH, Vol 144, 95-98, January 2009 F/FC seguido de alemtuzumab A: 30 mg i/v 2/semana X 12 semanas Infecciones severas 7/11 (CMV, Aspergilosis, BK, HZV), suspensión del estudio Consolidación Wendtner CM, (GCLLSG). Leukemia 2004; 18: 1093–1101Schweighofer C. BJH, Vol 144, 95-98, January 2009

17 Del Poeta G. Cancer Vol Jan LLC no tratados (CR/PR) F: 25 mg/m2 1-5 X 6 R: 375 mg/m2/ semana X 4 Consolidación (MRD+) 29/71 R: 375 mg/m2/28 días X 4 Mantenimiento R: 150 mg/m2/28 días X 12 PFS Consolidación - Mantenimiento

18 Trasplante de progenitores hematopoyéticos Dreger P. GCLLSG. Blood, online July 2010 Estudio fase II prospectivo LLC años, de alto riesgo citogenético en progresión, o recaída/progresión precoz luego de tratamiento con análogos de las purinas Trasplante alogénico con condicionamiento de intensidad reducida FC +/- ATG, FC + TBI + Alemtuzumab EICH: CSA + Mtx/MM. EICH aguda (II-IV)45%, (III-IV)14% 90/113 pacientes con LLC de alto riesgo DLI: 4 semanas en quimera mixta o EMR+ 50% EMR – al 1 año

19 Surveillance Epidemiology and End Results National Cancer Institute SEER: : leucemia linfoide crónica Mediana de edad 72 años 69,2% > 65 años 42,5% > 75 años 30,8% de 65 años Sobrevida Global relativa a 5 años: 78,4%

20 65-74 years 75 years 0-64 years 44% 31% 25% US CLL population 2002 SEER Cancer Statistics, 1975–2002. SEER Cancer Statistics, 1975–2002

21 LLC: estados comórbidos Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49–56. Comorbilidad menor Comorbilidad mayor Sin comorbilidad 46% 43% 11% LLC en la Mayo Clinic desde 1995

22 Overall survival (months) Fludarabine Chlorambucil Fludarabina vs clorambucil CLL-5: >65 a Binet C o A-B sintomáticos pacientes con comorbilidad Fludarabine Chlorambucil Progression-free survival (months) Cumulative survival (%) Cramer P, et al, Blood 2006; 108:Abstract Chlorambucil 0.4–0.8 mg/kg, max 12 months 6 x Fludarabine 25 mg/m 2 vs

23 Strategy of patient stratification in GCLLSG trials Go-go Completely independent No co-morbidity Normal life expectancy Aggressive chemotherapy No-go Severely handicapped High co-morbidity Reduced life expectancy Palliative care Slow-go Some co-morbidity Impaired organ function Reduced performance status Less aggressive approach

24 Un 30% de los pacientes con LLC nunca requieren tratamiento en su vida Por edad, morbilidad asociada y riesgo de enfermedad, es muy pequeño el porcentaje de pacientes que pueden ser objeto de un tratamiento intenso en búsqueda de la negativización de la ERM No hay estudios prospectivos aleatorios que hayan tenido como objetivo el estudio de sobrevida global y de sobrevida libre de progresión a partir de la obtención de ERM-


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